Aplicación y protocolos de uso del diagnóstico ......Hiperplasia simple o compleja (con o sin...
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Aplicación y protocolos de uso del diagnóstico biomolecular en cáncer endometrial "Precisión diagnóstica y confianza clínica"
Jordi Ponce i Sebastià Hospital Universitario de Bellvitge. Universidad de Barcelona. IDIBELL CLÍNICA PEDROSA · Granada Vicepresidente de la Sección de Ginecología Oncológica SEGO
MENSAJES
1. PRESENTACIÓN de la Oncoguía SEGO 2016
2. IDENTIFICACIÓN de perfiles de sospecha en cáncer endometrial
3. PLANTEAMIENTO de nuevas líneas de diagnóstico en cáncer endometrial Diagnóstico molecular
Conflicto de intereses Estudios de desarrollo y validación kit Gynec
Oncoguía Cáncer de Endometrio 2016
MULTIDISCIPLINAR Sociedad Española de Oncología Radioterápica (SEOR) Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP)
Liderada por Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO)
Misión y Valores de las Oncoguías SEGO
Equidad
Protección
Fiabilidad
Consenso
Transparencia
Valores Fundamentales
Objetivo Lograr equidad de atención oncológica, basada en la evidencia científica y su aplicabilidad
Baremo de calidad que evalúa, de forma empírica:
Evaluación y registro de 2 indicadores de estandarización (en base a sistema GRADE)
Metodología de las Oncoguías SEGO
§ Rigor metodológico empleado en la elaboración.
§ Transparencia en el proceso de realización de la misma.
Basándonos en la evidencia científica más potente (revisiones sistemáticas y estudios de fuerza científica alta)
Nivel de evidencia
Fuerza de recomendaciones
Evaluación de la calidad: Criterios AGREE para evaluación de Guías de Practica Clínica
Cáncer de Endometrio…buen pronóstico...
• Tumor maligno femenino más frecuente en España y segundo en mortalidad.
• Epidemiología en 2015: Incidencia nuevos casos: 5410 casos Mortalidad: 1279 muertes Prevalencia a 5 años: 7.6/100.000 mujeres
Alta tasa curación en estadíos iniciales
¿SIEMPRE?
+ Alta tasa supervivencia a 5 años (80-85%)
>3 mm
Enfermedad de bajo riesgo para pacientes
Como mínimo 2 enfermedades…
• Clasificación: Criterios de Bokhman (diferencias histológicas, biológicas, pronóstico y tratamiento)
• Nueva clasificación por mutaciones genéticas con cambios histoquímicos. Suponen un nuevo paradigma en diagnóstico y tratamiento.
Tipo I: Tipo endometroide. Buen pronóstico y lenta evolución
Tipo II: Carcinomas serosos y de células claras. Incluye los carcinosarcomas.
Evolución más agresiva y peor pronóstico.
Diagnóstico de sospecha
Evaluar factores de riesgo
Diagnóstico de sospecha…clásico...
Presencia de sangrados anómalos, pudiendo ser:
• Sangrados en menopausia
• Sangrados intermenstruales irregulares
• Secrección purulenta
1
Ecografía transvaginal • Descartar patología orgánica
(miomas, pólipos)
• Evaluación grosor endometrial (punto de corte: 3mm)
Diagnóstico temprano
FACTORES DE RIESGO RR Exposición a estrógenos exógenos 10-20 Riesgo familiar o genético (Lynch II) 5-20 Tamoxifeno 2-3 Obesidad 2-5 Edad avanzada 2-3 Diabetes mellitus 1.3-3 Hipertensión arterial 1.3-3 Menopausia tardía 2-3 Sindrome de ovarios 1.5 poliquisticos. Ciclos anovuladores
1.5
Nuliparidad 3 Historia de esterilidad 2-3 Menarquia temprana 1.5-2 Antecedente de cáncer de mama >5
2
Diagnóstico de confirmación… ...nuevas opciones
En caso de prueba negativa pero clínica persistente (paciente sintomática de riesgo), 2 opciones:
3 Diagnóstico confirmación
Biopsia de endometrio con cánula de Cornier.
