Anestésicos halogenados

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E 36-285-A-10 Anestésicos halogenados S. Ponsonnard, J. Cros, N. Nathan La clase terapéutica de los agentes halogenados que se utilizan en anestesia engloba el halotano y el enflurano, que se han abandonado para dejar paso a los agentes más recientes: el isoflurano, el sevoflurano y el desflurano, que son menos solubles en los tejidos y se toleran mejor por el sistema cardiovascular. Las diferencias farmacodinámi- cas entre estos tres agentes son modestas y su toxicidad se puede considerar casi nula, incluso en el caso del sevoflurano, a pesar de su degradación en compuesto A (que es nefrotóxico) por las bases fuertes contenidas en la cal sodada. Varios datos recientes implican a los halogenados en trastornos de las adquisiciones cognitivas en la infancia. El sevoflurano y el desflurano, que son los agentes más recientes, se caracterizan por una cinética más rápida. Las ventajas clínicas derivadas de ello (rapidez de la induc- ción y del despertar, así como mayor manejabilidad) deben sopesarse frente a su coste cuatro veces mayor que el del isoflurano. Por lo tanto, estos dos agentes deben utilizare prioritariamente en circuito cerrado, con un flujo de gas fresco lo más reducido posible. La reducción del flujo de gas fresco no disminuye en absoluto la manejabilidad de los agentes menos solubles como el desflurano. Los nuevos respiradores que se han introdu- cido en el mercado permiten la administración de los halogenados según un objetivo de concentración, hacen posible un ahorro de agentes halogenados y una disminución de la carga de trabajo. El sevoflurano, menos irritante, puede utilizarse para la inducción con mascarilla tanto en adultos como en ni˜ nos. Los efectos hemodinámicos, así como la aparición ocasional de una actividad epileptiforme durante la utilización de esta técnica requieren una evaluación más detallada en algunos grupos de pacientes. © 2014 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Agentes halogenados; Receptor GABA A ; AINOC; Preacondicionamiento; Hipertermia maligna Plan Introducción 1 Propiedades fisicoquímicas 2 Modo de administración 2 Reglas de administración 2 Cinética de acción 2 Farmacocinética 3 Solubilidad y cinética comparadas de los agentes halogenados 4 Consecuencias de las diferencias cinéticas entre agentes halogenados durante la utilización de un circuito de bajo flujo de gas fresco 6 Cinética y administración con objetivo de concentración 7 Efecto de concentración y efecto de segundo gas 8 Degradación por la cal 8 Metabolismo 8 Farmacodinámica 9 Farmacodinámica molecular 9 Farmacodinámica clínica 10 Toxicidad 14 Toxicidad hepática 14 Toxicidad renal 15 Toxicidad neurológica 15 Otras toxicidades 16 Efecto invernadero y toxicidad ambiental 16 Utilización práctica 16 Inducción 16 Mantenimiento 17 Despertar 18 Coste y elección del agente halogenado 19 Conclusión 19 Introducción La clase de los agentes inhalatorios engloba el protóxido de dinitrógeno (N 2 O) y el xenón, de estructura simple, así como los agentes halogenados de estructura más com- pleja. Los agentes halogenados son hidrocarburos en los que algunas partes de la molécula se han sustituido en grados diversos por un átomo de halógeno (bromo, cloro y flúor), lo que justifica su nombre. La naturaleza, el número y la localización del átomo de halógeno condi- cionan las propiedades farmacocinéticas, los efectos y la toxicidad de estos agentes. De forma global, los agentes halogenados, sobre todo los más recientes, se caracterizan por un índice terapéutico elevado, que se relaciona con una toxicidad baja. Además de la posibilidad de medir continuamente sus concentraciones alveolares, los pro- gramas informáticos de los nuevos circuitos de anestesia permiten actualmente realizar una anestesia inhalatoria EMC - Anestesia-Reanimación 1 Volume 40 > n 4 > november 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1280-4703(14)68945-3

