Antibióticos uma luta sem fim

1

www.iq.ufrgs.br/biolab

Prof. Gustavo Pozza Silveira SBQsul - 2013

Palestra Científica

Prof. Gustavo Pozza Silveira [email protected]

Antibióticos – Uma luta sem fim

mailto:[email protected]

2



Produtos naturais (PNs) são entidades

químicas produzidas por organismos vivos.

Metabólitos secundários, ou seja,

metabólitos que não são diretamente

essencias para a sobrevivência do

hospedeiro, são de especial interesse para

o desenvolvimento de drogas

São tipicamente produzidos por organismos

vivos como bactérias, plantas ou

invertebrados marinhos sendo geralmente

utilizados como “defensores químicos”

para defender organismos de predadores,

ou, utilizados como arsenal de ataque.

PNs como candidatos a Drogas

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2000 a 2006: 26 PNs derivados de plantas estavam em algum estágio de

desenvolvimento de drogas.

2005: drogas derivadas de PNs registraram U$ 18 bilhões em vendas.

PNs apresentam grande impacto na descoberta e desenvolvimento de drogas

anti-bacterianas (antibióticos) e drogas para o tratamento de cancer.

A diversidade de PNs está expandindo continuamente sendo recentemente

incluida moléculas originadas em águas profundas e oceanos congelados.

PNs como Drogas

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Morfina

Extrato de Plantas

Protótipos a Partir da Natureza

Efeito analgésico

Grande dependência química

Flor da papola

Algafan (propoxifeno)

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• COCA - Cocaina

• CINCHONA - Quinina

• Teixo - Taxol


Extrato de Plantas

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SALGUEIRO - ácido salicílico

COCA - COCAINE

Aspirina

Procaina

OH

O OHAceticanhydride O

O OH

CH3

O

N

Me

O

H

H

CO2Me

C

O

O

C

O

N

NH2

CH3

CH3


Extrato de Plantas – Semi síntese e síntese

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PLANTAS E MEDICINA MILENAR


8



O

O

O

CH3

H

H3CO

O

CH3

H

H

H

ARTEMISININA

PLANTS AND ANCIENT RECORDS


Medicina Chinesa

(Malária)

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Florestas – fonte inimaginável de PNs interessantes


Será que nós brasileiros conseguiremos explorá-la?

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QUÍMICA MEDICINAL MARINHA DE CORAIS

CURACINA

OMe

CH3

NS

H H

CH3


Interage com tubolinas

Baixa solubilidade oral

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MICRO-ORGANISMS


12



MICRO-ORGANISMS

• PENICILINA

• CEFALOSPORINAS

• TETRACICLINAS

• ESTREPTOMICINA

• CLORANFENICOL

N

S CH3

CH3O

HH

CO2H

HN

R

O

N

S

OAc

CO2H

O

HN H HC

O

R

OOHOOH

Cl

OH

NMe2

O

HO

NH2

Me H

OH

O2N

CH2OH

HO

HN

H

H

CO CHCl2

H2N C

HN

NH

O

HN C

NH

NH2

O

OO

H

OHH HO

HH

OHH

H

CHO

OH

H

Me

CH2OH

H

HO

H

OH

H

H

MeHN

H

H


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VENONOS E TOXINAS

Captopril

(anti-hipertensivo)

H2N CH C

CH2

O

CH2

C

OH

O

NH

CH C

CH2

O

HN

N

C

O

NH

CH C

CH2

O

CH2

CH2

NH

C

NH2

NH

N

C

O

NH

CH C

CH2

O

CH2

C

NH2

O

HN CH C

CH

O

CH3

CH2

CH3

N

C

O

N

C OH

O

CH3

C

O

N

C OH

O

HS

Teprotide

(inibidor ACE)


Jararaca

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VENONOS E TOXINAS

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NCH3

MeO

HO

OH

CH3

NH3C

OMe

O

H3C

HO

H

Tubocurarine

(curare)


VENONOS E TOXINAS

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NCH3

MeO

HO

OH

CH3

NH3C

OMe

O

H3C

HO

H

NO

C

O

(CH2)5 OC

OMeO

MeO

OMe

OMe

N

OMe

OMe

OMe

MeO

CH3H

Atracurium

(Neuromuscular blocker)

Tubocurarine

(from curare)

VENOMS AND TOXINS


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ENDOGENOUS COMPOUNDS

NATURAL LIGANDS FOR RECEPTORS

HO

HO

ADRENALINE

HN

Me

OH

HO

HO

OH

SALBUTAMOL

HN

Agonist

NH2

NH

HO

5-HYDROXYTRYPTAMINE

NMe2

NH

SUMATRIPTAN

SMeHN

O O

Agonist


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ENDOGENOUS COMPOUNDS

NATURAL LIGANDS FOR RECEPTORS

O NH

OH

PROPRANOLOL

Antagonist HO

HO

ADRENALINE

HN

Me

OH

HN

N

Me

S

HN NHMe

CN

CIMETIDINE

HN

N

NH2

HISTAMINEAntagonist


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Apresentam atividade frente a múltiplos alvos proteicos…Portanto, são

consideradas “Estruturas previlegiadas” que evoluiram na natureza

produzindo essas propriedades. Assim, são scaffolds pré-validados (evolução

natural) que podem ser utilizados como ponto de partida para o planejamento

de bibliotecas de compostos.