Técnicas invasivas in vivo § Histeroscopía diagnóstica § Biopsia dirigida § (Legrado uterino)
Técnicas génicas biomoleculares in vitro § Muestra por aspirado uterino § No incremento de la invasividad § Mide expresión de genes marcadores
(20 genes o 5 biomarcadores) § VPN equivalente al de la histeroscopia § Detección de Cáncer tipo I y II, así como
hiperplasias complejas con atipias § Técnica rápida (menor tiempo de
diagnóstico) y fácil incorporación en exámenes rutinarios.
Biopsia endometrial
Nueva propuesta diagnóstica · GynEC-DX
ANATOMÍA PATOLÓGICA CONVENCIONAL
Tubo de muestra con preservante de RNA
Aspiración para toma de muestra
Exploración ginecológica
Factores de riesgo
Hemorragia uterina anómala
3
pero clínica persistente
Determinación GynEC®-DX
2 1
Resultados en 2-3 días
Valor predictivo negativo
VPN: 99%
Algoritmo Diagnóstico Cáncer de Endometrio
HEMORRAGIA UTERINA ANÓMALA
Exploración ginecológica y ecografía transvaginal
Endometrio < 3 mm
Valoración de factores de riesgo
Endometrio > 3 mm
No Sí
Clínica persistente o alta sospecha
Control clínico
Neg Pos
No
Clínica persistente o alta sospecha
Sí
Algoritmos de tratamiento del Cáncer de Endometrio
Histeroscopia diagnóstica y biopsia dirigida
o legrado
Biopsia endometrio
PERFILES DE SOSPECHA EN CÁNCER ENDOMETRIAL NUEVAS LINEAS DE DIAGNÓSTICO
• Variables sociodemográficas
• Prevalencia de mujeres
• Incidencia de malignidad
• Cribado del cáncer endometrial
Perfiles de sospecha
30 años
80 años
50 años
Perimenopausia
Hiperplasia simple o compleja
(con o sin atipias)
Síndrome de LYNCH
Hemorragias de repetición (peri o postmenopausica con
negatividad histológica)
Línea endometrial irregular sin dictamen
claro histológico
cáncer endometrial ? ¿
Pólipos endometriales (sin sintomatología según en el tamaño en la pre y en la post)
PACIENTE PRIVADA
Perfiles de sospecha (1)
Hemorragias de repetición (peri o postmenopausica con negatividad histológica)
• Presente en toda la vida de la mujer desde la menarquía
• 25% de causa orgánica (trastornos endometriales)
• De alto riesgo en mujeres postmenopáusicas.
1. Franco RE. Hemorragia uterina anormal orgánica. Rev Nac (Itauguá); 4(2) Dic. 2012: 15-22
Evolución a malignidad: • Causante 25% de todas las cirugías ginecológicas
Incidencia y prevalencia de hemorragia uterina disfuncional: • Diversas patologías englobadas en el término. No hay datos oficiales de incidencia.
• Prevalencia:
• 25%-32% presentan pólipos endometriales asociados.
Variables sociodemográficas
lo han sufrido alguna vez
20% adolescentes
30% mujeres de 20-44 años
50% mujeres mayores de 45 años
Prevalencia mujeres mayores
de 45 años:
50% (5,654,736 mujeres
INE 2015).
Algoritmo Diagnóstico
HEMORRAGIA UTERINA ANÓMALA
Exploración ginecológica y ecografía transvaginal
Endometrio < 3 mm
Valoración de factores de riesgo
Endometrio > 3 mm
No Sí
Clínica persistente o alta sospecha
Control clínico
Neg Pos
No
Clínica persistente o alta sospecha
Sí
Algoritmos de tratamiento del Cáncer de Endometrio
Histeroscopia diagnóstica y biopsia dirigida
o legrado
Biopsia endometrio
Hemorragias de repetición
No Sí
Perfiles de sospecha (2)
Línea endometrial irregular sin dictamen claro histológico
1. Aedo D et al. Engrosamiento endometrial asintomático. Rev Obstet Ginecol 2013; 8(2): 80-87. 2. Tsuda H, Kawabata M, Kawabata K, Yamamoto K, Umesaki N. Improvement of diagnostic accuracy of transvaginal ultrasound for identification of endometrial malignancies by using cutoff level of endometrial thickness based on length of time since menopause. Gynecol Oncol 1997; 64(1): 35-7.
