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Antiagregantes plaquetarios
María Teresa PolitiFarmacología II
Laboratorio de Estadística Aplicada a las Ciencias de la Salud (LEACS)Cátedra II, Departamento de Toxicología y Farmacología
Facultad de MedicinaUniversidad de Buenos Aires
- 2020 -
Objetivos
1. Identificar el rol de los antiplaquetarios en la terapéutica
2. Conocer la evidencia que respalda el uso de los antiplaquetarios
3. Contar con criterios clínicos para elegir un antiplaquetario u otro
4. Conocer el diseño y los resultados del ensayo CURE
Contenidos nucleares y no nucleares
• Contenidos nucleares:• Antiagregantes: aspirina, clopidogrel, ticagrelor y prasugrel
• Mecanismo de acción. • Cinética general y excepciones. • Toxicidad. Contraindicaciones
• Contenidos no nucleares:• Antiagregantes parenterales: eptifibatide, abciximab, tirofiban, cangrelor
• Mecanismos de acción.• Indicaciones. • Toxicidad. Interacciones.
https://leacsfmed.com/
EMS = Emergency Medical System; FMC = First Medical Contact; PCI = Percutaneous Coronary Intervention; STEMI = ST-segment elevationmyocardial infarction.
STEMI
Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction inpatients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119–177.
NSTE-ACS: Non-ST acute coronary syndrome PCI = Percutaneous Coronary Intervention
NSTEMI
Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction inpatients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119–177.
o
oo
o
Brunton, L., Chabner, B., & Knollman, B. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, ed 12, New York, 2010.
1988 2001 2005 2009 2010 2013
Aspirina
ISIS-2 PRISM / PURSUITPARAGON / GUSTO
Inhibidores de GpIIbIIIa Clopidogrel
CURECLARITY-TIMI 28
COMMIT
Prasugrel
TRITON-TIMI 38
Ticagrelor
PLATO
Cangrelor
CHAMPION
Zipes, D. P., Libby, P., Bonow, R. O., Mann, D. L., & Tomaselli, G. F. (2018). Braunwald's Heart Disease E-Book: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Elsevier Health Sciences.
Farmacocinética• VO, IV• Primer paso hepático: ácido salicílico (metabolito principal)• Hit and run: semivida corta (15-20 min) con efecto prolongado (10 días).• Inicio efecto antiplaquetario: 1 hs; duración: 7-10 días (vida plaquetaria).• Dosis: 75-325 mg/día• Cubierta entérica
Mecanismo de acción• Acetilación irreversible de COX
o Plaquetaria: inhibe síntesis TXA2 (agregante plaquetario y vasoconstrictor) (COX1)o Endotelial: inhibe síntesis PGI2 (antiagregante plaquetario y vasodilatador) (COX2)
Efectos adversos• Hemorragia: ¡ gastrointestinal !• Hipersensibilidad
Aspirina
Brunton, L., Chabner, B., & Knollman, B. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, ed 13, New York, 2010.
ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. (1988). Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction:ISIS-2. Lancet, 2(8607), 349-60.
ISIS-2
Farmacocinética• VO• Prodrogas (clopidogrel, prasugrel) o drogas activas (ticagrelor, cangrelor)• Hit and run: semivida corta con efecto prolongado• Inicio: min-horas; duración: 7-10 días (vida plaquetaria)• Metabolismo: hepático (activado por CYP-P450), renal
Mecanismo de acción• Unión irreversible receptores adenosina plaquetarios (P2Y12)• Inhibición selectiva de agregación plaquetaria inducida por ADP (adenosina difosfato)
Efectos adversos• ¡ Hemorragia !• PTT (púrpura trombocitopénica trombótica)
Tienopiridinas: Inhibidores de la P2Y12
Brunton, L., Chabner, B., & Knollman, B. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, ed 13, New York, 2010.
Clopidogrel Prasugrel TicagrelorVía de administración VO
1 vez/díaVO
1 vez/díaVO
2 veces/día
Activación ProdrogaCYP 2C19
(Polimorfismos)
ProdrogaHidrólisis intestinal
CYP 3A4 y 2B6
Droga activa
Metabolismo/Eliminación Hepática (variable)Esterasas (85%)
Hepática (predecible)Conjugación
(metabolito activo)
Hepática (predecible)CYP 3A4
(metabolito activo)(Glicoproteína P)
Unión a P2Y12 Irreversible Irreversible Reversible
Inicio de efecto 2-6 horas 30 minutos 30 minutos
Duración del efecto 3-10 días 7-10 días 3-5 días
Efectos adversos HemorragiaPTT (raro)
¡¡ Hemorragia !!PTT (raro)
HemorragiaDisnea, pausas ventricularesasintomatcas, hiperuricemia
PTT (raro)
Precio de lista(28 días de tratamiento)
www.alfabeta.net (31/3/2020)$ 3,659.99 $ 7,128.08 $ 5,827.54
Brunton, L., Chabner, B., & Knollman, B. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, ed 13, New York, 2010.
