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ANEXO I LISTA DAS DESIGNAÇÕES DOS MEDICAMENTOS, DOS TITULARES DAS

AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DAS DOSAGENS, DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E DAS

APRESENTAÇÕES E DIMENSÕES DAS EMBALAGENS NOS ESTADOS-MEMBROS

5

Medicamentos que contêm dexfenfluramina detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia

Estado-Membro

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Denominação do medicamento

Forma farmacêutica

Dosagem Via de administração

Apresentação/ dimensão da embalagem

Áustria Servier Pharma GmbH Mariahilfer Str. 20/5 A-1070 Wien

Isomeride cápsula 15 mg oral blister 60

Bélgica Servier Benelux 57, Boulevard International B-1070 Bruxelles


Dinamarca Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França

Isomeride cápsula 15 mg oral blister 60 180

Finlândia Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França


França Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine

Isomeride cápsula 15 mg oral blister 20 40

Estado-Membro



Forma farmacêutica



60 80 120

França Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly Sur Seine F-92200

Dexfenfluramine Servier

cápsula 15 mg oral blister 20 40 60 80 120


Glypolix cápsula 15 mg oral blister 20 40 60 80 120

Alemanha Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França


Grécia Servier Hellas 181 Syngrou Avenue 17121 NEA Smyrni Athens

Isomeran cápsula 15 mg oral blister 60

7

Estado-Membro



Forma farmacêutica



Irlanda Servier Laboratories Ireland Ltd. AMEV House Temple Road Blackrock Co. Dublin

Adifax cápsula 15 mg oral blister 60

Itália I.F.B. Stroder SrL Via di Ripoli, 207 IT-50126 Firenze

Glypolix cápsula 15 mg oral blister 60

Itália Servier Italia SpA Via degli Aldobrendeschi 107 IT-00163 Roma


Luxemburgo Les laboratoires Servier 6, Place des Pléïades FR-92415 Courbevoie Cedex França


Portugal Teravix Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa


Portugal Socofar Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa

Obedial cápsula 15 mg oral blister 60

Espanha Servier SA Dipondal cápsula 15 mg oral blister

Estado-Membro



Forma farmacêutica



Avda de los Madroños 33 ES-28043 Madrid

60

Países Baixos Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden Países Baixos

Isomeride, capsules 15 mg

cápsula 15 mg oral blister 60

Reino Unido Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França

Adifax cápsula 15 mg oral blister 60

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Medicamentos que contêm fenfluramina detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia

Estado-Membro Titular da Autorização de

Introdução no Mercado Denominação do

medicamento Forma

farmacêutica Dosagem Via de

administração Apresentação/ dimensão da embalagem

Bélgica Eutherapie Benelux S.A. 57, Boulevard International B-1070 Bruxelles

Ponderal comprimido 20 mg oral blister 100


Ponderal Unicaps cápsula 60 mg oral blister 30


Fentrate Retard cápsula 60 mg oral blister 20


Ponderal comprimido 20 mg oral blister 40 120


Ponderal Retard cápsula 60 mg oral blister 20 60

Finlândia Laboratoires Servier Ponderal comprimido 20 mg oral blister

Estado-Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado


Forma farmacêutica



22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França

40 120


Ponderal Retard cápsula de libertação modificada

60 mg oral blister 20 60




Ponderal longue action

cápsula 60 mg oral blister 10 20 30 40 50 60


Fenfluramine Servier comprimido 20 mg oral blister 30 40 100

França Laboratoires Servier fenfluramine cápsula 60 mg oral blister

11



Forma farmacêutica



22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine

à action prolongée Servier

10 20 30 40 50 60


Ponderax comprimido revestido

20 mg oral blister 30 120


Ponderax Retard cápsula 60 mg oral blister 30 120


Realitor cápsula de acção prolongada

60 mg oral blister 30


Ponderal cápsula de libertação controlada


Irlanda Servier Laboratories Ireland Ltd. AMEV House Temple Road Blackrock

Ponderax comprimido 20 mg oral blister 100



Forma farmacêutica



Co. Dublin Irlanda Servier Laboratories Ireland Ltd.

Amev House Temple Road Blackrock Co. Dublin

Ponderax PA Capsules



Dimafen comprimido 20 mg oral blister 60


Dimafen Ritardo cápsula 60 mg oral blister 30

Itália Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França



Ponderal Retard cápsula 60 mg oral blister 30

Itália Valeas SpA Via Vallisneri 10 Milano

Pesos comprimido 20 mg oral blister 60

Itália Valeas SpA Pesos Ritardo cápsula 60 mg oral blister

13



Forma farmacêutica



Via Vallisneri 10 Milano

30


Fentrate Retard cápsula 60 mg oral blister 20


Ponderal Unicaps 60 mg


Luxemburgo Les laboratoires Servier 6, Place des Pleiades FR-92415 Courbevoie Cedex França

Ponderal 20 mg comprimido 20 mg oral blister 100


Miniphage comprimido 20 mg oral blister 40


Miniphage retard cápsula 60 mg oral blister 30



Forma farmacêutica



Espanha Danval S.A.

Avda de los Madroños 33 ES-28043 Madrid


Espanha Danval SA Avda de los Madroños 33 ES-28043 Madrid

Ponderal retard comprimido revestido


Países Baixos Centrafarm Services BV Postbus 289 NL-4870 AG Etten-Leur

Fenfluramine HCl CF 20 mg, tabletten

comprimido 20 mg oral Frasco de polipropileno 15 50 90 100 200 500 1000

Países Baixos Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden

Ponderal, tabletten 20 mg

comprimido 20 mg oral blister 90


Ponderal retard, capsules met gereguleerde afgifte 60 mg


Reino Unido Servier Lab. Ltd Fulmer Hall

Ponderax PA Caps cápsula 60 mg oral blister 60

15



Forma farmacêutica



Windermill Road Fulmer Slough Berkshire SL3 6HH

Reino Unido Servier Lab. Ltd Fulmer Hall Windermill Road Fulmer Slough Berkshire SL3 6HH

Ponderax tablets comprimido 20 mg oral blister 100

ANEXO II CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA REVOGAÇÃO

APRESENTADOS PELA EMEA

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CONCLUSÕES CIENTÍFICAS APRESENTADAS PELA EMEA RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DOS MEDICAMENTOS QUE CONTÊM DEXFENFLURAMINA E FENFLURAMINA Em 22 de Outubro de 1997, na sequência de notificações apresentadas por vários Estados-Membros à EMEA sobre a suspensão das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina nos respectivos territórios nacionais, resultantes de notificações de casos de alterações valvulares cardíacas, o assunto foi submetido à apreciação do CPMP, nos termos do disposto no artigo 15.ºA da Directiva 75/319/CEE do Conselho, na sua última redacção. SEGURANÇA

Os dois principais problemas de segurança discutidos foram a hipertensão pulmonar primária (HPP) e as alterações valvulares cardíacas, em condições normais de utilização. Hipertensão pulmonar primária Notificações espontâneas de reacções adversas medicamentosas Todos os casos de hipertensão pulmonar (HP) registados em doentes expostos à dexfenfluramina ou à fenfluramina foram objecto de revisão (notificações até 31 de Dezembro de 1998). A nível mundial, antes de 1 de Janeiro de 1995 (base da avaliação de segurança e eficácia da dexfenfluramina e da fenfluramina no procedimento anterior desencadeado nos termos do disposto no artigo 12.º da Directiva 75/319/CEE do Concelho), foram coligidos, no total, 158 notificações de HP como reacções adversas suspeitas, na sua maioria na Europa. Desde essa data, e até 31 de Dezembro de 1998, foram coligidos mais 212 novas notificações, na sua maioria nos EUA. De um total de 370 casos notificados de HP, 105 foram classificados como HPP. No que respeita aos outros casos, a informação recolhida não permitiu uma classificação mais precisa. As estimativas de incidência baseadas em notificações de reacções adversas medicamentosas são, globalmente, muito semelhantes nos EUA (1/301 000 doentes-meses) e na União Europeia (1/375 000 doentes-meses). No entanto, dever-se-á sublinhar que a maioria dos casos de HP registados nos EUA foram notificados após o lançamento no mercado da dexfenfluramina (Junho de 1996), sendo provavelmente elevada a taxa de subnotificação antes dessa data. A estimativa da incidência é, portanto, provavelmente pouco rigorosa.

