1

ANEXO I

LISTA DE NOMES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGENS, DO MEDICAMENTO, VIADE ADMINISTRAÇÃO, REQUERENTE / TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO, EMBALAGEM E TAMANHO DA EMBALAGEM NOSESTADOS-MEMBROS

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ANEXO II

CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO RESUMO DASCARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO APRESENTADOS PELA EMEA

6

CONCLUSÕES CIENTÍFICAS

RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE ACTILYSE (ver anexo I) Base para o procedimento de arbitragem:A base para o procedimento de arbitragem residiu na questão de saber se existem dados clínicossuficientes relativamente à eficácia e segurança (por exemplo, risco de hemorragia intracraniana) quepermitam conceder uma autorização de introdução no mercado para a nova indicação ‘Paratratamento fibrinolítico do acidente vascular cerebral isquémico agudo’, sem colocar em risco a saúdepública. Em particular, a principal preocupação da maioria dos Estados-Membros interessados era aausência de replicação dos resultados favoráveis do estudo-piloto realizado nos EUA (estudo NINDSB) e dos estudos efectuados na Europa (ECASS-I e ECASS-II), bem como de outro estudo efectuadonos EUA (estudo Atlantis).Além disso, a opinião era de que seriam necessários requisitos adicionais no RCM, de modo a garantiruma utilização segura do produto.As questões foram levantadas pela Holanda, Espanha, Grécia e Reino Unido.

O procedimento de arbitragem produziu as seguintes conclusões:

� Os resultados dos ensaios efectuados nos EUA podem ser extrapolados, até certo ponto, para ocontexto da UE. Os resultados menos estáveis obtidos nos estudos europeus devem-se à existênciade diferenças ao nível dos esquemas de ensaio e dos critérios de inclusão, em que o número dedoentes tratados nas 3 horas subsequentes ao início dos sintomas foi reduzido. Paralelamente, osresultados da meta-análise publicada mostraram uma tendência similar à registada nos ensaiosefectuados nos EUA, mas o número de doentes foi demasiado reduzido para permitir que osparâmetros de avaliação final de eficácia fossem estatisticamente significativos;

� na prática clínica, é possível manipular o produto medicinal em conformidade com as restrições doRCM alterado, de modo a maximizar os benefícios do tratamento;

� um ensaio controlado por placebo e efectuado num contexto europeu, com uma população dedoentes conforme a definida pelo RCM alterado e uma administração de alteplase dentro da janelatemporal de 3 horas, iria provavelmente levantar dificuldades ao nível do recrutamento e poderánão ser exequível. Todavia, o mesmo estudo efectuado com a mesma população de doentes masdentro da janela temporal de 3 a 4 horas poderá revelar-se aceitável para os investigadores na UE,dado que neste âmbito se consideram habitualmente os dados de eficácia como insuficientes esabe-se que o risco de hemorragia aumenta no tempo a partir do início dos sintomas;

� a realização de ensaios clínicos com distribuição aleatória e controlados por placebo em gruposespeciais de doentes de alto risco assumiria um interesse geral para a comunidade médica,considerando-se que a demonstração da eficácia e segurança em populações de alto risco fora doâmbito das restrições do RCM é ética e possível. Todavia, seria difícil extrapolar qualquerresultado de um estudo deste tipo para a população global com acidente vascular cerebral, dadoque, para tal extrapolação, seria fundamental existir uma população de doentes semelhante à dabase de dados original dos estudos efectuados nos EUA.

Por conseguinte, considera-se aceitável uma Autorização de introdução no mercado para alteplase notratamento fibrinolítico do acidente vascular cerebral isquémico agudo, em que se inicia o tratamentonas 3 horas subsequentes ao início dos sintomas de acidente vascular cerebral e após exclusão préviade hemorragia intracraniana recorrendo a técnicas adequadas de imagiologia, desde que se efectue umestudo europeu de confirmação e se assumam os compromissos adequados.

O n.º 4 do artigo 32º da Directiva 2001/83/EC (antigo n.º 4 do artigo 13º da Directiva 75/319/CEE)estabelece a base legal dos requisitos considerados como essenciais para a utilização segura e eficazdo produto medicinal, incluindo a farmacovigilância. Assim, o CPMP exigiu que a empresa assumisseos compromissos que se seguem, tendo também exigido que esses compromissos fossem avaliadospelo Comité com uma periodicidade anual:

7

� A empresa deverá efectuar um ensaio de confirmação com distribuição aleatória e controlado porplacebo relativo à eficácia e à segurança, contemplando uma janela temporal de 3 a 4 horas numapopulação de doentes idêntica à dos critérios de inclusão constantes do RCM/ensaios NINDSefectuados nos EUA. Além disso, a empresa compromete-se a apresentar ao CPMP relatórios deprogresso detalhados referentes à implementação deste estudo, incluindo informações sobre orecrutamento e acompanhamento dos doentes, com uma periodicidade semestral a partir da data daDecisão da Comissão relativa à autorização para a indicação de acidente vascular cerebral; estesrelatórios deverão ser apresentados em paralelo com os relatórios periódicos de actualização dasegurança. O estudo terá início (definido pelo recrutamento do primeiro doente) nos seis mesessubsequentes à data da Decisão da Comissão relativa à autorização e o relatório final do estudodeverá ser apresentado nos seis meses subsequentes à saída do último doente do estudo.

