NOVA MEDICAL SCHOOL - UNL FISIOPATOLOGIA E ALVOS TERAPUTICOS II

ANTI-AGREGANTES PLAQUETRIOS ALVOS TERAPUTICOS

ANDR FERREIRA | N 2013128 | TURMA 3

No decorrer do presente caso homem com 55 anos com EAM reincidente - surgiu

a necessidade de estudar os diferentes tipos de Anti-Agregantes Plaquetios, bem como

os seus mecanismos e alvos teraputicos. Os Anti-agregantes Plaquetrios so frmacos

que atuam no sentido de inibir a Hemstase Primria, que consiste na agregao de

plaquetas. Embora este mecanismo seja fisiolgico e benfico, pode ser ativado em

condies patolgicas, conduzindo formao de trombos (e mbolos), que podem ocluir

vasos, levando a patologias como o EAM e o AVC.

A Hemostase Primria consiste na agregao das plaquetas, formando, entre si,

uma rede de ligaes. Para que ocorra Agregao, as plaquetas tm que aderir ao local

de leso, e ser ativadas, por interao dos seus receptores com certas substncias, como

o colagnio, o ADP e a Epinefrina. Uma vez ativadas as plaquetas sofrem alteraes

morfolgicas (tornam-se esfricas com pseudpodes) e vo desgranular, libertando

mediadores de ativao plaquetria: ADP, TxA2, Serotonina, Fator Ativador de Plaquetas,

etc. A libertao de estas substncias vai permitir o recrutamento e ativao de mais

plaquetas circulantes. A ligao das Plaquetas entre si efetuada por uma protena

Membranar: GPIIb/IIIa. Esta protena liga-se ao fibrinognio, que por sua vez se liga a

uma protena GPIIb/IIIa de outra plaqueta (funcionando como intermedirio na ligao).

O TxA2 (tromboxano) uma prostaglandina sintetizada pela COX-1 das plaquetas,

que atua nos receptores de TxA2 (acoplados a Protenas Gq), levando ao aumento de

Ca2+ citoslico e ativao da Protena GPIIb/IIIa. O aumento de Ca2+ citoslico conduz

s alteraes morfolgicas e desgranulao das plaquetas, e tambm ativao da

Protena GPIIb/IIIa (por uma via diferente da diretamente relacionada com o TxA2).

O ADP atua em 2 tipos de receptores: P2Y1 e P2Y(ADP). O receptor P2Y1 um

receptor acoplado a uma protena Gq e conduz, quando estimulado, ao aumento do Ca2+

citoslico. O receptor P2Y(ADP) , por sua vez, um receptor ligado a uma protena Gi,

que, quando ativada, inibe a enzima Adenilciclase (converte ATP em cAMP), levando a

uma diminuio do cAMP intracelular, o que conduz quer a um aumento de Ca2+ citoslico,

quer inativao da Protena Cinase A. A Inativao desta Protena leva ativao da

GPIIb/IIIa, e portanto agregao plaquetria.

Outra enzima que diminui o cAMP a Fosfodiesterase, que consome o cAMP,

transformando-o em AMP.

Os frmacos Anti-Agregantes Plaquetrios so essencialmente de 4 tipos (de

acordo com o alvo teraputico): Inibidores das COX, Inibidores da Fosfodiesterase,

Inibidores da Via do Receptor de ADP e Antagonistas da GPIIb/IIIa.

Os inibidores da Cox inativam esta enzima, impedindo a produo de

prostaglandinas. A aspirina o nico inibidor da Cox cuja ligao enzima irreversvel,

ou seja a inibio da enzima permanente. Uma vez que as plaquetas so clulas

anucleadas, estas so incapazes de produzir nocas molculas de Cox, e no podem,

assim, produzir prostaglandinas durante o resto da sua vida. Este efeito especialmente

importante, pois as plaquetas deixam de ser capazes de produzir TxA2 que como j

referido, importante para a ativao e agregao das plaquetas. Uma vez que ocorre

uma diminuio do TxA2 ocorre tambm uma inibio da desgranulao e agregao das

plaquetas. Em doses baixas (75 mg a 325 mg) a aspirina inibe a sntese de TxA2 pelas

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plaquetas, mas no interfere com a sntese de PGI2 pelas clulas endoteliais (que podem

re-sintetizar as enzimas). A Prostaciclina estimula no s a vasodilatao, mas tambm

atua nas plaquetas (por receptores acoplados a protenas Gs), inibindo a agregao e

ativao plaquetria ao aumentar o cAMP.