Dados farmacoepidemiológicos Em Março de 1995, o relatório do Estudo Internacional sobre Hipertensão Pulmonar Primária (International Primary Pulmonary Hypertension Study -IPPHS) confirmou que o uso de anorexígenos se encontra fortemente associado a um aumento do risco de hipertensão pulmonar primária (HPP). Foram identificados factores de risco específicos que aumentam o risco de hipertensão pulmonar primária, incluindo um IMC>30kg/m2 e uma duração cumulativa do tratamento superior a 3 meses. Este risco foi profundamente discutido durante o anterior procedimento desencadeado nos termos do disposto no artigo 12.º, reflectindo-se na alteração da redacção do Resumo das Características do Medicamento aprovado pelo CPMP.

De acordo com os resultados do estudo IPPHS, calcula-se que a incidência anual de hipertensão pulmonar primária na população em geral, é de aproximadamente 1-2 casos por 1 000 000 de indivíduos e que o risco de desenvolvimento de HPP é multiplicado por 30 com os anorexígenos após um período de exposição superior a três meses. O relatório final do estudo IPPHS considerou todos os anorexígenos como um grupo, maioritariamente constituído por fenfluraminas. Os resultados restritos aos derivados da fenfluramina foram desde então relatados em correspondência (New England Journal of Medicine, de 11 de Fevereiro de 1999). O odds ratio para a associação dos derivados da fenfluramina com HPP foi estimado em 6.3 (95% IC 2.5 a 15.6). Foram levantadas diversas questões (algumas delas objecto de publicação) na comunidade científica sobre o estudo IPPH, as quais foram apresentadas pelos titulares das Autorização de Introdução no Mercado durante o processo de recurso.No entanto, o CPMP efectuou uma reavaliação do estudo IPPH à luz dos argumentos apresentados, tendo considerado que os mesmos não invalidam as conclusões do estudo. Consequentemente, o CPMP concluiu que se mantém a clara evidência demonstrada por este estudo relativamente à existência de uma relação causal entre os anorexígenos e a HPP. Alterações valvulares cardíacas

Notificações espontâneas de reacções adversas medicamentosas

A frequência de notificações de alterações valvulares cardíacas, confirmadas por ecocardiografia, apresenta amplas variações nos diferentes países, registando-se a maior frequência nos EUA (1/41 000 doentes-meses; 1/1 396 000 na UE).

As principais características dos casos notificados de alterações valvulares cardíacas são: doentes, principalmente do sexo feminino, que, à data do diagnóstico, tinham sido geralmente tratados com uma associação de anorexígenos durante um período médio de 5 meses. Os casos notificados consistiam principalmente em insuficiência aórtica, a qual era sintomática em, pelo menos, 50% dos casos.

Dados epidemiológicos Para além dos três estudos exaustivamente debatidos, publicados no New England Journal of Medicine (Jick et al. 1998, Weissman et al. 1998, Khan et al. 1998), foi realizada uma extensa análise de outros estudos disponíveis. Dever-se-á salientar que alguns dos estudos só estavam disponíveis sob a forma de resumos. Os estudos epidemiológicos podem ser agrupados da seguinte forma:

- Estudos que não sugerem a existência de uma associação entre a dexfenfluramina ou a fenfluramina e alterações valvulares cardíacas Hepp (1998), Biro (1998) e Davidoff (1998) realizaram estudos ecocardiográficos comparativos sem conseguir detectar qualquer diferença entre os doentes expostos e os não expostos. Estes estudos não foram, no entanto, efectuados com ocultação (Hepp e Biro, desconhecido no estudo de Davidoff) e/ou incluiam doentes tratados durante um período inferior a 3 meses.

- Estudos que sugerem uma associação entre a dexfenfluramina ou a fenfluramina e

alterações valvulares cardíacas Nomeadamente: • o estudo de Jick (1998), no qual foi documentado um aumento dos casos

sintomáticos de alterações valvulares cardíacas associados ao tratamento com dexfenfluramina ou fenfluramina na população em estudo;

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• alguns estudos ecocardiográficos que revelaram uma associação entre o uso de dexfenfluramina ou fenfluramina e a ocorrência de regurgitação valvular cardíaca (Khan, 1998, Weissman 1998, Gardin, 1998, Ryan, 1998, estudo de Khan realizado em doentes diabéticos);

• alguns dos estudos demonstraram a existência de uma associação positiva entre o risco e a duração do tratamento (Jick, 1998, Gardin, 1998, Ryan Wyeth-Ayerst, 1999, estudo inicial da FDA, Gross, 1998, Ryan, 1998);

• em alguns dos estudos foi encontrada uma associação positiva entre o risco e o regime posológico (Gross, 1998, Li, 1998).

Estes efeitos, dependentes da dose e da duração do tratamento, suportam a existência de uma relação causal e poderão explicar por que razão, em alguns dos estudos de curta duração, não foram detectadas quaisquer alterações valvulares ou, quando evidenciadas, foram de natureza menos grave do que seriam consideradas de acordo com os critérios da FDA. Uma outra razão possível para as discrepâncias entre os estudos poderá resultar da variabilidade dos critérios de avaliação da regurgitação valvular. Os dados provenientes das notificações e dos estudos epidemiológicos (Jick et al 1998, Khan et al 1998, Weissman et al 1998, Hepp 1998, Biro & Kustas 1998, Gardin 1998, Shively 1998, Davidoff 1998, Ryan T et al 1999, Kahn et al 1998, Ryan et al 1998, Wee et al 1998, Don Michael et al 1998, Initial FDA Study, Rasmussen et al 1997, Orlandi et al 1998, Gross et al 1998, Griffen & Anchors 1998, Sander et al 1998, Fisher & Rudin 1998, Bowen et al 1998, Fowles et al 1998, Marinella & Berettoni 1997, Prate et al 1992, Evrard 1990, Caccitolo et al 1998, Bowen et al 1997, Li et al 1998, Malak et al 1998, Blackburn et al 1998, Cannistra et al 1997, Cannistra et al 1998, Phinney et al 1998, Khan et al 1998) suportam a existência de uma associação entre o uso da dexfenfluramina e da fenfluramina e a ocorrência de alterações valvulares cardíacas, principalmente da válvula aórtica.

Os titulares das Autorização de Introdução no Mercado apresentaram alguns dados recentes, sob a forma de resumos, quanto à evolução das alterações valvulares cardíacas. Nos referidos resumos conclui-se que as alterações valvulares cardíacas notificadas em associação com o uso de anorexígenos podem indicar sinais de regressão e podem não estar associadas a complicações clínicas graves. No entanto, estes dados muito limitados não permitem tirar conclusões claras.

Conclusão global sobre alterações valvulares cardíacas

Os casos notificados revelam que:

- Estas alterações valvulares cardíacas são potencialmente graves, requerendo, por vezes, cirurgia.

- Embora não tenha sido referido até à data qualquer aumento da incidência de endocardite infecciosa, não se poderá excluir a existência deste risco, mesmo em doentes assintomáticos.

- Não se dispõe de dados definitivos sobre o curso clínico (agravamento ou regressão) destas alterações valvulares.

