Ansiolíticos/Hipnóticos e Sedativos

Os ansiolíticos são depressores do SNC, chamados de tesniolíticos ou

tranqüilizantes menores indicados para o combate da ansiedade.

Os hipnóticos e sedativos são depressores gerais e não-seletivos do sistema

nervoso central, sendo usados para reduzir a inquietação e tensão emocional e

para induzir o sono ou sedação.

O efeito dos hipnóticos e sedativos é em função da dose aplicada (dose

dependente).

Em doses maiores: causam efeito hipnótico.

Em doses menores: produzem sedação.

Em altas doses todos estes fármacos causam perda da consciência e, finalmente,

morte por depressão respiratória e cardiovascular.

Natureza da Ansiedade

A resposta de medo normal frente a estímulos ameaçadores compreende vários

componentes, entre os quais comportamentos de defesa, reflexos autônomos,

despertar e alerta e emoções negativas.

Nos estados ansiosos, estas reações ocorrem de uma maneira antecipada,

independente dos eventos externos.

A distinção entre um estado ansioso “patológico” e um “normal” não tem

contornos nítidos, mas representa o ponto no qual os sintomas passam a

interferir com as atividades produtivas normais.

Os distúrbios da ansiedade clinicamente reconhecidos incluem:

Distúrbio da ansiedade generalizada – um estado contínuo de excessiva

ansiedade, sem nenhuma razão ou foco claros;

Síndrome do pânico – ataques de medo opressivo ocorrendo associados

com sistemas somáticos marcantes, como sudorese, taquicardia, dores no

peito, tremores, sensação de asfixia, etc.;

Fobias – medos intensos de coisas ou situações específicas, p. ex.,

cobras, espaços abertos, voar, interações sociais;

1

Distúrbio do estresse pós-traumático – ansiedade ativada por lembranças

insistente de experiências estressantes passadas.

Deve ser salientado que o tratamento para tais distúrbios, geralmente, envolve

preferencialmente abordagens psicológicas, ou, simultaneamente, tratamento

com fármacos.

Classificação dos Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos

Principais grupos de fármacos são:

A) Benzodiazepínicos

B) Buspirona

C) Barbitúricos

D) Outras Substâncias Variadas

A) Benzodiazepínicos – usados como agentes ansiolíticos e hipnóticos, constituem o

grupo mais importante.

Estrutura Geral

NH

CH

CH

CH

N

1 2

3

456

7

89

Relação Estrutura X Atividade

Para maior atividade ansiolítica, os benzodiazepínicos devem ter as seguintes

características estruturais:

Posição 1 – grupo metila ligado ao átomo de nitrogênio.

Posição 2 – tem-se um grupo CO; se substituir por hidrogênio irá aumentar a potência

ansiolítica.

Posição 3 – não apresenta radical. A substituição por uma cadeia alquílica de qualquer

tamanho, diminui a potência ansiolítica. Se na posição 3 ao invés do grupo

2

alquila tiver um –OH, a potência ansiolítica continua a mesma do que se

não tivesse radical.

Posição 4 e 5 – entre os carbonos 4 e 5 é necessário uma dupla ligação para que tenha

uma relativa potência ansiolítica. A retirada da dupla diminui a potência

ansiolítica.

Posição 5 – para que tenha atividade ansiolítica é necessário um grupo fenila (ou grupo

fenila com um substituinte eletronegativo como F, na posição orto).

Posição 7 – é necessário um grupo retirador de elétrons, como Cl, NO2 ou CF3. Se for

NO2 essa potência ansiolítica aumenta.

Posição 6, 8, 9 – para ter atividade ansiolítica não deve ter nenhuma substituição nestas

posições.

O primeiro Benzodiazepínicos, o clordiazepóxido, foi sintetizado pó acaso em

1961.

Clordiazepóxido [Antalin® + (amitripilina)]

N

N

NH CH3

Cl

O

Tem duração total de ação de 24-

48 horas.

Ansiolítico.

Outros exemplos:

Diazepam (Valium®)

N

N

OCH3

Duração total de ação 24-48h

Ansiolítico.

3

Lorazepam (Ativan®, Lorazepam®)

N

N

OH

H

OH

Cl

Duração total de ação curta (12-18h).

Ansiolítico, hipnótico (mais usado como

hipnótico)

Oxazepam (Serax®)

N

N

OH

OH

ClOH

Duração total de ação curta (12-18h).

Ansiolítico, hipnótico.

Temazepam (Restoril®)

N

NOH

OCH3

Cl

Duração total de ação curta (12-18h)

Ansiolítico, hipnótico (mais usado

como hipnótico).

Nitrazepam (Mogadon®)

N

N

OH

O2N

Duração total de ação média.

Hipnótico, ansiolítico (mais usado

como hipnótico)

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Flurazepam (Dalmane®, Dalmadorm®)

N

N

O

Cl

N

F

Duração total de ação longa.

Ansiolítico

Clonazepam (Rivotril)

N

N

O

O2N

Cl

H Duração total de ação longa

Ansiolítico

Anticonvulsivante

Efeitos Indesejáveis

Podem ser divididos em:

Efeitos tóxicos resultantes de superdosagem aguda – causam sono

prolongado, sem depressão grave da respiração ou da função

cardiovascular, sendo, portanto, seguros em caso de sobredose.

Contudo, na presença de outros depressores do SNC,

particularmente o álcool, os benzodiazepínicos podem causar

depressão respiratório severa, até com risco de morte.

Efeitos colaterais durante o uso terapêutico – os principais efeitos são

sonolência, confusão mental, amnésia e coordenação motora prejudicada.