� A empresa deverá efectuar um estudo de vigilância pós-comercialização na Europa: “estudo demonitorização da segurança SITS-MOST”. Além disso, a empresa deverá apresentar ao CPMPrelatórios de progresso detalhados referentes à implementação deste estudo, incluindo informaçõessobre o recrutamento e acompanhamento dos doentes com uma periodicidade semestral a partir dadata da Decisão da Comissão de autorização para a indicação de acidente vascular cerebral; estesrelatórios deverão ser apresentados em paralelo com os relatórios periódicos de actualização dasegurança. O estudo terá início (definido pelo recrutamento do primeiro doente) nos três mesessubsequentes à data da Decisão da Comissão relativa à autorização e o relatório final do estudoserá apresentado nos seis meses subsequentes à saída do último doente do estudo.

� A empresa deverá apresentar relatórios periódicos de actualização da segurança aos 6, 12, 18, 24meses, 3 anos, 4 anos e sempre que efectuar um pedido de renovação, a contar da data da Decisãoda Comissão para a indicação de acidente vascular cerebral.

� Os protocolos finais do estudo para os estudos ECASS III e SITS-MOST deverão ser enviadospara avaliação pelo CPMP até 17 de Julho de 2002.

A reavaliação do perfil risco/benefício de Actilyse efectuado pelo CPMP com base nestas condiçõesirá definir as acções futuras relativamente à autorização de introdução no mercado em causa.

Na sequência da reunião do CPMP SciARG / Peritos e das explicações orais facultadas pela epresa,foram feitas várias alterações ao RCM, conforme indicado no Anexo III do Parecer do CPMP.Considera-se que o RCM proposto faculta informações adequadas.

Tendo em conta:� o relatório de avaliação de MRP do RMS,� as questões na base da arbitragem,� as respostas escritas fornecidas pela empresa,� o relatório de avaliação do Relator / Co-Relator relativamente a estas respostas, a sua apreciação

conjunta e a adenda à apreciação final conjunta,� as observações dos membros do CPMP,� as conclusões e recomendações da reunião CPMP SciARG / Peritos,� as explicações orais fornecidas pela empresa e� e os compromissos assumidos pela empresa,

o CPMP considera que as questões levantadas pela Holanda, Espanha, Grécia e Reino Unido foramresolvidas. Em virtude de se considerar que a relação de risco/benefício de alteplase, face às condiçõesidentificadas pelo Comité e acordadas pela empresa, é favorável para a indicação e posologiasolicitadas, deverá ser concedida uma autorização de introdução no mercado. Todavia, o RCM deveráser alterado conforme estabelecido no Anexo III do parecer do CPMP.

8

ANEXO III

VERSÃO ALTERADA DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO DO ESTADO MEMBRO DE REFERÊNCIA

9

1. Denominação do medicamento

Actilyse

2. Composição qualitativa e quantitativa

Substância activa:

A solução reconstituída contém 1 mg alteplase / 1 ml

Um frasco para injectáveis com 467 mg de liofilizado contém: 10 mg alteplase ouUm frasco para injectáveis com 933 mg de liofilizado contém: 20 mg alteplase ouUm frasco para injectáveis com 2333 mg de liofilizado contém: 50 mg alteplase ouUm frasco para injectáveis com 4666 mg de liofilizado contém: 100 mg alteplase

O alteplase é produzido mediante técnicas de ADN recombinante usando linhagem de células de ovário dehamster Chinês. A actividade específica de alteplase no material de referência interno é de 580.000 UI/mg.Este valor foi confirmado por comparação com o segundo padrão internacional da OMS para o t-PA. Aespecificação para a actividade específica de alteplase é de 522.000 a 696.000 UI/mg.

O pH da solução após reconstituição é 7,3 +/- 0,5.

Excipientes, ver 6.1.

3. Forma Farmacêutica

Pó e solvente para solução injectável e perfusão.

4. Informações clínicas

4.1. Indicações terapêuticas

4.1.1. Tratamento trombolítico no enfarte agudo do miocárdio.

- Um regime de dosagem de 90 minutos (acelerado) (ver posologia e modo de administração): emdoentes cujo tratamento possa ser iniciado nas primeiras 6 horas após o início dos sintomas.

- Um regime de dosagem de 3 h (ver posologia e modo de administração): em doentes cujotratamento possa ser iniciado entre 6-12 horas após o início dos sintomas, desde que a indicaçãoacima mencionada seja clara.

O Actilyse provou reduzir a mortalidade aos 30 dias em doentes com enfarte agudo do miocárdio.

4.1.2. Tratamento trombolítico no embolismo pulmonar agudo maciço com instabilidade hemodinâmica.

O diagnóstico deve ser confirmado, sempre que possível, por meios objectivos, nomeadamenteangiografia pulmonar ou procedimentos não invasivos tais como cintigrafia pulmonar.Não há evidência de efeitos positivos na mortalidade e morbilidade tardia relacionadas comembolismo pulmonar.