PNs como Drogas

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Privileged Scaffolds (exemplos – Produtos naturais)

21




22




23



Privileged Scaffolds (exemplos – Produtos sintéticos)

24



Privileged Scaffolds (exemplos – Produtos sintéticos)

25



- NPs often are too complex to

pursue and synthesize.

- Sructures are large for

medicinal chemistry research.

- Often are not available in

sufficient amounts from

natural sources for further

development.

Problemas PNs (Química Medicinal)

To overcome these limitations and provide naturalproduct-like and natural-

product-inspired biologically relevant compound collections, diversity oriented

synthesis (DOS) and biology oriented synthesis (BIOS) have been introduced

26



Espaço Químico

Drug-likeness

Espaço Químico (azul claro) e

espaços discretos ocupados por

compostos com afinidade específica

com biomoléculas: major gene

families (brown); specific gene

families: proteases (purple), lipophilic

GPCRs (blue) and kinases (red)).

Verde: espaço ocupado por moléculas

contendo propriedades ADME

previlegiadas.

Richard Lipinsky

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Espaço Químico PNs vs

Compostos Bioativos

Preto: Espaço Químico de

compostos bioativos em

Química Medicinal (WOMBAT)

Verde: Espaço Químico de PN

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Como Achar a Agulha no

Palheiro?

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Árvore de Scaffolds - PNs Classificação hierárquica baseada em Scaffolds de PNs (SCONP).

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Coleções Derivadas de PNs

Scaffold idêntico ao scaffold do

produto natural.

Scaffold é basicamente obtido pela

desmonte do produto (natural

síntese também possível).

O padrão de substituição é

determinado pela reatividade do

scaffold presente na estrutura do

PN.

Sem variação na estereoquímica.

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Morfina Classificação baseada em SCONP revela furos na deconvolução de PNs.

Nenhum PN tetracíclico derivado da morfina é conhecido e apenas 1

derivado tricíclico foi encontrado na natureza.

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Derivados Sintéticos - Morfina

Derivados tetracíclicos da morfina transformaram-se em drogas comerciais!

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Agrupamento de estruturas

proteicas por similaridade (PSSC)

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PSSC (Exemplo)

Sítios catalíticos superpostos para Cdc25A (fosfatase- vermelho), 11bHSD1

(metabismo glicólise - verde) e AChE (azul). Principais residos catalíticos

mostrando na representação de espaço preenchido Cys-430 (Cdc25A), Tyr-

183 (11bHSD1) e Ser-200 (AChE).

3 enzimas possuem < 10% de similaridade e não possuem

relação mecanistica.

35



36



37



Foco em construção de bibliotecas contendo de 2 a 4 aneis parece ser

interessante.

PNs com massa molecular < 1000 g/mol e respectivo número de aneis em

suas estruturas

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Coleções Inspiradas em PNs

Scaffold relaciona-se a estrutura básica do

PN.

Scaffold geralmente contruido por síntese

de novo.

Substituintes são introduzidos durante as

etapas sintéticas.

Padrão de substituição pode se diferenciar

do padrão presente no PN.

Estereoquímica pode variar.

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Regras para obtenção de

scaffolds

• 1. Remover Heterociclos de 3 mesmbros.

• 2. Não remover aneis acima de 12 átmomos se ainda existirem aneis

menores para serem removidos.

• 3. Escolher o scaffold pai que possua o menor número de ligantes

acíclicos.

• 4. Preferencialmente mater aneis em ponte, spiro e padrões não lineares

de aneis.

• 5. Aneis em ponte são mantidos preferencialmente em relação a espiro.

• 6. Remover anéis de 3, 5 e 6 membros.

• 7. Um sistema aromárico não pode ser quebrado de uma forma que resulte

em um sistema não aromático.

• 8. Remover primeiro aneis com o menor número de heteroátomos.

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• 9. Se o número de heteroátomos é igual, a prioridade é manter aneis com

heteroátomos na seguinte ordem: N > O > S.

• 10. Menor anel é removido.

• 11. Em sistemas mistos Aromático/não aromático, manter aneis não

aromáticos como prioridade.