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Anestésicos halogenados

S. Ponsonnard, J. Cros, N. Nathan

La clase terapéutica de los agentes halogenados que se utilizan en anestesia englobael halotano y el enflurano, que se han abandonado para dejar paso a los agentes másrecientes: el isoflurano, el sevoflurano y el desflurano, que son menos solubles en lostejidos y se toleran mejor por el sistema cardiovascular. Las diferencias farmacodinámi-cas entre estos tres agentes son modestas y su toxicidad se puede considerar casi nula,incluso en el caso del sevoflurano, a pesar de su degradación en compuesto A (que esnefrotóxico) por las bases fuertes contenidas en la cal sodada. Varios datos recientesimplican a los halogenados en trastornos de las adquisiciones cognitivas en la infancia.El sevoflurano y el desflurano, que son los agentes más recientes, se caracterizan poruna cinética más rápida. Las ventajas clínicas derivadas de ello (rapidez de la induc-ción y del despertar, así como mayor manejabilidad) deben sopesarse frente a su costecuatro veces mayor que el del isoflurano. Por lo tanto, estos dos agentes deben utilizareprioritariamente en circuito cerrado, con un flujo de gas fresco lo más reducido posible.La reducción del flujo de gas fresco no disminuye en absoluto la manejabilidad de losagentes menos solubles como el desflurano. Los nuevos respiradores que se han introdu-cido en el mercado permiten la administración de los halogenados según un objetivo deconcentración, hacen posible un ahorro de agentes halogenados y una disminución dela carga de trabajo. El sevoflurano, menos irritante, puede utilizarse para la induccióncon mascarilla tanto en adultos como en ninos. Los efectos hemodinámicos, así como laaparición ocasional de una actividad epileptiforme durante la utilización de esta técnicarequieren una evaluación más detallada en algunos grupos de pacientes.© 2014 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Agentes halogenados; Receptor GABAA; AINOC; Preacondicionamiento;Hipertermia maligna

Plan

■ Introducción 1■ Propiedades fisicoquímicas 2

Modo de administración 2Reglas de administración 2Cinética de acción 2

■ Farmacocinética 3Solubilidad y cinética comparadas de los agenteshalogenados 4Consecuencias de las diferencias cinéticas entre agenteshalogenados durante la utilización de un circuitode bajo flujo de gas fresco 6Cinética y administración con objetivo de concentración 7Efecto de concentración y efecto de segundo gas 8Degradación por la cal 8Metabolismo 8

■ Farmacodinámica 9Farmacodinámica molecular 9Farmacodinámica clínica 10

■ Toxicidad 14Toxicidad hepática 14Toxicidad renal 15Toxicidad neurológica 15Otras toxicidades 16Efecto invernadero y toxicidad ambiental 16

■ Utilización práctica 16Inducción 16Mantenimiento 17Despertar 18Coste y elección del agente halogenado 19

■ Conclusión 19

� IntroducciónLa clase de los agentes inhalatorios engloba el protóxido

de dinitrógeno (N2O) y el xenón, de estructura simple,así como los agentes halogenados de estructura más com-pleja. Los agentes halogenados son hidrocarburos en losque algunas partes de la molécula se han sustituido engrados diversos por un átomo de halógeno (bromo, cloroy flúor), lo que justifica su nombre. La naturaleza, elnúmero y la localización del átomo de halógeno condi-cionan las propiedades farmacocinéticas, los efectos y latoxicidad de estos agentes. De forma global, los agenteshalogenados, sobre todo los más recientes, se caracterizanpor un índice terapéutico elevado, que se relaciona conuna toxicidad baja. Además de la posibilidad de medircontinuamente sus concentraciones alveolares, los pro-gramas informáticos de los nuevos circuitos de anestesiapermiten actualmente realizar una anestesia inhalatoria

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con objetivo de concentración medida y no calculada,como sucede con los agentes intravenosos. Su elimina-ción rápida por vía respiratoria y la escasa solubilidadde los agentes más recientes permiten una adaptaciónrápida del nivel de anestesia durante el mantenimiento,así como un despertar rápido y previsible con indepen-dencia de la duración de la anestesia y de las característicasdel paciente.

Desde el punto de vista histórico, la primera utiliza-ción de los vapores anestésicos corresponde al éter en1846 por Morton y en 1847 en Francia. La del cloroformose publicó en ese mismo ano. Hubo que esperar casi unsiglo para que se comercializase el metoxiflurano (1962),que se abandonó hace ya mucho tiempo por su toxicidadrenal y, sobre todo, por su escasa manejabilidad relacio-nada con una liposolubilidad elevada. El halotano, cuyaprimera utilización se remonta a la década de 1950, y elenflurano, comercializado en 1973, ya no se usan en paí-ses como Francia, debido a su toxicidad y a sus efectosadversos cardiovasculares. El isoflurano (comercializadoen Francia desde 1984) y, sobre todo, el desflurano (desde1990) y el sevoflurano (desde 1996) son actualmente lostres agentes halogenados más administrados, aunque elisoflurano tiende a desaparecer de los quirófanos de paísescomo Francia.

