Apresentao de atgenos para os Linfcitos T

Apresentao de antgenos para os Linfcitos TRegina Maria Castelli Rodrigo Correa Frana

IntroduoResposta imune adaptativaImunoglobulinas Clulas BReceptores de antgenos para as clulas T

IntroduoClulas TAntgenos apresentados na superfcie da clulaMicro-organismos intracelularesPatgenos internalizados por endocitoseExpem fragmentos peptdicosGlicoprotenas celulares especializadas: MHC

Estrutura cristalogrfica de um receptor de clula T: a uma resoluo de 2,5 .IntroduoComplexo de histocompatibilidade principalCodificadas em um grande grupo de genesTecidos transplantados

IntroduoDegradao em peptdeos e como so carregados a superfcie das clulasDuas classes de MHC :I, IICD8, CD4Ativao de clulas B virgens

IntroduoGenes do MHC I, IIPolimorfismoOutro genes envolvidos ao complexo MHC: peptdeoProtenas similares ao MHC I, e apresentao de antgenos para clulas T e NKProduo dos ligantes dos receptoresProcessamento do antgenoProduo de um peptdeo intactoModificao da protena nativa

Apresentao do antgenoMolculas de MHC I, II

Peptdeos carregados a superfcie celularAtravs de 2 compartimentosEndossomos LisossomosFormas de eliminao dos patgenosClulas T CD8 ( citoslicos)Clulas T CD4 ( vesiculares)TH1: ativam macrfagosTH2: resposta a parasitas e auxiliam na produo de anticorpos TH17: citocinas pr-inflamatrias

Peptdeos carregados a superfcie celular

Figura 5.2 Os patgenos e seus produtos podem ser encontrados no compartimento citoslico ou no compartimento vesicular das clulas.MHC Classe 1

MHC classe IMHC I CitosolTransporte Associados com Processamento do Antgenos 1 e 2 (TAP1, TAP 2)8-16 aaProlinaResduos hidrofbico ouBsicos na carboxiterminal

Figura 5.3 TAP-1 e TAP-2 formam um transportador de peptdeos na membrana do retculo endoplasmtico.Gerao dos peptdeos Ocorre no citosolProteossomas (28 sub-unidades)Imunoproteossoma: IFN- gamaLMP2, LMP7,MECL1Ativador de Proteossoma(PA28, PA28)

Figura 5.4 O ativador PA28 do proteossoma liga-se a ambas as terminaes do proteossoma.Produtos Ribossomais Defeituosos (DRiPs)ChaperonasTCP-1(protegem os peptideos)Aminopeptidase Associada com Processamento Antignico no Reticulo Endoplasmtico (ERAAP)Gerao dos peptdeos Transporte retrgradoTranslocao retrgradaApresentao cruzadaMHC H-2b MHC H-2 bxdMHC H-2 d

CalnexinaCalreticulinaTapasinaERP57MHC I sintetizadas no retculo endoplasmtico

Figura 5.5 Molculas do MHC de classe I no deixam o retculo endoplasmtico a menos que estejam ligadas a peptdeos.Muitos vrus produzem imunoevasinas que interferem na apresentao de antigenos por molculas do MHC de classe I

Muitos vrus produzem imunoevasinas que interferem na apresentao de antigenos por molculas do MHC de classe I

MHC de classe II

Os peptdios apresentados pelas molculas do MHC de classe II so produzidos em vesculas endociticas acidificadas

Os peptdios apresentados pelas molculas do MHC de classe II so produzidos em vesculas endociticas acidificadasEndossomas: processam protenas que entram na clula por endocitose;

Tornan-se progressivamente cidos medida que avanam no interior da clula; ?

Podem fusionar-se com lisossomas;

Proteases cidas: cistenas, catepsinas B,D,L,S; GILT

Os peptdios apresentados pelas molculas do MHC de classe II so produzidos em vesculas endociticas acidificadasPeptdios prprios so apresentados molculas de MHCIIAutofagia:

Microautofagia : contitutiva;

Macroautofagia: falta de nutrientes ;

Hsc70: associada ao lisossoma 2

A cadeia invariante direciona as molculas de MHC de classe II recm-sintetizadas para as vesculas intracelulares acidificadasCadeia invarivel (li): impede que peptdeos prprios e do RE se liguem ao MHC II

Libera o MHC II para um compartimento endossmico de baixo pH para a ligao do peptdeo

MIIC (compartimento MHC de Classe II): onde clivado e os peptdeos se ligam ao MHC de Classe II.

22A cadeia invariante direciona as molculas de MHC de classe II recm-sintetizadas para as vesculas intracelulares acidificadas

Uma molcula especializada, semelhante molcula do MHC de classe II, catalisa o carregamento dos peptdeos para molculas do MHC de classe II HLA-DMEncontrada no compartimento MIIC;

Estabiliza a molcula do MHC de classe II;

Catalisa a liberao do fragmento CLIP;

Catalisa a ligao de peptdeos molculas de MHC II vazias;

No se liga a peptdeos;

Libera peptdeos instveis ligados molcula do MHC de classe II (editorao de peptdeos)

Uma molcula especializada, semelhante molcula do MHC de classe II, catalisa o carregamento dos peptdeos para molculas do MHC de classe II

Uma molcula especializada, semelhante molcula do MHC de classe II, catalisa o carregamento dos peptdeos para molculas do MHC de classe II HLA-DOExpressa nas clulas epiteliais do timo e clulas B

No se liga a peptdeos;

Regulador negativo de HLA-DM;

A ligao peptdica estvel pelas molculas do MHC permite uma apresentao de antgeno eficaz na superficie celular Eficiente exposio do antgeno:

Exibio prolongada do antgeno na superfcie celular;