Datos sociopatológicos
Incidencia poblacional en postmenopausia:
• Se consideran medidas mayores a 3mm
• Principalmente en peri y postmenopausia
• Riesgo de engrosamiento no patológico el primer año postmenopausia por actividad estrogénica residual
Variable entre 3 y 17%
Evolución a malignidad • No se disponen de datos concretos
Incidencia mujeres mayores de 45 años:
10% 1.130.947 mujeres
(INE 2015).
Algoritmo Diagnóstico de Cáncer de Endometrio
HEMORRAGIA UTERINA ANÓMALA
Exploración ginecológica y ecografía transvaginal
Endometrio < 3 mm
Valoración de factores de riesgo
Endometrio > 3 mm
No Sí
Clínica persistente o alta sospecha
Control clínico
Neg Pos
No
Clínica persistente o alta sospecha
Sí
Algoritmos de tratamiento del Cáncer de Endometrio
Histeroscopia diagnóstica y biopsia dirigida
o legrado
Biopsia endometrio
?
No Sí
Línea endometrial irregular sin
dictamen claro histológico
• Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (Madrid) Hospital Álvarez-Buylla (Asturias) Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria (Tenerife) Hospital Infanta Elena (Madrid) Hospital Universitario del Henares (Madrid).
• 94 pacientes (2013-2015)
• Aspirados por sospecha de cáncer de endometrio con resultado de “no concluyente”
¡Problema resuelto! • Casi el 90% de los casos • Manteniendo un VPN del 100% (no falsos negativos) • En un tercio del tiempo habitualmente requerido con una variabilidad mínima (2-4 días)
Incidencia y prevalencia poblacional: • Incidencia:
• Prevalencia:
Perfiles de sospecha (3)
Pólipos endometriales (sin sintomatología según en el tamaño en la pre y en la post)
• Mujeres mayores de 20 años, especialmente si han tenido hijos (incidencia máxima 40-50 años).
• Uso de tamoxifeno aumenta la tasa de aparición.
Incidencia malignidad: • Variable (0.8-4.9%).
• Número, tamaño y aspecto no determinan malignidad
• Difícil diagnóstico diferencial frente a adenocarcinoma polipoide (Novak)
• Mayor riesgo de malignidad en mujeres postmenopáusicas con síntomas (sangrado anormal).
1. Ben-Arie A, Goldchmit CH, Laviv J, Levy R, Caspi B, Huszar M, et al. The malignant potencial of endometrial polyps. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004;115:206-10. 2. Savelli L, De Iaco P, Santini D, Rosati F, Ghi T, Pignotti E, et al. HIstopathologic features and risk factors for benignity, hiperplasia and cancer in endometrial polyps. Am J Obstet Gynecol. 2003;188:927-31. 3. Couso A, Solano JA, et al. El potencial maligno de los po´lipos endometriales. Prog Obstet Ginecol. 2010;53(2):46-50. 4. Marcos C. Pólipo de endometrio. Diagnóstico ecográfico y tratamiento. Ver Arg Utrasonido 2009; 8(4): 189-193
Variables sociodemográficas
7.8% a 34.9% mujeres mayores de 20 años Mayor frecuencia en mujeres postmenopáusicas que en mujeres premenopáusicas
11.8% (1.118.122 mujeres) 5.8% (238.522 mujeres)
Prevalencia en mujeres mayores de 45
años:
17% (1,922,610 mujeres
INE 2015).
Algoritmo Diagnóstico
Pólipos endometriales
Neg
Pos
Neg
Asintomática Sintomática
Control clínico Control clínico Histeroscopia diagnóstica
y biopsia dirigida o legrado
Histeroscopia diagnóstica y biopsia dirigida
o legrado
Algoritmos de tratamiento del Cáncer de Endometrio
Perfiles de sospecha (4)
Variables sociodemográficas
Hiperplasia simple o compleja (con o sin atipias)
Influye el tipo de hiperplasia y la presencia de atipia celular.