� Propiedades fisicoquímicasLa estructura química de los halogenados (Fig. 1), así

como sus propiedades fisicoquímicas (Cuadro 1) condicio-nan su modo y reglas administración, así como su cinéticade acción.

Modo de administraciónLos agentes anestésicos halogenados se almacenan en

su forma líquida, por lo que su administración gaseosarequiere la presencia de un vaporizador. Para evitar loserrores de llenado de la cubeta, los agentes halogena-dos se venden en frascos provistos de un dispositivo«antierrores». Cada mililitro de líquido permite obteneruna cantidad variable de gas, dependiendo del peso mole-cular y de la temperatura de ebullición del halogenadoutilizado. La temperatura de ebullición y la presión de

C F

CF3

OH

H

A

C

H

CF3

C H

F

CF

F

B

C

F

F

F

H

O

C H

F

CF

F

C

C

F

F

Cl

H

O

Figura 1. Estructura química de losagentes halogenados.A. Sevoflurano.B. Desflurano.C. Isoflurano.

Cuadro 1.Propiedades fisicoquímicas de los agentes halogenados.

Pesomolecular(Da)

Temperaturade ebullición(T ◦C)

PVS(20 ◦C)

A/G

Halotano 197,381 50,2 243,97 224

Enflurano 184,491 56,5 171,97 96

Isoflurano 184,491 48,5 238,95 91

Sevoflurano 200,053 58,5 159,97 53

Desflurano 168,036 23,5 663,97 19

A/G: coeficiente de partición aceite/gas; PVS: presión de vapor satu-rante.

Cuadro 2.Coeficiente de partición y porcentaje de metabolismo de losagentes anestésicos halogenados.

Isoflurano Desflurano Sevoflurano N2O

Coeficiente departición

Sangre-gas 1,46 0,42 0,68 0,47

Sangre-cerebro 1,57 1,29 1,70 1,1

Sangre-músculo 2,92 2,02 3,13 1,2

Sangre-grasa 52 30 55 2,3

Metabolismo 0,2% 0,02% 2-5% 0%

vapor de agua saturante son las propiedades fisicoquími-cas que condicionan la calibración de los vaporizadoresconvencionales. Por lo tanto, cada agente halogenadosólo se puede administrar mediante su vaporizador espe-cífico para evitar el riesgo de exponer al paciente a unadosificación excesiva o insuficiente.

Por ejemplo, 1 ml de sevoflurano líquido se transformaen 183 ml de gas, 1 ml de desflurano líquido en 204 mlde gas y 1 ml de isoflurano en 194 ml de gas. El coste dela anestesia se puede calcular en función del flujo de gasfresco y de la concentración de halogenado utilizado; estecálculo se realiza de forma automatizada en algunos apa-ratos de anestesia modernos como el Zeus (Dräger), el Félix(Air Liquide Santé) o el Aisys (General Electric).

El desflurano es un caso especial: su presión de vaporde agua saturante está cerca de la presión atmosférica ysu temperatura de ebullición está cerca de la temperaturaambiente; se almacena en forma líquida, por lo que suadministración requiere un vaporizador con termostato ypresurizado.

Algunos aparatos de anestesia permiten una adminis-tración con objetivo de concentración de los halogenadosindependiente del flujo de gas fresco, en cuyo caso sehabla de anestesia inhalatoria con objetivo de concentra-ción (AINOC) (cf infra).

Reglas de administraciónLa estructura fisicoquímica de los halogenados (Fig. 1)

condiciona sus reglas de administración. Los metil-etil-éteres (isoflurano y desflurano) son irritantes. Suutilización durante la inducción con mascarilla con-lleva un riesgo de irritación de las vías respiratoriascon las consecuencias que esto puede implicar: tos,apnea, laringoespasmo y broncoespasmo. Por el contra-rio, el sevoflurano (isopropil-éter) puede emplearse parala inducción con mascarilla.

Cinética de acciónLa cinética de acción de los agentes halogenados

depende de su liposolubilidad, que se define a su vez porel coeficiente de partición aceite-agua del producto encuestión (Cuadro 2). Los agentes halogenados son deri-vados orgánicos de los hidrocarburos y su liposolubilidaddepende de la sustitución de un átomo de hidrógeno porun átomo de bromo, de flúor o de cloro. El isoflurano,que contiene varios átomos de flúor y uno de cloro, esmás liposoluble que el sevoflurano, que sólo tiene flúor.