10

4.1.3. Tratamento fibrinolítico no acidente vascular cerebral isquémico agudo.

O tratamento deve ser iniciado nas 3 horas subsequentes ao início dos sintomas de acidente vascular cerebral e após exclusão de hemorragia intracraniana, recorrendo a técnicas de imagiologia adequadas.

4.2. Posologia e modo de administração

Actilyse deve ser administrado tão cedo quanto possível após o aparecimento dos sintomas. Aplicam-se as seguintes instruções de dosagem.

Para a obtenção de uma concentração final de 1 mg de alteplase/ml ou 2 mg de alteplase/ml, dissolversob condições assépticas, o liofilizado de um frasco para injectáveis de Actilyse (10, 20, 50 ou 100mg) em água para injectáveis de acordo com a tabela seguinte.

Para tal devem ser utilizados os sistemas de transferência contidos nas embalagens de Actilyse 20 mg,Actilyse 50 mg e Actilyse 100 mg. No caso do Actilyse 10 mg, deve utilizar-se uma seringa.

Frasco para injectáveis de Actilyse 10 mg 20 mg 50 mg 100 mg

Volume de água para injectáveisa adicionar ao liofilizado:

Concentração final:(a) 1 mg de alteplase/ml (ml) 10 20 50 2 x 50(b) 2 mg de alteplase/ml (ml) 5 10 25 50

A solução reconstituída deve ser administrada por via intravenosa. Pode ser ainda ulteriormentediluída em soro fisiológico estéril (0,9%), até uma concentração mínima de 0,2 mg/ml.

4.2.1. Enfarte do miocárdio

a) Regime de dosagem de 90 minutos (acelerado) em doentes com enfarte do miocárdio, nos quaiso tratamento se possa iniciar nas primeiras 6 horas após o início dos sintomas:

Concentração1 mg/ml

de alteplase2 mg/ml

ml ml15 mg sob a forma de bólus intravenoso 15 7,550 mg sob a forma de perfusão durante 30minutos

50 25

seguida de uma perfusão de 35 mg durante 60minutos, até à dose máxima de 100 mg

35 17,5

Em doentes com um peso inferior a 65 kg, a dose deve ser ajustada ao peso de acordo com a tabelaseguinte:

Concentração1 mg/ml

de alteplase2 mg/ml

ml ml15 mg sob a forma de bólus intravenoso 15 7,5

ml/Kg pesocorporal

ml/Kg pesocorporal

e 0,75 mg/Kg de peso corporaldurante 30 minutos (máximo 50 mg)

0,75 0,375

seguido de uma perfusão de 0,5 mg/Kg mg depeso corporal durante 60 minutos (máximo 35mg)

0,5 0,25

11

b) Esquema de dosagem com duração de 3 h, para doentes a serem tratados entre as primeiras 6 e12 horas após o início dos sintomas é:

Concentração1 mg/ml

de alteplase2 mg/ml

ml ml10 mg sob a forma de bólus intravenoso 10 550 mg sob a forma de perfusão durante a primeirahora

50 25

ml/30 minutos ml/30 minutosseguido de uma perfusão de 10 mg durante 30minutos, até à dose máxima de 100 mg durante 3horas

10 5

Em doentes com um peso inferior a 65 kg, a dose total não deve exceder 1.5 mg/kg.

A dose máxima de Actilyse permitida é de 100 mg.

Terapêutica adjuvante:Deverá ser iniciado ácido acetilsalicílico logo que possível depois do início dos sintomas e continuadodurante os primeiros meses após enfarte do miocárdio. A dose recomendada é 160 - 300 mg/dia.

Deverá ser administrada heparina simultaneamente pelo menos durante 24 horas ou por um períodomais longo (pelo menos 48 horas com o esquema de dosagem acelerado). É recomendado começarcom um bolus intravenoso inicial de 5,000 UI antes da terapêutica trombolítica e continuar depois comuma perfusão de 1,000 UI/hora. A dose de heparina deve ser ajustada de acordo com os valores doaPTT de 1.5 até 2.5 vezes do valor inicial.

4.2.2. Embolismo Pulmonar

A dose total de 100 mg de alteplase deverá ser administrada em 2 horas. A maior experiênciadisponível é com o seguinte esquema de dosagem:

Concentração1 mg/ml

de alteplase2 mg/ml

ml ml10 mg sob a forma de bólus intravenoso durante1-2 minutos

10 5

seguido de uma perfusão intravenosa de 90 mgdurante 2 horas

90 45

Em doentes com um peso inferior a 65 kg, a dose total não deve exceder 1,5 mg/kg.

Terapêutica adjuvante:Depois do tratamento com Actilyse deve ser iniciada (ou retomada) a terapêutica com heparina quandoos valores do aPTT forem inferiores ao dobro do limite superior do normal. A perfusão deve serajustada de acordo com os valores do aPTT de 1,5 até 2,5 vezes do valor inicial.

4.2.3. Acidente vascular cerebral isquémico agudo

O tratamento deve ser efectuado por um médico especializado em cuidados neurológicos (ver contra-indicações e precauções/avisos especiais de utilização).