Dissociao de um peptdeo de uma molcula de MHC, no permite que outros peptdeos do fludo extracelular circundante se liguem a molcula de MHC;

27Complexo de histocompatibilidade principal e suas funesFuno apresentao peptdeosMacrfagos = fagocitoseClulas B = anticorpos

MHC PolignicoPolimrficoResposta imune a grande diversidade de patgenosComplexo de histocompatibilidade principal e suas funesProtenas envolvidas no processamento e na apresentao de antgenosHuman Leukocytes antigen (gene HLA)Cadeia classe I HLA (A,B,C)Cadeia - classe II HDA (DR,DP,DQ)

Figura 5.12 A organizao gnica do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) em humanos e camundongos.Trancrio ativadaMHC I - IFNMHC II IFNAtivador de MHC II

Protenas envolvidas no processamento e na apresentao de antgenosPolimorfismo das protenas do MHCMHC I 3 molculas diferentesMHC II 3 ou 4 molculas diferentesObs: DR - monomrfico

Figura 5.15 A expresso dos alelos do MHC codominante.Surgimento do MHCConverso gnica

Figura 5.17 A converso gnica pode criar alelos novos ao copiar sequncias de um gene MHC para outro.Sequncia MotivoSurgimento do MHC

Figura 5.19 Diferentes alelos de uma molcula do MHC classe I se ligam a diferentes peptdeos.Figura 5.18 A variao allica ocorre em stiosespecficos nas molculas do MHC.Clulas T alorreativasRejeio de orgos transplantados

Figura 5.20 O reconhecimento de antgenos pelas clulas T restrito ao MHC.Reao de linfcitos mistosAlorreao ou alorreatividadeReconhecimento como estranho

Figura 5.21 Dois modos de reatividade cruzada podem explicar a alorreatividade.Muitas clulas T respondem a Superantgenos Estimulam uma resposta primria mediada por clulas;

Mls( antgenos menores de estimulao linfocitria), se ligam de forma particular ao MHC e ao receptor de clula T, estimulando um grande nmero de clulas T;

No ativa resposta especifica para o patgeno;

Produo macia de citocinas:

Toxicicidade sistmica e supreso da resposta imune

Muitas clulas T respondem a Superantgenos

No homem, um superantgeno pode estimular de 2 a 20% das clulas T.

O polimorfismo do MHC aumenta a gama de antgenos contra os quais o sistema imune pode responderO polimorfismo das molculas do MHC evoluiu para proteger o organismo de estratgias dos patgenos;

Evita a resposta imune:

Fugindo deteco de patgenos;

Suprimindo a resposta imune;

O polimorfismo do MHC aumenta a gama de antgenos contra os quais o sistema imune pode responderAntgeno deve ser apresentado ao MHC:1- Mutaes eliminam das protenas todos os peptdeos que podem ser reconhecidos pelo MHC;

Ex : Vrus Epstein-barr ( pequenas populaes na China e nova Guin)

60% ind. alelo HLA-A11vrus isolados possuem mutaes em eptopos dominantes apresentados pelo HLA-A11= peptdios mutantes no podem se ligar

# locis codificando protenas relacionadas, pode ter sido uma adaptao evolutiva do hospedeiro estratgia dos patgenos

O polimorfismo do MHC aumenta a gama de antgenos contra os quais o sistema imune pode responder2- Patgenos bloqueiam a apresentao de seus peptdeos pelas molculas de MHC, podem evitar a resposta imune adaptativa;

Ex: Os Adenovrus, codificam uma protena que se liga ao MHC de classe1 no RE evitando sua apresentao na superfcie celular, evitando o reconhecimento dos peptdeos virais pelas clulas TCD8

O aumento da variedade de molculas MHC, reduz a possibilidade do bloqueio de todas as clulas;

O polimorfismo do MHC aumenta a gama de antgenos contra os quais o sistema imune pode responder Se ter trs loci de MHC de classe 1 melhor do que ter apenas1 porque no existem mais?

Diversos Genes com funes especializadas na imunidade tambm so codificadas no MHCGenes de MHC no-clssicos;

MHC de Classe1B

MHC de classe IB de camundongos, H2-M3;

MHC de classe IB murinos T22 e T10;

MHC que codificam produtos dos componentes do complemento( c2, c4 e fator B), citocinas, linfotoxinas, esses ficam na regio chamada MHC de classe III)

Diversos Genes com funes especializadas na imunidade tambm so codificadas no MHC

Molculas de MHC de classe1especializadas atuam como ligantes para a ativao e inibio de clulas NK

Molculas de MHC de classe1especializadas atuam como ligantes para a ativao e inibio de clulas NK

A famlia CD1 das molculas tipo MHC de classe 1 codificada fora do MHC e apresenta lipdeos microbianos para clulas T restritasCD1 expressa em cl dendrticas e moncitos e timcitos;# do MHC1:Se direciona vesculas endocticas;CD1 apresentam glicolpidios e se ligam a eles ;CD1 classifica-se em:Grupo1: CD1a, CD1b, e CD1c ( apresentan antgenos glicolpidicos, fosfolipdicos, e lipopeptidicos microbianos( micobactrias);Grupo2:CD1d( se ligam a a antigeno lpidicos prprios)Grupo intermedirio: CD1eA famlia CD1 das molculas tipo MHC de classe 1 codificada fora do MHC e apresenta lipdeos microbianos para clulas T restritasAs clulas T que reconhecem lpidios apresentados CD1, no expressam CD4e CD8;

Proteinas CD1 so transportadas atrves do RE e vesculas endocticas;

O transporte regulado por uma sequncia de aminocidos da protena CD1, que controla a proteina adaptadora(AP);

A CD1 pode ligar-se por:Lpidios processadosInternalizao de micobactrias

Obrigada!