CURE (2001)
Diseño del estudio Ensayo clínico aleatorizado, controlado (contra placebo), doble ciego, multicéntrico
internacional. Objetivo Comparar la eficacia y seguridad de agregar clopidogrel al tratamiento con aspirina
en pacientes con IAM sin elevación del ST.
Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation [published correction appears in N Engl J Med2001 Dec 6;345(23):1716] [published correction appears in N Engl J Med 2001 Nov 15;345(20):1506]. N Engl J Med. 2001;345(7):494–502.
CURE (2001)Criterios de inclusión > 60 años de edad Internados por IAM sin elevación del ST en <24 hs
Síntomas sugestivos de IAM Sin cambios ECG
Criterios de exclusión • Contraindicación de tratamiento antitrombótico o antiplaquetario.• Alto riesgo de sangrado o de insuficiencia cardíaca.• Indicación de anticoagulante oral.• Revascularización coronaria en los 3 meses previos.• Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa IV en los 3 días previos.
OLEEEE… 3,000 pacientes más tarde…• Síntomas sugestivos de IAM• Cambios ECG y/o aumento de enzimas cardíacas
Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation [published correction appears in N Engl J Med2001 Dec 6;345(23):1716] [published correction appears in N Engl J Med 2001 Nov 15;345(20):1506]. N Engl J Med. 2001;345(7):494–502.
CURE (2001)
• Clopidogrel / placebo: • carga (300 mg VO)• mantenimiento (75 mg/día) durante 3-12 meses
• Aspirina (75-325 mg/día)
• Aleatorización en bloques permutados, estratificando por centro.
• Seguimiento al egreso sanatorial, 1 mes, 3 meses y luego cada 3 meses.• Coordinación, manejo/análisis de datos:
• Canadian Cardiovascular Collaboration Project Office, McMaster University, Hamilton, Ontario.• Comité de seguimiento independiente.
Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation [published correction appears in N Engl J Med2001 Dec 6;345(23):1716] [published correction appears in N Engl J Med 2001 Nov 15;345(20):1506]. N Engl J Med. 2001;345(7):494–502.
CURE (2001)
Desenlace clínico primario (de eficacia)• Compuesto: muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal o ACV no fatal.
• Compuesto: muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal, ACV no fatal o isquemia refractaria.
Desenlace clínico secundario (de eficacia)
• Isquemia severa, insuficiencia cardíaca, requerimiento de revascularización.
Desenlace clínico de seguridad
• Sangrado que afecta a la vida, sangrado mayor (≥ 2 unidades de sangre) o menores.
Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation [published correction appears in N Engl J Med2001 Dec 6;345(23):1716] [published correction appears in N Engl J Med 2001 Nov 15;345(20):1506]. N Engl J Med. 2001;345(7):494–502.
CURE (2001)
Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation [published correction appears in N Engl J Med2001 Dec 6;345(23):1716] [published correction appears in N Engl J Med 2001 Nov 15;345(20):1506]. N Engl J Med. 2001;345(7):494–502.
RA clopidogrel = 0,093RA placebo = 0,114
RRA = 0,114 – 0,093 = 0,021
NNT = 1/RRA = 47 personas
CURE (2001)
Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation [published correction appears in N Engl J Med2001 Dec 6;345(23):1716] [published correction appears in N Engl J Med 2001 Nov 15;345(20):1506]. N Engl J Med. 2001;345(7):494–502.
CURE (2001)
Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation [published correction appears in N Engl J Med2001 Dec 6;345(23):1716] [published correction appears in N Engl J Med 2001 Nov 15;345(20):1506]. N Engl J Med. 2001;345(7):494–502.
RA clopidogrel = 0,037RA placebo = 0,027
RRA = 0,037 – 0,027 = 0,001
NND = 1/RRA = 100 personas
Clopidogrel Prasugrel TicagrelorVía de administración VO
1 vez/díaVO
1 vez/díaVO
2 veces/día
Activación ProdrogaCYP 2C19
(Polimorfismos)
ProdrogaHidrólisis intestinal
CYP 3A4 y 2B6
Droga activa
Metabolismo/Eliminación Hepática (variable)Esterasas (85%)
Hepática (predecible)Conjugación
(metabolito activo)
Hepática (predecible)CYP 3A4
(metabolito activo)(Glicoproteína P)
Unión a P2Y12 Irreversible Irreversible Reversible
Inicio de efecto 2-6 horas 30 minutos 30 minutos
Duración del efecto 3-10 días 7-10 días 3-5 días
Efectos adversos HemorragiaPTT (raro)
¡¡ Hemorragia !!PTT (raro)
HemorragiaDisnea, pausas ventricularesasintomatcas, hiperuricemia
PTT (raro)
Precio de lista(28 días de tratamiento)
www.alfabeta.net (31/3/2020)$ 3,659.99 $ 7,128.08 $ 5,827.54
Brunton, L., Chabner, B., & Knollman, B. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, ed 13, New York, 2010.