A dose recomendada é 0,9 mg substância/Kg de peso corporal (máximo de 90 mg) em perfusão intravenosadurante 60 minutos, sendo 10% da dose total administrada como bólus intravenoso inicial.

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O tratamento com Actilyse deve ser iniciado nas 3 horas subsequentes ao início da sintomatologia.

Terapêutica adjuvante:A segurança e eficácia deste esquema com administração simultânea de heparina e ácido acetilsalicílico nasprimeiras 24 horas após o início da sintomatologia não foram suficientemente investigadas. A administraçãode ácido acetilsalicílico ou de heparina intravenosa deve ser evitada nas primeiras 24 horas após o tratamentocom Actilise. Caso a heparina seja necessária para outras indicações (como por exemplo, prevenção datrombose venosa profunda), a dose não deverá exceder 10,000 UI por dia, administradas por via subcutânea.

4.3. Contra-indicações

Como todos os outros medicamentos com acção trombolítica, Actilyse não deve ser usado em casosonde exista um alto risco de hemorragia, tais como:- Diátese hemorrágica conhecida- Doentes submetidos a terapêutica com anticoagulantes orais, p. ex. varfarina sódica- Hemorragia grave ou perigosa, manifesta ou recente- Evidência ou suspeita de história de hemorragia intracraniana- Suspeita de hemorragia subaracnoideia ou hemorragia subaracnoideia resultante de aneurisma- Historia de lesões do sistema nervoso central (i.e. neoplasia, aneurisma, cirurgia intracraniana

ou espinal)- Retinopatia hemorrágica, p. ex. na diabetes (perturbações da visão podem indicar retinopatia

hemorrágica).- Massagem cardíaca externa traumática recente (menos de 10 dias), parto, punção recente de um

vaso sanguíneo não compressível (p. ex. punção da veia subclávia ou jugular).- Hipertensão arterial grave não controlável.- Endocardite bacteriana, pericardite.- Pancreatite aguda.- Úlcera gastrointestinal nos últimos três meses, varizes esofágicas, aneurismas arteriais,

malformações arteriais / venosas.- Neoplasia com risco aumentado de hemorragia.- Doença hepática grave, incluindo insuficiência hepática, cirrose, hipertensão portal (varizes

esofágicas) e hepatite activa.- Grande cirurgia ou traumatismo significativo nos últimos 3 meses.

4.3.1 Contra-indicações adicionais no enfarte agudo do miocárdio:Qualquer história de acidente vascular cerebral

4.3.2 Contra-indicações adicionais no embolismo pulmonar agudo:Qualquer história de acidente vascular cerebral

4.3.3 Contra-indicações adicionais no acidente vascular cerebral isquémico agudo:- os sintomas de ataque isquémico começaram mais que 3 horas antes do início da perfusão, ou quando

se desconhece o momento de início dos sintomas,- défice neurológico minor, ou melhoria rápida dos sintomas antes do início da perfusão,- acidente vascular cerebral grave, avaliado clinicamente (ex. NIHSS>25) e/ou através de técnicas

de imagiologia adequadas,- crise convulsiva no início do acidente vascular cerebral,- evidência de hemorragia intracraniana (HIC) na TAC,- sintomas sugestivos de hemorragia subaracnoideia, mesmo com TAC normal,- administração de heparina nas últimas 48 horas e tempo de tromboplastina acima do limite

superior do normal (nos valores laboratoriais),- doentes com história anterior de acidente vascular cerebral e diabetes concomitante,- acidente vascular cerebral anterior nos últimos 3 meses,- contagem plaquetária inferior a 100,000 / mm3,

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- pressão arterial sistólica > 185 ou pressão arterial diastólica > 110 mm Hg, ou necessidade derecorrer a medidas severas (medicação intravenosa) para diminuir a pressão arterial para esteslimites,

- glicémia < 50 ou > 400 mg/dl.

Utilização em crianças e doentes idosos:Actilyse não está indicado no tratamento de acidente vascular cerebral agudo em crianças de idade inferior a18 anos ou adultos com mais de 80 anos.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

O tratamento trombolítico/fibrinolítico exige uma monitorização adequada. Actilyse só deve ser usadopor médicos experientes e treinados no uso de tratamentos com trombolíticos e com meios disponíveispara monitorizar o mesmo.

O risco de hemorragia intracraniana é aumentado em doentes idosos, pelo que nestes doentes aavaliação benefício-risco deve ser cuidadosamente efectuada.

Até ao momento, existe uma experiência muito limitada na utilização de Actilyse em crianças.

Tal como com todos os agentes trombolíticos, o benefício terapêutico esperado deve ser avaliadocuidadosamente tendo em conta o potencial risco, especialmente em doentes com:- traumatismos menores e recentes, tais como biopsias, punção dos vasos principais, injecções

intramusculares, massagem cardíaca para reanimação.- condições com aumento de risco de hemorragia que não estejam mencionadas na secção 4.3.

Deve ser evitado o uso de cateteres rígidos.

4.4.1 Advertências e precauções especiais de utilização adicionais no enfarte agudo domiocárdio:

Uma dose superior a 100 mg de alteplase não pode ser administrada pois tem sido associada com umaumento de hemorragia intracraniana.