Os estudos epidemiológicos revelam que:

- Os estudos comparativos mais convincentes indicam a existência de uma associação

real entre a dexfenfluramina e a fenfluramina e a ocorrência de alterações valvulares cardíacas.

- Esta associação é provavelmente de natureza causal; esta observação é suportada pelo facto dos efeitos serem dependentes da dose e da duração do tratamento, conforme sugerem alguns dos estudos.

- A prevalência de alterações valvulares cardíacas aumentou apenas ligeiramente quando o tratamento foi de curta duração, por ex., inferior a 3 meses. Estes resultados poderão explicar o pequeno número de casos notificados na Europa.

- Esta associação existe com a dexfenfluramina ou a fenfluramina administradas isoladamente. Continua por esclarecer se a terapêutica combinada com outros anorexígenos potencia o risco. Existem alguns dados que suportam esta hipótese, mas são confundidos por tratamentos mais prolongados quando foi administrada uma terapêutica combinada.

- As consequências clínicas destas alterações valvulares cardíacas não podem ser estabelecidas com rigor, continuando a desconhecer-se, em particular, o risco de endocardite infecciosa.

Embora não tenha sido determinado um mecanismo de causalidade, e apesar das grandes variações na frequência de notificações espontâneas de alterações valvulares cardíacas associadas ao uso de dexfenfluramina e fenfluramina, o CPMP concluiu que os dados provenientes das notificações espontâneas e dos numerosos estudos epidemiológicos apontam para o risco de ocorrência de alterações valvulares cardíacas em doentes tratados com dexfenfluramina e fenfluramina. EFICÁCIA Tomando em consideração todos os dados disponíveis sobre eficácia, poder-se-á concluir que:

- A dexfenfluramina e a fenfluramina em associação com uma dieta hipocalórica induziram uma redução ponderal superior à do placebo. O efeito médio (diferença entre os doentes tratados com os fármacos e com o placebo) foi modesto, não excedendo, em qualquer circunstância, 3 a 4 kg, independentemente da duração do tratamento. Todavia, no estudo INDEX realizado com a dexfenfluramina durante um ano, os resultados foram mais convincentes quando se consideraram os doentes que responderam ao tratamento, ou seja, os doentes que perderam, pelo menos, 10% do seu peso corporal inicial, uma perda ponderal considerada clinicamente relevante em termos dos factores de risco. A percentagem de doentes que responderam ao tratamento foi quase duas vezes mais elevada no grupo tratado com dexfenfluramina do que no grupo do placebo.

- Foi demonstrada a manutenção de uma redução ponderal a longo prazo com a dexfenfluramina ou a fenfluramina durante um tratamento de 1 ano.

- A redução ponderal não esteve associada a alterações comportamentais.

- A redução ponderal não foi acompanhada por uma alteração da distribuição da gordura, que é um factor de risco cardiovascular reconhecido.

- Os efeitos sobre os factores de risco metabólicos não foram superiores ao que seriam de esperar como resultado da redução ponderal e não puderam ser atribuídos apenas à dexfenfluramina ou à fenfluramina.

- Foi observado novo ganho ponderal imediatamente após a interrupção do tratamento.

O objectivo do tratamento da obesidade consiste em atingir uma perda ponderal clinicamente relevante e mantida, susceptível de reduzir os factores de risco cardiovasculares e outros factores de risco reconhecidos, bem como a morbilidade e mortalidade relacionadas com os mesmos. Tal objectivo só poderá ser atingido mediante um tratamento a longo prazo. Esta observação fundamenta-se em conhecimentos científicos acumulados e adquiridos ao longo dos anos e está expressa nas recomendações médicas actuais. Assim, a limitada eficácia terapêutica da dexfenfluramina e da fenfluramina deverá ser avaliada tendo em vista os seus perfis de segurança.

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ANÁLISE DA SEGURANÇA E EFICÁCIA Após considerados os fundamentos do recurso interpostos pelos titulares das Autorização de Introdução no Mercado, bem como todos os dados disponíveis, o CPMP chegou às conclusões que se seguem sobre a segurança e a eficácia em geral: Relativamente à segurança, para além do risco conhecido de hipertensão pulmonar primária que foi integralmente tomado em consideração na Decisão da Comissão Europeia, de 9 de Dezembro de 1996, as evidências farmacoepidemiológicas e as notificações espontâneas fornecem evidências de que a dexfenfluramina e a fenfluramina se encontram associadas à ocorrência de alterações valvulares cardíacas, essencialmente da válvula aórtica. Relativamente à eficácia, pode considerar-se que a dexfenfluramina e a fenfluramina documentaram benefícios modestos no tratamento da obesidade durante o tratamento ao longo de 1 ano. Como o objectivo do tratamento da obesidade deve ser a redução dos factores de risco cardiovasculares clinicamente relevantes, da morbilidade e da mortalidade , os efeitos da dexfenfluramina e da fenfluramina sobre estes parâmetros são pouco claros e provavelmente pouco substanciais. Os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado, na sua apresentação escrita dos fundamentos do recurso, afirmaram não existirem provas que confirmassem a existência de uma relação benefício/risco negativa no que respeita à fenfluramina e à dexfenfluramina. Esta posição foi alterada durante a explicação oral dada na reunião do CPMP em Julho de 1999, em que os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado aceitaram que a relação benefício/risco da dexfenfluramina e da fenfluramina é presentemente negativa e propuseram que a suspensão do uso destas substâncias deve ser mantida até à disponibilização de mais dados. No entanto, os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado não apresentaram quaisquer dados, que justificassem a revisão do parecer do CPMP. Além disso, os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado não propuseram quaisquer precauções adicionais que visassem o problema de segurança relacionado com as alterações valvulares cardíacas. Portanto, tomando em consideração o perfil de segurança e a limitada eficácia terapêutica, o CPMP considerou desfavorável a relação benefício/risco da dexfenfluramina e da fenfluramina, pelo que recomenda a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado de todos os medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina. FUNDAMENTOS DA REVOGAÇÃO DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Em Abril de 1999, - o Comité apreciou o pedido apresentado nos termos do disposto no artigo 15.ºA da Directiva 75/319/CEE do Concelho, na sua última redacção, relativamente aos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina; - o Comité reconheceu a existência de problemas específicos relacionados com a segurança dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina relativamente ao risco de hipertensão pulmonar primária e de alterações valvulares cardíacas e, consequentemente, que o perfil de segurança dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina não é aceitável em condições normais de utilização;

- o Comité reconheceu que a eficácia terapêutica dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina é limitada, tomando em consideração os objectivos do tratamento da obesidade, visto que o efeito da perda ponderal na redução dos factores de risco cardiovasculares e de outros factores de risco reconhecidos só poderá ser atingido através de um tratamento a longo prazo; - o Comité concluiu, como tal, que a relação benefício/risco dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina é desfavorável e que os mesmos não devem ser mantidos no mercado, pelo que devem ser revogadas as respectivas Autorizações de Introdução no Mercado. Em Maio de 1999, os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado apresentaram recurso ao parecer do CPMP. O CPMP reviu os fundamentos do recurso e escutou as explicações orais dadas pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado, na reunião de Julho de 1999. O CPMP adoptou um parecer definitivo em 31 de Agosto de 1999, mantendo a sua recomendação sobre a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado de todos os medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina, bem como sobre a revisão do Anexo I do parecer por si emitido em 22 de Abril de 1999. Consequentemente, a EMEA recomendou a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina (ver Anexo II).