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Tolerância e Dependência – A tolerância (isto é, um gradual aumento da

dose necessária para produzir o efeito necessário) ocorre com todos os

benzodiazepínicos, assim como a dependência, que é a sua principal

desvantagem.

Buspirona

N

NN N N

O

O

É um potente (embora não-seletivo) agonista dos receptores 5-HT1A.

Efeitos ansiolíticos levam dias ou semanas para se desenvolver.

Efeitos colaterais parecem menos problemáticos do que com os

benzodiazepínicos; eles incluem tontura, náusea, cefaléia, mas não sedação ou

perda de coordenação.

Barbitúricos

As propriedades indutoras do sono dos barbitúricos foram descobertas no início

do séc. XX e centenas de compostos foram produzidos e testados.

Até o início dos anos 60 eles formaram o maior grupo de hipnóticos e sedativos

em uso clínico.

São depressores não-seletivos do SNC que produzem efeitos que vão da sedação

e redução da ansiedade à inconsciência e morte por falência respiratória e

cardiovascular. São, portanto, perigosos em dose excessiva.

Atualmente estão obsoletos, tendo sido suplantados pelos benzodiazepínicos.

Atualmente seu uso se restringe à anestesia e ao tratamento da epilepsia; não é

mais recomendado o uso como agentes sedativos/hipnóticos.

Fórmula Geral de um Barbitúrico

6

N

NX O

O

H

H

R´R´´

123 4 5

6

R´= H, alquila, arila.

R´´ = H, alquila, arila.

X = O, S, Se.

C) Relação Estrutura X Atividade dos Barbitúricos

No estudo das relações estrutura-atividade dos barbitúricos encontra-se alguns

parâmetros gerais.

A duração do efeito depende principalmente dos substituintes na posição 5 (R´e

R´´).

- Cadeias longas (8 C) irá aumentar a intensidade do efeito (lipossolubilidade)

- O aumento ulterior da cadeia lateral resultará em produtos convulsivante ou

inativos.

Substituintes na posição 2 (S e O)

- S = aumenta lipossolubilidade (diminui o tempo de ação)

- O = aumenta o tempo de ação.

Metilação do nitrogênio (R)

- aumenta a lipossolubilidade e diminui a duração do efeito.

Grupo fenila na posição 5: propriedades anticonvulsivantes.

O átomo de S na posição 2 encurta o tempo de latência em razão de sua

passagem muito rápida para o sistema nervoso central e diminui a duração de

ação devido à rápida redistribuição no tecido adiposo.

Assim teremos;

Barbitúricos de ação ultra-curta

- R´e R´´: cadeia longa

- X = S

Barbitúricos de ação curta

7

- R´e R´´: cadeia longa

- X= O

Barbitúricos de ação intermediária

- R´e R´´: cadeia mais curta e menos ramificada

- X = O

Barbitúricos de ação prolongada

- R´e R´´: cadeia curta e saturada

- X = O

Utilidade terapêutica

Ação prolongada : anticonvulsivante e sedativo diurno.

Ação intermediária : hipnóticos.

Ação intermediária e curta : sedação pré-anestésica.

Ação ultra-curta : agentes anestésicos intra-venosos para anestesia basal.

Exemplos

Pentobarbital (Nembutal®)

N

N O

O

H

H

O

Ação curta: até 3 horas.

São ocasionalmente usados como hipnóticos

e fármacos ansiolíticos.

É com freqüência usado como anestésico em

animais de laboratório.

Fenobarbital (Gardenal®)

N

N O

O

H

H

O

Permanece em amplo uso por sua atividade

anticonvulsivante.

Ação prolongada: 4 a 12 horas.

Tiopental (Pentotal®)

8

N

N O

O

H

H

S

Permanece em amplo uso como agente

anestésico intravenoso (anestesia basal – um

graus de inconsciência antes da

administração do anestésico).

Amobarbital (Sonex)

N

N

O

O O

H

H

Ação intermediária: 2 a 8 horas.

Hipnótico

D) Outras Substâncias Variadas

O hidrato de cloral, meprobamato e metaqualona não são mais recomendados,

porém os hábitos terapêuticos morrem lentamente, de modo que estes fármacos

ainda são ocasionalmente usados.

Cl C CH

Cl

Cl

OH

OH

Hidrato de CloralS

N

meprobamato

Desvantagens dos Barbitúricos

Induzem um alto grau de tolerância e dependência.

Influenciam fortemente a síntese do citocromo P-450 hepático e das enzimas de

conjugação aumentando assim a velocidade de degradação metabólica de muitos

outros fármacos, de modo que podem causar interações de fármacos.

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Devido à indução enzimática, os barbitúricos são perigosos em pacientes que

sofram de porfiria.

Mecanismo de Ação

Os benzodiazepínicos atuam seletivamente sobre o subtipo A de receptores para

o ácido gama-aminobenzóico (receptores GABAA), que mediam a transmissão

sináptica inibitória rápida no sistema nervoso central (SNC).

Os benzodiazepínicos potencializam a resposta ao GABA, por facilitarem a

abertura dos canais de cloretos ativados pelo GABA.

O aumento da permeabilidade ao cloreto hiperpolariza a célula, reduzindo,

assim, a sua excitabilidade

Ligam-se com alta afinidade a um sítio acessório (o “receptor de

benzodiazepínicos”) no receptor GABAA, de modo que a ligação do GABA é

facilitada e seu efeito agonista, potencializado.

Os benzodiazepínicos não afetam os receptores de outros aminoácidos, como a

glicina ou o glutamato.

Os barbitúricos compartilham, com os benzodiazepínicos, a capacidade de

aumentar a ação do GABA, mas se ligam a um sítio diferente no receptor

GABAA/canal de cloreto e sua ação é menos específica.

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