Assim, deve tomar-se especial cuidado de modo a assegurar-se que a dose de alteplase perfundidaesteja de acordo com o descrito na secção 4.2. Posologia e modo de administração.

A experiência com a readministração de Actilyse é limitada. Não há suspeita de causar reacçõesanafiláticas. Se uma reacção tipo anafilático ocorrer, a perfusão deve ser interrompida e iniciadotratamento apropriado.

Tal como com todos os medicamentos com acção trombolítica, o benefício terapêutico esperado deve sercuidadosamente ponderado face ao possível risco, especialmente em doentes com pressão arterial sistólica >160 mm Hg.

4.4.2 Advertências e precauções especiais de utilização adicionais no embolismo pulmonar agudo:

O mesmo que para o enfarte agudo do miocárdio (4.4.1).

4.4.3 Advertências e precauções especiais de utilização adicionais no acidente vascular cerebralisquémico agudo:

Precauções especiais de usoO tratamento só deve ser efectuado por médicos experientes e treinados em cuidados neurológicos.

Avisos especiais / situações em que há redução da relação benefício-riscoEm comparação com as outras indicações, os doentes com acidente vascular cerebral isquémico agudotratados com Actilyse têm um risco marcadamente aumentado de hemorragia intracraniana, na medida em

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que a hemorragia ocorre predominantemente na área enfartada. Esta situação aplica-se particularmente nosseguintes casos:- todas as situações enumeradas na secção 4.3. e, de uma forma geral, todas as situações que

envolvam um elevado risco hemorrágico- aneurismas assintomáticos de pequenas dimensões dos vasos cerebrais- os doentes que efectuaram um tratamento anterior com ácido acetilsalicílico (AAS) podem ter um risco

aumentado de hemorragia intracerebral, em particular se o tratamento com Actilyse é atrasado. Não sedeverá administrar mais de 0.9 mg de alteplase/kg de peso corporal (máx. de 90 mg) dado o riscoaumentado de hemorragia cerebral.

O tratamento dos doentes não deve ser iniciado após as 3 horas subsequentes ao início dos sintomas (ver 4.3contra-indicações), devido a uma relação benefício-risco desfavorável, principalmente baseado no seguinte:- os efeitos favoráveis do tratamento decrescem ao longo do tempo- as taxas de mortalidade aumentam, particularmente nos doentes que efectuaram um tratamento anterior

com ácido acetilsalicílico- o risco aumenta no que respeita a hemorragias sintomáticas.

Parece justificada a monitorização da pressão arterial (PA) durante a administração do tratamento e nas 24 hsubsequentes; também é recomendada uma terapia anti-hipertensiva intravenosa se a PA sistólica > 180 mmHg ou a PA diastólica > 105 mm Hg.

O benefício terapêutico é reduzido nos doentes que já tenham sofrido um acidente vascular cerebral anteriorou nos quais se conhece uma diabetes não controlada; logo, nestes doentes a relação benefício-risco éconsiderada menos favorável, mas ainda positiva.

Nos doentes com um acidente vascular cerebral muito discreto, os riscos ultrapassam o benefício esperado(ver 4.3 contra-indicações).

Os doentes com um acidente vascular cerebral muito grave apresentam um risco mais elevado de hemorragiaintracerebral e morte e não devem ser sujeitos ao tratamento (ver 4.3 contra-indicações).

Os doentes com grandes enfartes apresentam um risco superior de obter uma evolução desfavorável,incluindo hemorragia grave e morte. Nestes doentes, a relação benefício-risco deve ser cuidadosamenteconsiderada.

Nos doentes com acidente vascular cerebral, a probabilidade de evolução favorável diminui com oaumento da idade, com o aumento da gravidade do acidente vascular cerebral e com o aumento daglicémia no momento da admissão, aumentando a probabilidade de ocorrência de incapacidade grave emorte ou aumento de hemorragias intracranianas significativas, independentemente do tratamento.Não devem ser tratados com Actilyse doentes com mais de 80 anos de idade, doentes com acidentevascular cerebral grave (avaliado clinicamente e/ou através de técnicas de imagiologia adequadas) oudoentes com níveis basais de glicémia < 50 mg/dl ou > 400 mg/dl (ver 4.3 contra-indicações).

Outros avisos especiaisA reperfusão da área de isquémia pode induzir um edema cerebral na zona enfartada. Não se deveiniciar o tratamento com inibidores da agregação plaquetária nas primeiras 24 horas após a trombólisecom alteplase, devido a um aumento do risco hemorrágico.

4.5. Interacções medicamentosas e outras

O risco de hemorragia é aumentado se forem administrados derivados cumarínicos, anticoagulantesorais, antiagregantesplaquetários, heparina não fraccionada ou heparina de baixo peso molecular ououtros agentes inibidores da coagulação (antes, durante ou nas primeiras 24 horas após o tratamentocom Actilyse) (ver 4.3 contra-indicações).