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ANEXO III PARECER DO CPMP, DE 22 DE ABRIL DE 1999, SOBRE OS MEDICAMENTOS

QUE CONTÊM DEXFENFLURAMINA E FENFLURAMINA

The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel: (+44-171) 418 8400 Fax: (+44-171) 418 8416

E_Mail: [email protected] http://www.eudra.org/emea.html

CPMP/966/99-PT

PARECER DO COMITÉ DAS ESPECIALIDADES FARMACÊUTICAS EM CONFORMIDADE COM O Nº 1 DO ARTIGO 15ºA DA DIRECTIVA DO

CONSELHO 75/319/CEE, NA SUA ÚLTIMA REDACÇÃO, PARA Medicamentos Denominações: ver anexo II Denominações comuns internacionais: Dexfenfluramina e Fenfluramina Formas farmacêuticas: ver anexo II Dosagens: ver anexo II Via de administração: ver anexo II Apresentação e dimensão das embalagens: ver anexo II Base do parecer Em 22 de Outubro de 1997, na sequência de notificações apresentadas por vários Estados-Membros à EMEA quanto à suspensão das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina nos respectivos territórios nacionais, o assunto foi submetido à apreciação do CPMP. Os fundamentos do pedido encontram-se em apêndice ao presente parecer. Estes Estados-Membros suspenderam as Autorizações de Introdução no Mercado destes medicamentos na sequência de notificações de alterações valvulares cardíacas. O procedimento teve inicio em 22 de Outubro de 1997. O prazo fixado pelo CPMP em 22 de Outubro de 1997 foi de 90 dias, tendo sido prorrogado por um período adicional de 90 dias em 27 de Maio de 1998. Com base nos fundamentos do pedido, o CPMP analisou os seguintes pontos: 1. Informação sobre indicações, doses, duração do tratamento, dados de vendas e estatuto legal,

incluindo possíveis diferenças de utilização na UE em comparação com países terceiros; 2. Perfil de segurança cardiovascular, incluindo uma análise específica das alterações valvulares

cardíacas e dados actualizados sobre hipertensão pulmonar primária; 3. Comparação da incidência de notificações de alterações valvulares cardíacas relacionadas com a

administração de dexfenfluramina e fenfluramina na Europa e nos Estados Unidos, bem como explicações para quaisquer diferenças observadas;

4. Detalhes de todos os casos de alterações valvulares cardíacas detectados em todo o mundo em doentes em tratamento com dexfenfluramina ou fenfluramina: diagnóstico (nomeadamente doença sintomática ou assintomática), gravidade, evolução, frequência, relação com o uso do fármaco e eventuais factores de risco, tais como a condição do doente (por exemplo, índice de massa corporal ou história de doença cardíaca), posologia, duração e medicação concomitante;

5. Explicação fisiopatológica para as alterações valvulares cardíacas e detalhes de todos os estudos para investigação do mecanismo de acção realizados ou passíveis de serem realizados;

6. Novos resultados clínicos que possam demonstrar uma melhoria importante da eficácia da dexfenfluramina e fenfluramina em termos de redução do peso corporal;

7. Detalhes de todos os estudos realizados, ou passíveis de serem realizados, a fim de avaliar a incidência e a prevalência das alterações valvulares cardíacas em doentes obesos tratados, ou não, com dexfenfluramina ou fenfluramina;

8. Parecer sobre se a ocorrência de alterações valvulares cardíacas em doentes em tratamento com dexfenfluramina ou fenfluramina altera a relação benefício/risco dos medicamentos que contêm estas substâncias, tendo em conta o perfil de segurança cardiovascular global actualizado;

9. Medidas que podem ser tomadas para prevenir a ocorrência de alterações valvulares cardíacas como uma reacção adversa relacionada com a administração de dexfenfluramina ou fenfluramina.

Estes pontos foram incluídos na lista de questões enviada aos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado. Foram prestados esclarecimentos por escrito pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado até 16 de Março de 1998. Foram fornecidas informações suplementares pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado até 10 de Março de 1999. Foram prestados esclarecimentos orais pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado em 24 de Março de 1999. Parecer O CPMP, tendo considerado o assunto tal como consta do relatório de avaliação em apêndice, recomenda a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado de todos os medicamentos constantes do anexo II. As conclusões científicas e os fundamentos para a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado constam do anexo I do presente parecer. O presente parecer é enviado à Comissão Europeia, aos Estados-Membros e aos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado, juntamente com os respectivos anexos e apêndices. Londres, 22 de Abril de 1999 Pelo CPMP Prof. J.-M. Alexandre, Presidente

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ANEXO I CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA REVOGAÇÃO


CONCLUSÕES CIENTÍFICAS APRESENTADAS PELA EMEA RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE MEDICAMENTOS QUE CONTÊM DEXFENFLURAMINA E FENFLURAMINA Em 22 de Outubro de 1997, na sequência de notificações apresentadas por vários Estados-Membros à EMEA sobre a suspensão das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina nos respectivos territórios nacionais, resultantes de notificações de casos de alterações valvulares cardíacas, o assunto foi submetido à apreciação do CPMP, nos termos do disposto no artigo 15.ºA da Directiva 75/319/CEE do Conselho, na sua última redacção. O CPMP abordou o assunto na sua reunião de 20-22 de Abril de 1999, tendo concluído, com base nos relatórios de avaliação elaborados pelo relator, o seguinte: SEGURANÇA

Os dois principais problemas de segurança discutidos foram a hipertensão pulmonar primária e as alterações valvulares cardíacas, em condições normais de utilização. Hipertensão pulmonar primária Notificações espontâneas de reacções adversas medicamentosas Todos os casos de hipertensão pulmonar (HP) registados em doentes expostos à dexfenfluramina ou à fenfluramina foram objecto de revisão (notificações até 31 de Dezembro de 1998). Antes de 1 de Janeiro de 1995 (base da avaliação de segurança e eficácia da dexfenfluramina e da fenfluramina no procedimento anterior desencadeado nos termos do disposto no artigo 12.º da Directiva 75/319 do Concelho), foram coligidas, no total, 158 notificações de HP como reacções adversas suspeitas. Desde essa data, foram coligidas mais 212 novas notificações, na sua maioria nos EUA. As estimativas de incidência baseadas em notificações de reacções adversas medicamentosas são, globalmente, muito semelhantes nos EUA (1/301 000 doentes-meses) e na União Europeia (1/375 000 doentes-meses). No entanto, dever-se-á sublinhar que a maioria dos casos de HP registados nos EUA foram notificados após o lançamento no mercado da dexfenfluramina (Junho de 1996), sendo provavelmente elevada a taxa de subnotificação antes dessa data. A estimativa da incidência é, portanto, provavelmente pouco rigorosa.

Dados farmacoepidemiológicos Em Março de 1995, o relatório do Estudo Internacional sobre Hipertensão Pulmonar Primária (International Primary Pulmonary Hypertension Study -IPPHS) confirmou que o uso de anorexígenos se encontra fortemente associado a um aumento do risco de hipertensão pulmonar primária (HPP). Foram identificados factores de risco específicos que aumentam o risco de hipertensão pulmonar primária, incluindo um IMC>30kg/m2 e uma duração cumulativa do tratamento superior a 3 meses. Este risco foi profundamente discutido durante o anterior procedimento desencadeado nos termos do disposto no artigo 12.º, reflectindo-se na alteração da redacção do Resumo das Características do Medicamento aprovado pelo CPMP. De acordo com os resultados do estudo IPPHS, calcula-se que a ocorrência anual de hipertensão pulmonar primária na população em geral, é de aproximadamente 1-2 casos por 1

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000 000 de indivíduos e que o risco de desenvolvimento de HPP é multiplicado por 30 com os anorexígenos após um período de exposição superior a três meses.