• Más frecuente entorno a la menarquia y la menopausia
• Mayor riesgo en mujeres sin embarazo antes de la menopausia
1. Montgomery BE, Daum GS, Dunton CJ. Endometrial Hyperplasia: A Review. Obstet Gynecol Survey 2004;59(5):368-75. 2. Garcia Ayala E, Cardenas Mastrascusa L, Sandoval MartinezD, Mayorga Anaya H. Hiperplasia endometrial: análisis de serie de casos diagnosticados en biopsia endometrial. Rev Chil Obstet Ginecol 2010;75(3): 146-152. 3. Kummar V, Abbas A, Fausto N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7ma. ed. Elsevier 2004;22:1088-108.
• La hiperplasia endometrial sin atipias es más frecuente en mujeres postmenopáusicas
• La hiperplasia endometrial con atípias (HEA) en mujeres a partir de los 60 años
Incidencia malignidad:
1%
mujeres con hiperplasia simple
3%
mujeres con hiperplasia compleja sin atipia
8%
mujeres con hiperplasia simple con atipia
29%
mujeres si presenta hiperplasia compleja atípica
Incidencia y prevalencia poblacional
Evolucionan a carcinoma:
Prevalencia en mujeres mayores de 45
años
7,3% (825,590 mujeres
INE 2015).
Algoritmo Diagnóstico
Práctica clínica habitual Algoritmos de tratamiento del Cáncer de Endometrio
Histeroscopia diagnóstica y biopsia dirigida
Biopsia endometrio
Hiperplasia simple o compleja
Sin atipias
Tto. de hemorragia uterina anormal (gestágenos)
+ Control clínico periódico
+ Histeroscopia de control
Presencia de atipias
Neg Pos
Perfiles de sospecha
Síndrome de LYNCH
1. Chen S, Wang W, Lee S, Nafa K, Lee J et al. Colon Cancer Family Registry. Prediction of germline mutations and cancer risk in the Lynch syndrome. JAMA. 2006;296:1479–87.
Datos sociopatológicos
Práctica clínica habitual: Prevalencia de síndrome de Lynch:
• Enfermedad genética vinculada a los genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, o EPCAM.
• Vinculados con la aparición de cáncer colorectal y endometrial antes de los 50 años.
1/440 habitantes Prevalencia poblacional mundial
Los datos clinicopatológicos son escasos y difíciles de evaluar.
Evolución a malignidad (Ca. Endometrio): • 25%-60% riesgo evolución a cáncer (vs. 1,5% poblac. general) a los 48-62 años.
• Presente en 0,8-1,4% de Ca. Endometrio ya diagnosticados.
• Una vez diagnostico el CE, 25% de riesgo de una segunda neoplasia en 10 años, y 50% en 15 años
Menopausia o paciente sin deseo genésico:
Paciente en edad fértil con deseo genésico:
• HISTERECTOMÍA (COLONOSCOPIA)
Explorac. Ginecológica + Ecografía transvaginal +Muestra endometrial + Marcador tumoral. COLONOSCOPIA!!
• Control cada 1-2 años desde los 25 años hasta menopausia
Aprox. en España
53.808 Mujeres
(datos INE 2015)
Algoritmo Diagnóstico
HEMORRAGIA UTERINA ANÓMALA
Exploración ginecológica y ecografía transvaginal
Valoración de factores de riesgo
Genes: MLH1, MSH2 MSH6 PMS2 EPCAM
Síndrome de LYNCH
Control clínico
Control clínico periódico
+ Histerectomía profiláctica
Neg Pos
Algoritmos de tratamiento del Cáncer de Endometrio
Valores poblacionales principales perfiles de Cáncer de endometrio
80 años
30 años
50 años
Síndrome de LYNCH
Hiperplasia simple o compleja (con o sin atipias)
Pólipos endometriales (sin sintomatología según en el tamaño en la pre y en la post)
Línea endometrial irregular sin dictamen claro histológico
Hemorragias de repetición (peri o postmenopausica con
negatividad histológica) 5.654.736
1.130.947 (incidencia)
1.922.610
825,590
53.808