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4.6. Gravidez e aleitamento

Existe uma experiência muito limitada com o uso de Actilyse durante a gravidez ou aleitamento. Noscasos de perigo de vida, o benefício deve ser avaliado tendo em conta um potencial risco.Em estudos efectuados em animais grávidos, não foram observados efeitos teratogénicos apósperfusão intravenosa de doses farmacologicamente efectivas. Foi induzida embriotoxicidade emcoelhos (embrioletalidade, crescimento retardado) com mais de 3 mg/kg/dia. Não foram observadosefeitos no desenvolvimento peri-pós natal ou nos parâmetros de fertilidade em ratos com doses até 10mg/kg/dia.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não aplicável.

4.8. Efeitos indesejáveis

A reacção adversa mais frequente associada a Actilyse é a hemorragia, resultando numa descida dosvalores de hematócrito e/ou hemoglobina. Os tipos de hemorragia associados à terapêuticatrombolítica podem ser divididos em duas categorias distintas:- hemorragia superficial, normalmente por punções ou vasos sanguíneos danificados,- hemorragias internas do tracto gastrointestinal ou uro-genital, retroperitoneal ou do sistema

nervoso central ou hemorragia dos orgãos parenquimatosos.A hemorragia intracerebral sintomática é o principal efeito adverso do Actilyse no tratamento doacidente vascular cerebral isquémico agudo (até 10% dos doentes).

Em ensaios clínicos com Actilyse foram observadas ocasionalmente perdas significativas de sangueem hemorragias gastro-intestinais, uro-genitais e retroperitoneais. Equimoses, epistaxis egengivorragia foram observadas com frequência mas normalmente não necessitam de nenhuma acçãoespecífica. Em estudos em que os doentes foram tratados de acordo com a prática clínica, i.e. semcateterismo ventrícular esquerdo de urgência, só ocasionalmente foi necessária uma transfusãosanguínea. No tratamento do enfarte agudo do miocárdio e do embolismo pulmonar agudo, ahemorragia intracraniana foi raramente observada (menos de 1%).

Se ocorrer uma hemorragia potencialmente perigosa, em particular a hemorragia cerebral, aterapêutica fibrinolítica deve ser interrompida. Em geral, contudo, não é necessário substituir osfactores de coagulação devido à curta semi-vida de alteplase e ao mínimo efeito nos factores decoagulação sistémicos. A maioria dos doentes com hemorragia, pode ser tratada com a interrupção daterapêutica trombolítica e anticoagulante, sendo corrigida a volémia e aplicada pressão manual numvaso deficiente. A administração de Protamina deve ser considerada se a heparina tiver sidoadministrada nas primeiras 4 horas após o inicio da hemorragia. Nos poucos doentes que nãoresponderam favoravelmente a estas medidas conservadoras, pode ser justificado o uso criterioso deprodutos de transfusão. A transfusão de plasma crioprecipitado recentemente congelado e plaquetasdeve ser considerada com reavaliação clínica e laboratorial após cada administração. Um valor defibrinogénio de 1g/l é o desejável com perfusão do crioprecipitado. Agentes anti-fibrinolíticos podemser também usados como última alternativa.

Em casos raros a terapêutica com Actilyse pode conduzir a embolização de cristais de colesterol ouembolização trombótica. Nos orgãos atingidos isto implica as correspondentes consequências (p. ex.insuficiência renal no caso de envolvimento renal).

Em doentes tratados com Actilyse no enfarte do miocárdio, a reperfusão bem sucedida é muitas vezesacompanhada de arritmias. Estas podem necessitar de terapêutica convencional anti-arritmica.

Doentes com enfarte do miocárdio ou embolismo pulmonar podem evidenciar efeitos relacionadoscom a doença, como insuficiência cardíaca, isquemia recorrente, angina, paragem cardíaca, choquecardiogénico, reinfarte, alteração valvular (Ex.: ruptura da válvula aórtica) e embolismo pulmonar.

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Estes acontecimentos também foram observados após terapêutica trombolítica e podem provocar riscode vida e conduzir à morte.

Em casos raros foram observadas náuseas, vómitos, diminuição da pressão arterial e aumento datemperatura. Estas reacções podem também ocorrer como sintomas concomitantes de enfarte domiocárdio.

Em casos isolados foram observados efeitos relacionados com o Sistema Nervoso Central (Ex.:convulsões), muitas vezes associados a efeitos cerebrovasculares isquémicos ou hemorrágicos, comoocorrem com outros trombolíticos.

Foram também observadas, em casos raros, reacções tipo anafiláctico. Estas são habitualmentediscretas, mas podem revelar-se potencialmente letais, em casos isolados. Podem manifestar-se comoexantema, urticária, broncospasmo, angioedema, hipotensão, choque ou qualquer outro sintomaassociado a reacções alérgicas. Caso ocorram, deverá instituir-se terapêutica anti-alérgicaconvencional. Em casos raros, foi observada formação transitória de baixos títulos de anticorposcontra Actilyse, mas não foi ainda possível estabelecer o significado clínico desta descoberta.