Alterações valvulares cardíacas

Notificações espontâneas de reacções adversas medicamentosas

A incidência notificada de alterações valvulares cardíacas, confirmadas por ecocardiografia, apresenta amplas variações nos diferentes países, registando-se a maior incidência nos EUA (1/41 000 doentes-meses; 1/1 396 000 na UE).

As principais características dos casos notificados de alterações valvulares cardíacas são: doentes, principalmente do sexo feminino, que, à data do diagnóstico, tinham sido geralmente tratados com uma associação de anorexígenos durante um período médio de 5 meses. Os casos notificados consistiam principalmente em insuficiência aórtica, a qual era sintomática em, pelo menos, 50% dos casos.

Dados epidemiológicos Para além dos três estudos exaustivamente debatidos, publicados no New England Journal of Medicine (Jick et al. 1998, Weissman et al. 1998, Khan et al. 1998), foi realizada uma extensa análise de outros estudos disponíveis. Dever-se-á salientar que alguns dos estudos só estavam disponíveis sob a forma de resumos. Os estudos epidemiológicos podem ser agrupados da seguinte forma:

- Estudos que não sugerem a existência de uma associação entre a dexfenfluramina ou a fenfluramina e alterações valvulares cardíacas Hepp (1998), Biro (1998) e Davidoff (1998) realizaram estudos ecocardiográficos comparativos sem conseguir detectar qualquer diferença entre os doentes expostos e os não expostos. Estes estudos não foram, no entanto, efectuados com ocultação (Hepp e Biro, desconhecido no estudo de Davidoff) e/ou incluiam doentes tratados durante um período inferior a 3 meses.

- Estudos que sugerem uma associação entre a dexfenfluramina ou a fenfluramina e

alterações valvulares cardíacas Nomeadamente: • O estudo de Jick (1998), no qual foi documentado um aumento dos casos

sintomáticos de alterações valvulares cardíacas associadas ao tratamento com dexfenfluramina ou fenfluramina na população em estudo;

• Alguns estudos ecocardiográficos que revelaram uma associação entre o uso de dexfenfluramina ou fenfluramina e a ocorrência de regurgitação valvular cardíaca (Khan, 1998, Weissman 1998, Gardin, 1998, Ryan, 1998, estudo de Khan realizado em doentes diabéticos);

• Alguns dos estudos demonstraram a existência de uma associação positiva entre o risco e a duração do tratamento (Jick, 1998, Gardin, 1998, Ryan Wyeth-Ayerst, 1999, estudo inicial da FDA, Gross, 1998, Ryan, 1998);

• Em alguns dos estudos foi encontrada uma associação positiva entre o risco e o regime posológico (Gross, 1998, Li, 1998).

Estes efeitos, dependentes da dose e da duração do tratamento, suportam a existência de uma relação causal e poderão explicar por que razão, em alguns dos estudos de curto prazo, não foram detectadas quaisquer alterações valvulares ou, quando evidenciadas, foram de natureza menos grave do que seriam consideradas de acordo com os critérios da FDA. Uma outra razão possível para as discrepâncias entre os estudos poderá resultar da variabilidade dos critérios de avaliação da regurgitação valvular. Os dados provenientes de notificações e dos estudos epidemiológicos permitem concluir que existe uma grande evidência de que a dexfenfluramina e a fenfluramina se encontram associadas à ocorrência de alterações valvulares cardíacas, principalmente da válvula aórtica.

Os casos notificados revelam que:

- Estas alterações valvulares cardíacas são potencialmente graves, requerendo, por vezes, cirurgia.

- Embora não tenha sido referido até à data qualquer aumento da incidência de endocardite infecciosa, não se poderá excluir a existência deste risco, mesmo em doentes assintomáticos.

- Não se dispõe de dados sobre o curso clínico (agravamento ou regressão) destas alterações valvulares.

Os estudos epidemiológicos revelam que: - Os estudos comparativos mais convincentes indicam a existência de uma associação

real entre a dexfenfluramina e a fenfluramina e a ocorrência de alterações valvulares cardíacas.

- Esta associação é provavelmente de natureza causal; esta observação é suportada pelo facto dos efeitos serem dependentes da dose e da duração do tratamento, conforme sugerem alguns dos estudos.

- Estes resultados poderão explicar o pequeno número de casos notificados na Europa, dada a existência de estudos sugestivos de que a prevalência das alterações valvulares cardíacas aumentou apenas ligeiramente quando o tratamento foi de curta duração, por ex., inferior a 3 meses.

- Esta associação existe com a dexfenfluramina ou a fenfluramina administradas isoladamente. Continua por esclarecer se a terapêutica combinada com outros anorexígenos potencia o risco. Existem alguns dados que suportam esta hipótese, mas são confundidos por tratamentos mais prolongados quando foi administrada uma terapêutica combinada.

- As consequências clínicas destas alterações valvulares cardíacas não podem ser estabelecidas com rigor, continuando a desconhecer-se, em particular, o risco de endocardite infecciosa.

EFICÁCIA Tomando em consideração todos os dados disponíveis sobre eficácia, poder-se-á concluir que:

- A dexfenfluramina e a fenfluramina em associação com uma dieta hipocalórica induziram uma redução ponderal superior à do placebo. O efeito médio (diferença entre os doentes tratados com os fármacos e com o placebo) foi modesto, não excedendo, em qualquer circunstância, 3 a 4 kg, independentemente da duração do tratamento. Todavia, no estudo INDEX realizado com a dexfenfluramina durante um ano, os resultados foram mais convincentes quando se consideraram os doentes que responderam ao tratamento, ou seja, os doentes que perderam, pelo menos, 10% do seu peso corporal inicial, uma perda ponderal considerada clinicamente relevante em

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termos dos factores de risco. A percentagem de doentes que responderam ao tratamento foi quase duas vezes mais elevada no grupo tratado com dexfenfluramina do que no grupo do placebo.

- Foi demonstrada a manutenção de uma redução ponderal a longo prazo com a dexfenfluramina ou a fenfluramina durante um tratamento de 1 ano.

- A redução ponderal não esteve associada a alterações comportamentais.

- A redução ponderal não foi acompanhada por uma alteração da distribuição da gordura, que é um factor de risco cardiovascular reconhecido.

- Não foi comprovado qualquer efeito específico sobre os factores de risco metabólicos para além da perda ponderal.

- Foi observado novo ganho ponderal imediatamente após a interrupção do tratamento.

O objectivo do tratamento da obesidade consiste em atingir uma perda ponderal clinicamente relevante e mantida, susceptível de reduzir os factores de risco cardiovasculares e outros factores de risco reconhecidos, bem como a morbilidade e mortalidade relacionadas com os mesmos. Tal objectivo só poderá ser atingido mediante um tratamento a longo prazo. Esta observação fundamenta-se em conhecimentos científicos acumulados e adquiridos ao longo dos anos e está expressa nas recomendações médicas actuais. Assim, a limitada eficácia terapêutica da dexfenfluramina e da fenfluramina deverá ser avaliada tendo em vista os seus perfis de segurança. ANÁLISE DA SEGURANÇA E EFICÁCIA Relativamente à segurança, para além do risco conhecido de hipertensão pulmonar primária que foi integralmente tomado em consideração na Decisão da Comissão Europeia, de 9 de Dezembro de 1996, as evidências farmacoepidemiológicas e as notificações espontâneas fornecem evidências de que a dexfenfluramina e a fenfluramina se encontram associadas à ocorrência de alterações valvulares cardíacas, essencialmente da válvula aórtica. Tomando em consideração o perfil de segurança e a limitada eficácia terapêutica, o CPMP considerou, portanto, desfavorável a relação benefício/risco da dexfenfluramina e da fenfluramina. Recomenda-se, como tal, a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado de todos os medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina. FUNDAMENTOS DA REVOGAÇÃO DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Considerando que - o Comité apreciou o pedido apresentado nos termos do disposto no artigo 15.ºA da Directiva 75/319/CEE do Concelho, na sua última redacção, relativamente a medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina; - o Comité reconheceu a existência de problemas específicos relacionados com a segurança dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina relativamente ao risco de hipertensão pulmonar primária e de alterações valvulares cardíacas e, consequentemente, que o perfil de segurança dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina não é aceitável em condições normais de utilização;

- o Comité reconheceu que a eficácia terapêutica dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina é limitada, tomando em consideração os objectivos do tratamento da obesidade, visto que o efeito da perda ponderal na redução dos factores de risco cardiovasculares e de outros factores de risco reconhecidos só poderá ser atingido através de um tratamento a longo prazo; - o Comité concluiu, como tal, que a relação benefício/risco dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina é desfavorável e que os mesmos não devem ser mantidos no mercado, a EMEA recomendou a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina (ver anexo II).