• 12. Remover primeiro o anel que esteja ligado a um “linker” que por sua vez

esteja ligado a um anel heteroaromático em ambos os lados do “linker”.

Tiebreaking Rule.

Regras para obtenção de

scaffolds

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Obtendo o Scaffold

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Síntese Biologicamente Orientada (BIOS)

Perceba que todos os produtos são derivados de um mesmo scaffold

através da deconvolução

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BIOS utiliza a estratégia

de síntese baseada em

fragmentos

Síntese Biologicamente Orientada (BIOS)

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Exemplo BIOS

Inibidor

11bHSD1

Biblioteca 483 decalinas baseadas em

VI (scaffold alternativo de GA) gerou

71.

45



Exemplo BIOS

A yohimbine e ajmalicine (alcaloides complexos) identificados como inbidores de

fosfatase Cdc25A. Simplifacação estrutural dayohimbine (1) utilizando-se BIOS

Levou a identificação de scaffolds com 4, 3, 2(indol) aneis.

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Lead Oriented Synthesis (LOS)

Fail B: grupos indesejados

presentes na molécula.

The overall number of newly approved ‘‘new chemical entities’’ has decreased

in the past 10 years and does not reflect the increase in compound collection

size, research effort or financial investments.

47



>50% dos PNs possuem scaffolds contem de 2 a 4 aneis.

Tamanho certo para serem utilizados como scaffolds na diversificação

48



Como procurar por produtos naturais que

sejam interessantes de serem utilizados

como Scaffold?

Bases de dados da Industria!!!!

49



50



51



52



Conclusão

Inspirar-se em Produtos Natuais é uma Grande

oportunidade para Químicos Sintéticos!!!

53



g-Lactonização de Marino

Marino, J. P.; Neisser, M. J. Am. Chem. SOC. 1981, 103, 7687.

Dois novos centros quirais são produzidos a partir da transferência de

quiralidade do sulfóxido.

54



Síntese Enantiosseletiva da (−)-

Fisostigmina - Marino

Marino et al JACS 1992, 5566

55



g-Lactamização Enantiosseletiva

Silveira, G. P.; Marino, J. P. JOC 2013, 3379

56



Primeiras lactamas obtidas com

alta re por g-lactamização


57




alta re por g-lactamização


58



Primeiras lactamas obtidas com alta

re


59




alta re


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Ceftobiprole

Ceftobiprole (Zeftera/Zevtera) antibiótico cefalosporínico de 5ª geração com

atividade frente a methicillin-resistant Staphylococcus aureus, penicillin-

resistant Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e enterococci.

http://en.wikipedia.org/wiki/Methicillin-resistant_Staphylococcus_aureus





http://en.wikipedia.org/wiki/Streptococcus_pneumoniae

http://en.wikipedia.org/wiki/Pseudomonas_aeruginosa

http://en.wikipedia.org/wiki/Pseudomonas_aeruginosa

http://en.wikipedia.org/wiki/Enterococcus

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Drug MIC (mg/mL)

S. aureus E. faecalis E. coli K. pneumoniae

4a(E) 0.39 1.69 0.195 0.18

4d(E) 0.39 0.57 0.143 0.105

4a(Z) 0.29 7.3 0.097 0.041

4b(Z) 0.27 3.6 0.167 0.09

4c(Z) 0.33 6.8 0.23 0.132

Yamamoto, H. et al. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 43.

Baixa

solubilidade

oral em

camundongos.

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63



Projeto PVE – CAPES/CNPq (Prof. Shahriar Mobashery)

Estudo de mecanismos de resistência a antibióticos aminoglicosídicos e b-

lactâmicos – processos biossintéticos e de degradação da parede celular de

bactérias.

IH = 46. > 300 artigos científicos

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Screening rápido de pequenas

moléculas frente a patógenos

microbianos.

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Placas são incubadas por 18 h a 36 C

Placas são lidas para

determinação de CIM

Bibliotecas de ~100 novos

compostos podem ter suas CIMs

facilmente determinadas em 24h.

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Doação Prof. Marino

~ R$ 200.000

Material Permanente

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CNANO + central analítica = 5 RMNs

(2) 300MHz; (2) 400MHz; (1) 500 MHz

Instituto de Química - UFRGS

PPG em Química Nivel 7

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Bolsa de doutorado sanduíche

disponível – Projeto PVE

(Passagens + auxílio instalação

inclusos para 12 meses)

University of Notre Dame

Bolsa de Pós Doutorado

disponível para 3 anos

(R$ 4100)

69



Bolsa de doutorado sanduíche

disponível – Projeto PVE

(Passagens + auxílio instalação

inclusos para 12 meses)

University of Notre Dame

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