Wiviott, S. D., Braunwald, E., McCabe, C. H., Montalescot, G., Ruzyllo, W., Gottlieb, S., ... & Riesmeyer, J. (2007). Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine, 357(20), 2001-2015.
TRITON-TIMI 38
Wiviott, S. D., Braunwald, E., McCabe, C. H., Montalescot, G., Ruzyllo, W., Gottlieb, S., ... & Riesmeyer, J. (2007). Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine, 357(20), 2001-2015.
WARNING: BLEEDING RISK
Se CONTRAINDICA su uso en personas con:• Sangrado activo• Antecedente de ACV o AIT• Hipersensibilidad a la droga
Se DESRECOMIENDA su uso en personas con:• Tendencia a sangrado• > 75 años de edad• < 60 kg de peso corporal
TRITON-TIMI 38
Clopidogrel Prasugrel TicagrelorVía de administración VO
1 vez/díaVO
1 vez/díaVO
2 veces/día
Activación ProdrogaCYP 2C19
(Polimorfismos)
ProdrogaHidrólisis intestinal
CYP 3A4 y 2B6
Droga activa
Metabolismo/Eliminación Hepática (variable)Esterasas (85%)
Hepática (predecible)Conjugación
(metabolito activo)
Hepática (predecible)CYP 3A4
(metabolito activo)(Glicoproteína P)
Unión a P2Y12 Irreversible Irreversible Reversible
Inicio de efecto 2-6 horas 30 minutos 30 minutos
Duración del efecto 3-10 días 7-10 días 3-5 días
Efectos adversos HemorragiaPTT (raro)
¡¡ Hemorragia !!PTT (raro)
HemorragiaDisnea, pausas ventricularesasintomatcas, hiperuricemia
PTT (raro)
Precio de lista(28 días de tratamiento)
www.alfabeta.net (31/3/2020)$ 3,659.99 $ 7,128.08 $ 5,827.54
Brunton, L., Chabner, B., & Knollman, B. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, ed 13, New York, 2010.
Wiviott, S. D., Braunwald, E., McCabe, C. H., Montalescot, G., Ruzyllo, W., Gottlieb, S., ... & Riesmeyer, J. (2007). Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine, 357(20), 2001-2015.
PLATO
Clopidogrel Prasugrel TicagrelorVía de administración VO
1 vez/díaVO
1 vez/díaVO
2 veces/día
Activación ProdrogaCYP 2C19
(Polimorfismos)
ProdrogaHidrólisis intestinal
CYP 3A4 y 2B6
Droga activa
Metabolismo/Eliminación Hepática (variable)Esterasas (85%)
Hepática (predecible)Conjugación
(metabolito activo)
Hepática (predecible)CYP 3A4
(metabolito activo)(Glicoproteína P)
Unión a P2Y12 Irreversible Irreversible Reversible
Inicio de efecto 2-6 horas 30 minutos 30 minutos
Duración del efecto 3-10 días 7-10 días 3-5 días
Efectos adversos HemorragiaPTT (raro)
¡¡ Hemorragia !!PTT (raro)
HemorragiaDisnea, pausas ventricularesasintomatcas, hiperuricemia
PTT (raro)
Precio de lista(28 días de tratamiento)
www.alfabeta.net (31/3/2020)$ 3,659.99 $ 7,128.08 $ 5,827.54
Brunton, L., Chabner, B., & Knollman, B. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, ed 13, New York, 2010.
Clopidogrel IAMST o IAMNST revascularizado por angioplastia o CRM
IAMST revascularizado con fibrinolíticos
Prasugrel IAMST o IAMNST ¡ solamente revascularizado por angioplastia ! CONTRAINDICADO:
• Sangrado intracranial previo• ACV isquemico o AIT previo
NO RECOMENDADO: • ≥75 años de edad• < 60 kg de peso corporal
Ticagrelor IAMST o IAMNST revascularizado por angioplastia o CRM CONTRAINDICADO:
• Sangrado intracranial previo
o
oo
o
oo
Abciximab Eptifibatide TirofibanMolécula Anticuerpo monoclonal Heptapéptido cíclico
(péptido pequeño)Peptidomimético
(no peptídico)
Mecanismo de acción Inhibición de receptoresGpIIb/IIIa plaquetarios
Inhibición de receptoresGpIIb/IIIa plaquetarios
Inhibición de receptoresGpIIb/IIIa plaquetarios
Vía de administración IV(bolo -> infusión)
IV(bolo -> infusión)
IV(bolo -> infusión)
Duración de acción(antiagregación)
24-48 hs 4-8 hs 4-8hs
Ajustes de dosis eninsuficiencia renal
No Sí(dializable)
Sí(dializable)
Efectos adversos HemorragiaTrombocitopenia (raro)
HemorragiaTrombocitopenia (raro)
HemorragiaTrombocitopenia (raro)
Precio de lista(1 frasco 5 ml)
www.alfabeta.net (14/08/2019) $ 58,164.57 - -
Inhibidores de la GpIIb/IIIa
Brunton, L., Chabner, B., & Knollman, B. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, ed 13, New York, 2010.