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ANEXO II LISTA DAS DESIGNAÇÕES DOS MEDICAMENTOS, DOS TITULARES DAS

AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DAS DOSAGENS, DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E DAS


I

Medicamentos que contêm dexfenfluramina detentores de uma Autorização de

Introdução no Mercado na União Europeia

Estado-Membro



Forma farmacêutica

D

Áustria Servier Pharma GmbH Mariahilfer Str. 20/5 A-1070 Wien

Isomeride cápsula 15 mg









França Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly Sur Seine F-92200

Dexfenfluramine Servier

cápsula 15 mg


Glypolix cápsula 15 mg

Alemanha Laboratoires Servier 22, rue Garnier


II

Estado-Membro



Forma farmacêutica

D

F-92200 Neuilly Sur Seine França


Isomeran cápsula 15 mg


Adifax cápsula 15 mg


Glypolix cápsula 15 mg







Portugal Socofar Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa

Obedial cápsula 15 mg

Espanha Servier SA Avda de los Madroños 33 ES-28043 Madrid

Dipondal cápsula 15 mg

Países Baixos Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden Países Baixos

Isomeride, capsules 15 mg

cápsula 15 mg

Reino Unido Laboratoires Servier 22, rue Garnier

Adifax cápsula 15 mg

III

Estado-Membro



Forma farmacêutica

D

F-92200 Neuilly Sur Seine França

IV

Medicamentos que contêm fenfluramina detentores de uma Autorização de

Introdução no Mercado na União Europeia



Forma farmacêutica


Ponderal comprimido 20 mg


Ponderal Unicaps cápsula 60 mg


Fentrate Retard cápsula 60 mg




Ponderal Retard cápsula 60 mg




Ponderal Retard cápsula de libertação modificada

60 mg



França Laboratoires Servier 22, rue Garnier

Ponderal longue action

cápsula 60 mg

V



Forma farmacêutica

F-92200 Neuilly Sur Seine


Fenfluramine Servier comprimido 20 mg


fenfluramine à action prolongée Servier

cápsula 60 mg


Ponderax comprimido revestido

20 mg


Ponderax Retard cápsula 60 mg


Realitor cápsula de acção prolongada

60 mg


Ponderal cápsula de libertação controlada

60 mg


Ponderax comprimido 20 mg

Irlanda Servier Laboratories Ireland Ltd. Amev House Temple Road Blackrock Co. Dublin

Ponderax PA Capsules

cápsula 60 mg


Dimafen comprimido 20 mg

VI



Forma farmacêutica


Dimafen Ritardo cápsula 60 mg

Itália Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França



Ponderal Retard cápsula 60 mg


Pesos comprimido 20 mg


Pesos Ritardo cápsula 60 mg


Fentrate Retard cápsula 60 mg


Ponderal Unicaps 60 mg

cápsula 60 mg

Luxemburgo Les laboratoires Servier 6, Place des Pleiades FR-92415 Courbevoie Cedex França

Ponderal 20 mg comprimido 20 mg


Miniphage comprimido 20 mg


Miniphage retard cápsula 60 mg

Espanha Danval S.A. Avda de los Madroños 33


VII



Forma farmacêutica

ES-28043 Madrid

Espanha Danval SA Avda de los Madroños 33 ES-28043 Madrid

Ponderal retard comprimido revestido

60 mg

Países Baixos Centrafarm Services BV Postbus 289 NL-4870 AG Etten-Leur

Fenfluramine HCl CF 20 mg, tabletten

comprimido 20 mg


Ponderal, tabletten 20 mg

comprimido 20 mg


Ponderal retard, capsules met gereguleerde afgifte 60 mg

cápsula 60 mg


Ponderax PA Caps cápsula 60 mg


Ponderax tablets comprimido 20 mg

1

ANEXO I LISTA DAS DESIGNAÇÕES DOS MEDICAMENTOS, DOS TITULARES DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DAS DOSAGENS, DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E DAS


2

Medicamentos que contêm clobenzorex detentores de uma Autorização de Introdoção no Mercado na União Europeia

Estado-Membro



Forma farmacêutica



França Laboratoires Roussel Diamant Tour Roussel Hoechst 1 terrasse Bellini 92910 Paris La Défense França

Dinintel cápsula 30 mg oral blister 60

Portugal Laboratórios Roussel Lda Estrada Nacional 249, Km 15 2725 Mem Martins Portugal

Dinintel cápsula 30 mg oral blister 80

Espanha Instituto Llorente SA C/. Montevideo 33 28000 Madrid Espanha

Finedal cápsula 30 mg oral blister 30

3

Medicamentos que contêm fenproporex detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia

Estado-Membro



Forma farmacêutica



França Laboratoires Theranol Deglaude 5 bis, rue du Pont des Halles 94656 Rungis Cedex França

Fenproporex action prolongée Deglaude

comprimido 20 mg oral blister 15 20

Portugal Laboratoires Zimaia Lda Rua de Andaluz, n. 38 P-1050 Lisboa Portugal

Pesex-R comprimido 22,4 mg (cloridrato de fenproporex )

oral blister 20 50

Portugal Laboratórios Laquifa S.A. Rua Alfredo da Silva, n. 3-C 1300 Lisboa Portugal

Drenur comprimido 11,2 mg (cloridrato de fenproporex)

oral blister 20 100

Portugal Laboratórios Roussel Lda Estrada Nacional 249, Km 15 2725 Mem Martins Portugal

Tegisec comprimido 11,2 mg (cloridrato de fenproporex )

oral blister 80

Espanha Berenguer Infale SA (Grupo Prodes) R. General Mitre 151 08022 Barcelona Espanha

Grasmin comprimido 10 mg oral blister 30

Espanha Roussel Iberica SA R. General Mitre, 72-74 08017 Barcelona

Tegisec comprimido 10 mg oral blister 30

4

Espanha Estado-Membro



Forma farmacêutica



Espanha Novartis Consumer Health Gran via de las Cortes Catalanes, 764 SP-08013 Barcelona Espanha

Antiobes Retard comprimido 20 mg oral blister 30

5

Medicamentos que contêm mazindol detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia

À data do presente parecer já não existiam Autorizações de Introdução no Mercado na União Europeia para medicamentos que contêm mazindol.