4.9. Sobredosagem

Não obstante a relativa especificidade da fibrina, pode ocorrer uma significativa redução clínica dofibrinogénio e outros componentes da coagulação sanguínea depois de sobredosagem. Em muitos casos, ésuficiente esperar a regeneração fisiológica destes factores após a terapêutica com Actilyse ter terminado. Se,contudo, resultar hemorragia grave, a perfusão de plasma fresco congelado ou de sangue fresco érecomendada e, se necessário, podem ser administrados antifibrinolíticos sintéticos.

5. Propriedades farmacológicas

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: V-4 Fibrinolíticos, código ATC: B 01 A D 02

A substância activa de Actilyse é o alteplase, uma glicoproteína que activa o plasminogéniodirectamente em plasmina. Quando administrado intravenosamente, o alteplase permanecerelativamente inactivo no sistema circulatório. Uma vez ligado à fibrina, é activado, induzindo aconversão do plasminogénio em plasmina conduzindo à dissolução de coágulos de fibrina.

Num estudo que incluiu mais de 40,000 doentes com enfarte agudo do miocárdio (GUSTO), aadministração de 100 mg de alteplase durante 90 minutos, com perfusão simultânea de heparinaintravenosa, conduziu a uma menor mortalidade após 30 dias (6,3%) quando comparada com aadministração de estreptoquinase, 1.5 milhões de U durante 60 minutos com heparina subcutânea ouintravenosa (7,3%). Doentes tratados com Actilyse demonstraram uma maior taxa de permeabilidadedos vasos relacionados com enfarte 60 a 90 minutos após a trombólise do que aqueles tratados comestreptoquinase. Não se notaram diferenças nas taxas de permeabilidade aos 180 minutos ou mais.

A mortalidade aos 30 dias é reduzida quando comparada com doentes que não estejam a receberterapêutica trombolítica.

A libertação do alfa-hidroxibutirato-dehidrogenase (HBDH) é reduzida. A função ventricular global,tal como a elasticidade da parede é menos alterada quando comparada com doentes que não receberamterapêutica trombolítica.

Estudos no enfarte do miocárdioNum estudo controlado com placebo com 100 mg de alteplase durante 3 horas (LATE) mostrou umaredução da mortalidade aos 30 dias comparada com doentes tratados com placebo 6 a 12 horas após o

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início dos sintomas. Em casos, onde estejam presentes sinais claros de enfarte do miocárdio, otratamento iniciado até 24 horas após o início dos sintomas pode ainda ser benéfico.

Estudos no embolismo pulmonarEm doentes com embolismo pulmonar agudo maciço com instabilidade hemodinâmica o tratamentotrombolítico com Actilyse conduz a uma rápida redução da área do trombose da pressão das artériaspulmonares. Não existem dados sobre a taxa de mortalidade.

Estudos no acidente vascular cerebral agudoEm dois estudos dos E.U.A. (NINDS A/B), uma proporção significativamente superior de doentesapresentou uma evolução favorável (sem incapacidade ou incapacidade mínima), quando comparadocom o placebo. Estes resultados não foram confirmados em dois estudos europeus nem num outroestudo norte-americano. No entanto, nestes últimos, a maioria dos doentes não foi tratada nas 3 horassubsequentes ao início do acidente vascular cerebral. Numa meta-análise de todos os doentes tratadosnas 3 horas subsequentes ao início do acidente vascular cerebral, o efeito benéfico do alteplase foiconfirmado. A diferença do risco relativamente ao placebo tendo em conta uma boa recuperação foi de14.9% (IC 95%, 8.1% a 21.7%), apesar de um aumento do risco de hemorragia intracraniana grave efatal. Os dados não permitem retirar uma conclusão definitiva sobre o efeito do tratamento naocorrência de morte. Contudo, em geral, o benefício/risco do alteplase é considerado favorável,quando administrado nas 3 horas subsequentes ao início do acidente vascular cerebral, e tomando emconta as restantes precauções enunciadas no R.C.M..

A meta-análise de todos os dados clínicos mostra que o agente é menos eficaz em doentes tratadosapós as 3 horas subsequentes ao início dos sintomas (entre 3 a 6 horas), quando comparado comaqueles tratados nas 3 horas subsequentes ao início dos sintomas, enquanto que os riscos foram maiselevados, o que torna a relação benefício-risco do alteplase desfavorável fora do limite das 0-3 horas.

Devido à sua fibrino-especificidade, o alteplase numa dose de 100 mg conduz a uma modesta reduçãodos níveis de fibrinogénio circulante para cerca de 60% às 4 horas, o que é geralmente revertido paramais de 80% após 24 horas. O plasminogénio e alfa-2-antiplasmina reduziram para cerca de 20 e 35%respectivamente após 4 horas e aumentaram outra vez para mais de 80% às 24 horas. Uma reduçãoprolongada e marcada dos níveis de fibrinogénio circulante foi verificada apenas em alguns doentes.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Alteplase é rapidamente eliminado da circulação sanguínea e metabolizado principalmente pelo fígado(clearance plasmática 550 - 680 ml/min.). A semi-vida T½ alfa relevante é de 4-5 minutos. Isto significa

que após 20 minutos, menos de 10 % do valor inicial está presente no plasma. Para a quantidade residualrestante, num compartimento profundo, foi determinada uma semi-vida beta de cerca 40 minutos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade subcrónica com ratos e saguis não foram detectados efeitos secundários nãoesperados.Nenhumas indicações de um potencial mutagénico foram encontradas em testes de mutagenicidade.