Os inibidores da Fosfodiesterase, como o Dipiridamol e o Cilostazol (faz ainda

vasodilatao), vo bloquear a enzima Fosfodiesterase nas plaquetas, impedindo a

converso de cAMP em AMP, ou seja, a concentrao de cAMP no citosol das plaquetas

mantida em nveis elevados. Por sua vez, o cAMP inibe a activao e agregao das

plaquetas. O efeito Anti-Agregador Plaquetrio do Dipirimadol fraco e este

normalmente combinado com outros frmacos como a aspirina ou a Varfarina.

Os Inibidores da Via do Receptor de ADP, como o Clopidogrel, Ticlopidina e o

Prasugrel, so inibidores irreversveis do receptor P2Y(ADP) (por modificao covalente),

levando portanto a que a Adenilciclase no seja to inibida e que possa portanto converter

mais ATP em cAMP. Como j referimos, o cAMP provoca uma diminuio do Ca2+ e activa

Protena Cinase A, levando consequentemente inibe a ativao e agregao das

plaquetas.

A Ticlopidina um pr-frmaco, que requer metabolizao heptica para a sua

ativao. Este frmaco menos seguro que o Clopidogrel, pois apresenta

mielotoxicidade, podendo provocar diminuio do nmero de plaquetas e neutrfilos.

O Clopidogrel tambm um pr-frmaco muito utilizado em conjunto com a

aspirina para maximizar a inibio da agregao plaquetria. administrado por via oral,

e rapidamente absorvido a nvel intestinal, e viaja ligado a protenas plasmticas no

sangue. Sendo um pr-frmaco, o Clopidogrel necessita de ser metabolizado no fgado,

pelo citocromo P450 (principalmente pelas enzimas 3A4 e 2C19). Esta metabolizao tem

dois passos, com criao de um metabolito intermdio. Apenas cerca de 15% do frmaco

se torna ativo, sendo o restante (85%) convertido num derivado do A. Carboxlico, por

Esterases. Devido ativao heptica, indivduos com polimorfismos das enzimas

envolvidas na ativao do Clopidogrel, que no metabolizem o pr-frmaco taxa normal,

podero no ter o efeito teraputico desejado. Por outro lado, esta metabolizao

possibilita interaes medicamentosas com outros frmacos que sejam igualmente

metabolizados pelas enzimas 3A4 ou 2C19, como as Estatinas e o Omeprazole. O

frmaco e os seus metabolitos so eliminados por via renal e fecal.

Os Antagonistas da Protena GPIIb/IIIa, que como j discutido fundamental na

agregao plaquetria, vo impedir a ligao desta protena ao fibrinognio, e portanto

impedir a agregao plaquetria. Existem diferentes frmacos Antagonistas GPIIb/IIIa:

Eptifidatide, Abciximab e tirofiban. O Eptifidatide um pptido sinttico com alta afinidade

para a protena GPIIb/IIIa, fazendo uma inibio revesvel com grande eficcia. O tirofiban

um anlogo da tirosina no peptdico que tambm antagoniza irreversivelmente a

ligao do fibirinognio GPIIb/IIIa. J o Abciximab um anticorpo monoclonal contra a

protena membranar GPIIb/IIIa, que faz uma inibio irreversvel. Dado a serem anti-

agregantes plaquetrios muito potentes, estes frmacos esto ligados a maior

possibilidade de hemorragias.

Bibliografia:

GOLAN, David; TASHJIAN, Armen; ARMSTRONG, Ehrin; ARMSTRONG, April. Princpios de Farmacologia A base Fisiopatolgica da farmacoterapia. 2 Edio, Guanabara Koogan: 2009

WHALEN, Karen. Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology. 6th Edition, Wolters Kluwer: 2015

SANGKUHL, Katrin; KLEIN, Teri E.; ALTMAN, Russ B. Clopidogrel pathway. Pharmacogenetics and genomics, 2010, 20.7: 463.