6

Medicamentos que contêm mefenorex detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia



medicamento Forma



França Pierre Fabre Santé 45, Place Abel Gance F-92654 Boulogne Cedex França

Incital comprimido 40 mg oral Tubo de polipropileno 21

Alemanha Asta Medica AG An der Pikardie 10 D-01277 Dresden Alemanha

Rondimen comprimido revestido 40 mg oral blister 30

7

Medicamentos que contêm norpseudoefedrina detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia



medicamento Forma



Alemanha Dieter Funcke (Apotheker) Bahnhofstrasse 64 D-46145 Oberhausen Alemanha

Fasupond comprimido revestido 15 mg oral blister 60

Alemanha Haenseler GmbH Gottlieb-Daimler-Strasse 1 D-78467 Konstanz Alemanha

Antiadipositum x-112 S Dragees

comprimido revestido 15 mg oral blister 60

Alemanha Haenseler GmbH Gottlieb-Daimler-Strasse 1 D-78467 Konstanz Alemanha

Antiadipositum x-112 S Tropfen

gotas, solução oral 3,5 g/100 ml oral frasco 30 ml

Alemanha Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 D-39179 Barleben Alemanha

Exponcit N comprimido revestido 15 mg oral blister 30 60

Alemanha Schuck GmbH Arzneimittelfabrik Industriestrasse 11 D-90571 Schwaig Alemanha

Vita - Schlanktropfen Schuck

solução oral 4 g/100 g oral frasco 15 ml

Luxemburgo Heinrich Mack Nachf. (Pfizer) PO Box 4949 Pfizerstraße 1 D-76139 Karlsruhe Alemanha

Mirapront-N cápsula 20 mg oral blister 30

9

Estado-Membro



Forma farmacêutica



Alemanha Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co. Heinrich-Mack-Str. 35 D-89257 Illertissen Alemanha

Mirapront-N∗ cápsula 20 mg oral blister 30

∗ Norpseudoefedrina polystyrol

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Medicamentos que contêm fenmetrazina/fenbutrazato detentores de Autorizações de Introdução no Mercado na União Europeia

À data do presente parecer já não existiam Autorizações de Introdução no Mercado na União Europeia para medicamentos que contêm

fenmetrazina/fenbutrazato.

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Medicamentos que contêm fendimetrazina detentores de uma Autorização de Introdução no Mercao na União Europeia

Estado-Membro



Forma farmacêutica



Bélgica Labima N.V. Van Volxemlaan No 328 1190 Brussels Bélgica

Anoran comprimido 20 mg oral blister 24

Itália Wyeth Lederle SpA Via Nettunense 90 IT-04011 Aprilia (Latina) Itália

Plegine comprimido 10 mg oral blister 20 30

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Medicamentos que contêm propilhexedrina detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia

À data do presente parecer já não existiam Autorizações de Introdução no Mercado na União Europeia para medicamentos que contêm propil-hexedrina.

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ANEXO II CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA REVOGAÇÃO


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CONCLUSÕES CIENTÍFICAS APRESENTADAS PELA EMEA RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DO CLOBENZOREX, FENBUTRAZATO, FENPROPOREX, MAZINDOL, MEFENOREX, NORPSEUDOEFEDRINA, FENMETRAZINA, FENDIMETRAZINA E PROPILHEXEDRINA Na sequência de notificações de alterações valvulares cardíacas em doentes tratados com anfepramona e fentermina, cujo mecanismo de acção é semelhante aos dos princípios activos atrás mencionados, e tendo em conta as evoluções recentes respeitantes à eficácia dos anorexígenos, a Áustria requereu ao CPMP, em 31 de Agosto de 1998, nos termos do disposto no artigo 15.ºA da Directiva 75/319 do Conselho, na sua última redacção, um parecer sobre a relação benefício/risco destes medicamentos. Os medicamentos que contêm clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina, fendimetrazina e propilhexedrina foram objecto deste procedimento desencadeado ao abrigo do artigo 15.ºA. Dever-se-á salientar que, no decorrer deste procedimento, foi efectuada uma avaliação dos medicamentos que contêm clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina e fendimetrazina. Relativamente aos medicamentos que contêm fenbutrazato e fenmetrazina, no decorrer deste procedimento foram revogadas as Autorizações de Introdução no Mercado na UE. No que se refere aos medicamentos que contêm mazindol e propilhexedrina não foram realizadas avaliações porque, no caso dos medicamentos que contêm propilhexedrina, não existiam Autorizações de Introdução no Mercado na UE quando foi iniciado este procedimento nos termos do artigo 15.ºA, enquanto que no caso dos medicamentos que contêm mazindol, as Autorizações de Introdução no Mercado na UE foram revogadas pouco tempo depois do início deste procedimento desencadeado nos termos do artigo 15.ºA.

EFICÁCIA A eficácia terapêutica no tratamento da obesidade requer uma redução significativa e a longo prazo do peso corporal (durante um período mínimo de um ano). Esta conclusão fundamenta-se em conhecimentos científicos acumulados e adquiridos ao longo dos anos e está expressa nas recomendações médicas actuais, isto está reflectido na Note for Guidance on Clinical Investigation of Drugs Used in Weight Control (Norma de Orientação para a Investigação Clínica de Fármacos Utilizados no Controlo Ponderal) (CPMP/EWP/281/96). Encontra-se igualmente expresso em linhas directrizes actuais, nomeadamente, na directiva escocesa (1996), na directiva do Royal College of Physicians (1998) e numa directiva da American Society for Clinical Nutrition (1998). Os estudos disponíveis foram realizados, na sua maioria, há muitos anos ou décadas atrás e, sob o ponto de vista metodológico não satisfazem, os critérios científicos actualmente em vigor neste campo:

- Muito poucos estudos realizados com dupla ocultação e com placebo confirmaram que, pelo menos durante um curto período de tempo, os fármacos relacionados com a anfetamina podem reduzir o peso corporal, num grau muito limitado. Com doses mais elevadas é possível obter-se uma redução ponderal mais acentuada, embora com efeitos indesejáveis significativos. Verifica-se, no entanto, desenvolvimento de tolerância após algumas semanas de tratamento.

Tem sido argumentado por alguns titulares das Autorizações de Introdução no Mercado que uma redução do peso corporal a curto prazo poderá ser útil no âmbito de um programa anti-obesidade. Após a suspensão do tratamento, observa-se um rápido ganho ponderal, e não existem estudos controlados comprovativos de que um efeito limitado de curta duração exerça

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qualquer influência clinicamente relevante sobre o peso corporal ou proporcione um benefício clínico no âmbito de um programa anti-obesidade. Não existem estudos controlados que demonstrem uma redução ponderal a longo prazo, durante períodos superiores a 3 meses, com estas substâncias activas. Na realidade, o potencial de dependência destas substâncias impede a realização destes estudos. Em conclusão, considerando os conhecimentos científicos actuais e as recomendações médicas para o tratamento da obesidade, o clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina e fendimetrazina não possuem eficácia terapêutica no tratamento da obesidade quando utilizados durante um período igual ou inferior a 3 meses. Esta falta de eficácia é consubstanciada por uma rápida recuperação do peso para o seu valor inicial. No período de tempo indicado, as referidas substâncias não possuem qualquer valor terapêutico. Presentemente, devido a problemas relacionados com a segurança, as substâncias supramencionadas não foram usadas durante períodos superiores a 3 meses. Estes problemas dizem respeito à tolerância e/ou dependência. Assim, o uso das referidas substâncias a longo prazo é irrelevante enquanto não puder ser considerado o uso terapêutico durante um período superior a três meses. Consequentemente, em caso algum (a curto ou longo prazo) o uso de clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina e fendimetrazina deverá ser considerado para o tratamento seguro e eficaz da obesidade. SEGURANÇA