6. Informações Farmacêuticas

6.1. Lista de excipientes

Pó para solução:L-argininaÁcido fosfórico a 10%Polissorbato 80

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Solvente:Água para injectáveis.

6.2. Incompatibilidades

A solução reconstituída pode ser ainda diluída, em soro fisiológico (0.9%), até 1:5.

Contudo, não pode ser ainda diluída com água para injectáveis ou solutos de perfusão hidrocarbonados, comopor exemplo dextrose.

Actilyse não pode ser misturado com outros fármacos, nem na mesma ampola de perfusão nem no mesmocateter (nem mesmo com heparina).

6.3. Prazo de validade

36 meses

Foi demonstrada uma estabilidade química e física da solução reconstituída durante 24 horas a 2-8ºC e 8horas a 25ºC. Do ponto de vista microbiológico o produto deve ser utilizado imediatamente.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não guardar acima de 25ºC.Proteger da luz. Guardar na embalagem de origem.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Pó para solução:Frascos de vidro esterilizados de 10, 20, 50 ou 100 ml, fechados com tampa estéril de borracha butílicacinzenta, siliconada e liofilizada com cápsula de alumínio/plástico do tipo "flip-off".

Solvente:A água para injectáveis é embalada em frascos de 10, 20, 50 ou 2 x 50 ml, dependendo do tamanho dosfrascos de rt-PA. Os frascos da água para injectáveis são tapados com rolhas de borracha apropriadas eselados com cápsulas de alumínio/plástico do tipo "flip-off".

Sistema de transferência (apenas incluído nas embalagens de 20 mg, 50 mg, e 100 mg)

Embalagens:10 mg1 frasco para injectáveis com 467 mg de pó para solução para perfusão1 frasco com 10 ml de água para injectáveis20 mg1 frasco para injectáveis com 933 mg de pó para solução para perfusão1 frasco com 20 ml de água para injectáveis1 sistema de transferência50 mg1 frasco para injectáveis com 2333 mg de pó para solução para perfusão1 frasco com 50 ml de água para injectáveis1 sistema de transferência100 mg1 frasco para injectáveis com 4666 mg de pó para solução para perfusão2 frascos com 50 ml de água para injectáveis2 sistemas de transferência

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6.6. Instruções de utilização e manipulação

Nenhumas.

7. Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Boehringer Ingelheim, Lda.Avenida António Augusto de Aguiar,104-1, 1069-029 Lisboa

8. Número(s) de de Autorização de Introdução no Mercado

9. Data da primeira autorização / renovação da Autorização de Introdução no Mercado

10. Data da Revisão do Texto

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ANEXO IV

CONDIÇÕES PARA UMA UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZDO PRODUTO MEDICINAL

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CONDIÇÕES PARA UMA UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ

DO PRODUTO MEDICINAL

- A empresa deverá efectuar um ensaio de confirmação com distribuição aleatória e controlado porplacebo relativo à eficácia e à segurança, contemplando uma janela temporal de 3 a 4 horas numapopulação de doentes idêntica à dos critérios de inclusão constantes do RCM/ensaios NINDSefectuados nos EUA. Além disso, a empresa compromete-se a apresentar ao CPMP relatórios deprogresso detalhados referentes à implementação deste estudo, incluindo informações sobre orecrutamento e acompanhamento dos doentes, com uma periodicidade semestral a partir da data daDecisão da Comissão relativa à autorização para a indicação de acidente vascular cerebral; estesrelatórios deverão ser apresentados em paralelo com os relatórios periódicos de actualização dasegurança. O estudo terá início (definido pelo recrutamento do primeiro doente) nos seis mesessubsequentes à data da Decisão da Comissão relativa à autorização e o relatório final do estudodeverá ser apresentado nos seis meses subsequentes à saída do último doente do estudo.

- A empresa deverá efectuar o estudo de vigilância pós-comercialização na Europa: “estudo demonitorização da segurança SITS-MOST”. Além disso, a empresa deverá apresentar ao CPMPrelatórios de progresso detalhados referentes à implementação deste estudo, incluindo informaçõessobre o recrutamento e acompanhamento dos doentes com uma periodicidade semestral a partir dadata da Decisão da Comissão de autorização para a indicação de acidente vascular cerebral; estesrelatórios deverão ser apresentados em paralelo com os relatórios periódicos de actualização dasegurança. O estudo terá início (definido pelo recrutamento do primeiro doente) nos três mesessubsequentes à data da Decisão da Comissão relativa à autorização e o relatório final do estudoserá apresentado nos seis meses subsequentes à saída do último doente do estudo.

- A empresa deverá apresentar relatórios periódicos de actualização da segurança aos 6, 12, 18, 24meses, 3 anos, 4 anos e sempre que efectuar um pedido de renovação, a contar da data da Decisãoda Comissão para a indicação de acidente vascular cerebral.

- Os protocolos finais do estudo para os estudos ECASS III e SITS-MOST serão enviados paraavaliação pelo CPMP até 17 de Julho de 2002.