Hiperplasia simple o compleja
Síndrome de LYNCH
Hemorragias de repetición
Línea endometrial irregular sin dictamen claro histológico
Pólipos endometriales
30 años
80 años
50 años
Perimenopausia
CONFIANZA PRECISIÓN
89% de resolución en casos de muestra insuficiente o no
concluyente
VPN: 99%*
*Comparación directa con histeroscopia
(98,6%)
GynEC-Dx Cambios Morfológicos Histeroscopia
Información de valor para el despistaje que refuerza la
toma de decisión
• Diagnóstico precoz
• No invasivo
• No dependiente: • Cambios morfológicos en el tiempo
• Técnica y localización en toma de la muestra
• Variabilidad en la interpretación del observador
APLICABILIDAD EN MEDICINA PRIVADA
MEDICINA PRIVADA MEDICINA PÚBLICA
EFECTIVIDAD EFICIENCIA
Estudio observacional del uso de GynEC®-DX en una clínica privada
Dra. Concepción Pedrosa 42 casos
Motivo de consulta
26
16
Revisión (4 /22)
Metrorragia (5/11)
62% consultan por revisión
5
28
7 2
Endometrio < 3 mm
Endometrio > 3 mm
Pólipo endometrial
Endometrio atrófico
84% presentan anomalías ecográficas
Estudio observacional del uso de GynEC®-DX en una clínica privada
Momento de la toma
7
35 Consulta Quirófano
Consulta Quirófano
Total análisis 14 35
Repeticiones 1 (7%) 7 (20%)
Resultados GynEC®-DX
83% (35)
7% (3) 10% (4)
Negativos Positivos No valorable
GynEC®-DX TRUE FALSE
Negativos 35 34 1*
Positivos 3 0 3**
* Cáncer endometriode grado 1, no infiltrativo ** 2 pólipos y 1 endometrio atrófico (¡cáncer al año!)
Compatible con la realización de histeroscopia (84%)
Excelente VPN (medio real) VPN= 97% + AP=100% Vigilancia de los “falsos +”
Aplicabilidad de GynEC®-DX en una clínica privada
• Máxima calidad y garantía
• Aplicable con histeroscopia
• Financiación discrecional
• Generación de confianza
• Valor añadido en innovación
NUEVAS LÍNEAS DE DIAGNÓSTICO EN CÁNCER ENDOMETRIAL …mi punto de vista...
…el futuro se dirige hacia...
CARACTERÍSTICAS SEGÚN LA CLASIFICACIÓN GENÉTICA
POLE (ultramutado)
IMS* (hipermutado)
Número copias bajo (endometrioide)
Número de copias alto (seroso-like)
Aberraciones en el número de copias Baja Baja Baja Alta
Metilación IMS*/ MLH1 IMS mixto alto, bajo, estable IMS alto IMS estable IMS estable
Mutaciones genéticas habituales
POLE (100%) PTEN (94%)
PIK3CA (71%) PIK3R1 (65%) FBXW7 (82%) ARID1A (76%) KRAS (53%)
ARID5B (47%)
PTEN (88%) RPL22 (37%) KRAS (35%)
PIK3CA (54%) PIK3R1 (40%) ARID1A (37%)
PTEN (77%) CTNNB1 (52%) PIK3CA (53%) PIK3R1 (33%) ARID1A (42%)
TP53 (92%) PPP2R1A (22%) PIK3CA (47%)
Tasa de mutaciones Muy Alta Alta Baja Baja
Tipo histológico Endometrioide Endometrioide Endometrioide Seroso, endometrioide y mixto
Grado tumoral Mixto (G1-3) Mixto (G1-3) G 1-2 G 3 Progresión libre de enfermedad Buena Intermedia Intermedia Mala
…el futuro se dirige hacia...
…el futuro se dirige hacia...
…el futuro se dirige hacia...
El Cáncer de Endometrio
• Tumor femenino más prevalente en España y segundo en mortalidad.
• Falso concepto de enfermedad de bajo riesgo para todas las pacientes (tipo 2). Diagnóstico precoz SI puede mejorar el pronóstico.
• Nuevas técnicas diagnósticas de base genética, evitando pruebas más invasivas (histeroscopia) disminuyendo frecuentación y acceso hospitalario reduciendo costes sanitarios mejorando la calidad de vida de las pacientes
• Complemento de calidad, garantía y valor añadido para la paciente individual y privada
5.410 nuevos casos
al año