Os principais problemas de segurança objecto de discussão foram os efeitos adversos graves ao nível do sistema nervoso central, a hipertensão pulmonar primária e as alterações valvulares cardíacas, em condições normais de utilização. Efeitos sobre o sistema nervoso central (SNC) Estas substâncias activas, sendo fármacos relacionados com a amfetamina, têm efeitos típicos a nível central, tais como estimulação e insónia, e efeitos graves, tais como reacções psicóticas ou psicose, depressão e convulsões. É bem conhecido o potencial de abuso e de dependência dos fármacos de acção central relacionados com a amfetamina. Foram notificados casos de dependência com todas as substâncias activas avaliadas. O risco de abuso e de dependência exclui o uso destas substâncias activas em tratamentos a longo prazo. Hipertensão pulmonar primária Em Março de 1995, o relatório do Estudo Internacional sobre Hipertensão Pulmonar Primária (International Primary Pulmonary Hypertension Study - IPPHS) confirmou que o uso de anorexígenos se encontra fortemente associado a um aumento do risco de hipertensão pulmonar primária (HPP). Foram identificados factores de risco específicos que aumentam o risco de hipertensão pulmonar primária, incluindo um IMC>30kg/m2 e uma duração cumulativa do tratamento superior a 3 meses. Este risco foi profundamente discutido durante o anterior procedimento desencadeado de acordo com o artigo 12.º, reflectindo-se na alteração da redacção do Resumo das Características do Medicamento aprovado pelo CPMP. O CPMP reconhece que os dados publicados posteriormente por Abenhaim et al apresentaram um odds ratio de 1,3 para todos os anorexígenos relacionados com a anfetamina e com um

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largo intervalo de confiança (95% IC; 0,4 – 4,7), o que não permite tirar conclusões a este respeito a partir do estudo IPPH. Relativamente aos dados de notificações espontâneas, embora tenham sido notificados casos de hipertensão pulmonar primária com todos as substâncias activas avaliadas, estes dados não podem ser utilizados para expressar a incidência. O CPMP concluiu que, tendo em conta os dados de notificação espontânea e na ausência de provas epidemiológicas mais formais, não pode ser presentemente excluída a possibilidade de um risco aumentado de ocorrência de HPP associada às referidas substâncias activas. Alterações valvulares cardíacas No decurso dos últimos dois anos, surgiram evidências de que alguns anorexígenos se encontravam associados com casos de alterações valvulares cardíacas. A maioria destes casos ocorreu com anorexígenos com actividade serotoninérgica utilizados isoladamente ou em associação com outros anorexígenos. Aparentemente, não foram notificados casos com os anorexígenos avaliados no âmbito deste procedimento. Considerando os dados disponíveis, poder-se-á concluir que não existem provas de uma associação entre alterações valvulares cardíacas e estes fármacos relacionados com a anfetamina. ANÁLISE DE EFICÁCIA E SEGURANÇA Após considerados os fundamentos do recurso interpostos pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado, bem como todos os dados disponíveis, o CPMP chegou às conclusões que se seguem sobre a segurança e a eficácia em geral: Relativamente à eficácia, as directrizes actuais nacionais e de consenso actualmente aplicáveis ao tratamento da obesidade, baseadas nos conhecimentos cientificos acumulados ao longo dos anos, sublinham a necessidade de uma redução de longa duração do peso corporal. O clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina e fendimetrazina só deverão ser utilizados durante um período máximo de 3 meses devido ao seu potencial de dependência. Nestas circunstâncias e, considerando os conhecimentos científicos actuais e as recomendações médicas para o tratamento da obesidade, conclui-se que o clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina e fendimetrazina carecem de eficácia terapêutica no tratamento da obesidade quando usados por um período igual ou inferior a três meses. Esta falta de eficácia é consubstanciada pela rápida recuperação do peso para o seu valor inicial. No período de tempo indicado, estas substâncias não possuem qualquer valor terapêutico. Presentemente, devido a problemas relacionados com a segurança, as substâncias supramencionadas não foram usadas durante períodos superiores a 3 meses. Estes problemas dizem respeito à tolerância e/ou dependência. Assim, o uso das referidas substâncias a longo prazo é irrelevante enquanto não puder ser considerado o uso terapêutico durante um período superior a três meses. Consequentemente, em caso algum (a curto ou longo prazo) o uso de clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina e fendimetrazina deverá ser considerado para o tratamento seguro e eficaz da obesidade. Relativamente à segurança, estes fármacos encontram-se associados a outras reacções adversas graves do foro cardiovascular e do SNC, tal como dependência. O risco de hipertensão pulmonar primária foi devidamente tomado em consideração nas decisões da Comissão Europeia, de 9 de

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Dezembro de 1996. Dados do estudo IPPH posteriormente publicados não permitem tirar conclusões sobre a associação entre os anorexígenos relacionados com a amfetamina e a ocorrência de HPP. Não obstante, existem dados provenientes de notificações espontâneas, pelo que não pode ser excluída a existência de um risco potencial. Não foram notificados casos de alterações valvulares cardíacas com estes medicamentos. Futuros ensaios clínicos com estas substâncias activas, necessitariam de demonstrar não só a eficácia a longo termo, como também comprovar que as questões de segurança (sobretudo o potencial de abuso) não interferem com os eventuais benefícios. Provavelmente, um ensaio clínico para cada substância não seria suficiente; seria necessário um programa clínico ao longo de vários anos. Com base nestas considerações, conclui-se que os medicamentos que contêm clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina e fendimetrazina possuem uma relação benefício/risco desfavorável. FUNDAMENTOS DA REVOGAÇÃO DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Em Abril de 1999, - o Comité apreciou o pedido apresentado nos termos do disposto no artigo 15.ºA da Directiva do Concelho 75/319/CEE, na sua última redacção, relativamente a medicamentos contendo clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina, fendimetrazina e propilhexedrina; - o Comité procedeu à avaliação dos medicamentos que contêm clobenzorex, fenbutrazato, fenpreporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina e fendimetrazina e não avaliou os medicamentos que contêm mazindol e propilhexedrina devido ao facto de não existirem, na UE, quaisquer Autorizações de Introdução no Mercado relativas a medicamentos que contêm propilhexedrina à data em que foi iniciado este procedimento nos termos do disposto no artigo 15.ºA e de terem sido revogadas, na UE, as Autorizações de Introdução no Mercado relativas a medicamentos que contêm mazindol pouco tempo depois de se iniciar este procedimento desencadeado nos termos do disposto no artigo 15.ºA; - o Comité reconheceu que os medicamentos que contêm clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina e fendimetrazina não possuem eficácia terapêutica no tratamento da obesidade, quando avaliados com base nos conhecimentos científicos acumulados ao longo dos anos e nas recomendações médicas actuais; - o Comité reconheceu a existência de problemas relacionados com o perfil de segurança dos medicamentos que contêm clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina e fendimetrazina relativamente ao risco de hipertensão pulmonar primária e de outras reacções adversas graves do foro cardiovascular e do SNC, tal como dependência; - o Comité concluiu, como tal, que a relação benefício/risco dos medicamentos que contêm clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina e fendimetrazina é desfavorável e que os mesmos não devem ser mantidos no mercado, pelo que recomenda a revogação das respectivas Autorizações de Introdução no Mercado.

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Em Maio de 1999, os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado apresentaram recurso ao parecer do CPMP. O CPMP reviu os fundamentos do recurso e escutou as explicações orais dadas pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado, na reunião de Julho de 1999. O CPMP adoptou um parecer definitivo em 31 de Agosto de 1999, mantendo a sua recomendação sobre a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado de todos os medicamentos que contêm clobenzorex, fenproporex, norpseudoefedrina, mefenorex, e fendimetrazina, bem como sobre a revisão do Anexo 1 do parecer por si emitido em 22 de Abril de 1999. Consequentemente, a EMEA recomendou a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm clobenzorex, fenproporex, norpseudoefedrina, mefenorex e fendimetrazina ; a EMEA tomou em consideração que não existiam, nesta data, quaisquer Autorizações de Introdução no Mercado na União Europeia relativas a medicamentos que contêm fenbutrazato, mazindol, fenmetrazina e propilhexedrina.

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