Cuanto más liposoluble es un producto, más rápi-damente atraviesa las membranas celulares. Por tanto,la liposolubilidad suele ser proporcional a la potenciaanestésica (ley de Meyer-Overton). Existen excepcionesa esta ley y se relacionan con la existencia de isómeros(isoflurano y enflurano, por ejemplo), con la localiza-ción terminal de la halogenación (responsable del efectoproconvulsivante) o con el tamano del esqueleto de hidro-carburo. Esta estructura también condiciona los efectos nohipnóticos de los halogenados, como la amnesia.

2 EMC - Anestesia-Reanimación

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� FarmacocinéticaSe requieren varios conceptos físicos y matemáticos

para comprender la farmacocinética de los halogenados.La constante de tiempo de un sistema es el tiempo nece-sario para lograr una concentración homogénea en unsistema determinado. Se define por el volumen del sistemarelacionado con el flujo de gas fresco menos la capta-ción del halogenado por los componentes del sistema (esdecir, CT = V/[FGF-Capt.]). La constante de tiempo per-mite explicar que una modificación de concentraciónproporcionada por el evaporador no repercutirá sobrela concentración alveolar del paciente hasta pasado uncierto tiempo (Fig. 2). El coeficiente de partición describela solubilidad relativa de un agente entre dos estructu-ras adyacentes. Los coeficientes de partición sangre-gas ysangre-tejido explican casi por sí solos la farmacocinéticade los halogenados.

En 1964, Mapleson [1] comparó la farmacocinética de losagentes halogenados con un sistema de cisternas que sellena y se vacía según el principio de los vasos comunican-tes (Fig. 3). Este modelo farmacocinético es superponible

A

Qgaz = 1 l min−1

CVV = 4 l Cl

B

Qgaz = 8 l min−1

CVV = 2 l Cl

Figura 2. Relación entre la constante de tiempo y las adap-taciones terapéuticas durante la utilización de un agentehalogenado. CI: concentración inhalatoria; CT: constante detiempo; CV: concentración proporcionada por el vaporizador;Qgas: flujo de gas fresco; V: volumen del circuito.A. Si CT = V

Qgas= 4 min, entonces 3CT = 12 min. El tiempo nece-

sario para obtener una CI parecida a la proporcionada por elvaporizador es de 12 minutos.B. Si CT = V

Qgas= 0,25 min, entonces 3CT = 0,75 min. El tiempo

necesario para obtener una CI parecida a la proporcionada porel vaporizador es de 0,75 minutos.

al modelo compartimental de los agentes intravenosos.Una vez que el agente halogenado ha penetrado en elorganismo por vía inhalatoria, se difunde en todos loscompartimentos. La velocidad de difusión del agenteen cada compartimento (y, por tanto, su constante detransferencia) depende de su solubilidad en el compar-timento estudiado (efecto de coeficiente de partición), dela diferencia de presión parcial entre el compartimentode origen y el compartimento de llegada (interés de laconcentración de gas inhalado) y del flujo sanguíneo delórgano. La cantidad de agente transferido y acumuladodepende de los factores precedentes y del volumen delcompartimento. A partir de la cisterna alveolar, los halo-genados se transfieren principalmente hacia tres tipos decompartimentos. El primero corresponde a los órganos deescaso volumen, muy vascularizados y perfundidos conun flujo elevado, como el corazón, el rinón, el cerebro yel hígado, es decir, el grupo de órganos diana para el efectofarmacológico deseado o no. El segundo compartimento(que engloba los músculos y la piel) puede asimilarse auna cisterna más grande, pero con un flujo de perfusiónmenor. Este compartimento se satura más despacio y cons-tituye una zona de acumulación rápida del halogenado. Elúltimo compartimento, constituido por el tejido adiposo,es un volumen muy grande escasamente perfundido. Sesuele describir un cuarto compartimento de distribución,que corresponde a un grupo con una vascularización muyescasa y que engloba los tendones, ligamentos, hueso ycartílago. Aunque representa el 20% de la masa corporal,la perfusión mínima de estas estructuras explica que nocontribuyan a la farmacocinética de los agentes haloge-nados.

El paso del agente halogenado del alvéolo hacia el com-partimento sanguíneo es proporcional a la diferencia depresión parcial del agente estudiado entre el alvéolo yla sangre. También depende de la capacidad de difusiónpasiva del agente a través de las barreras celulares, esdecir, de su solubilidad, y de la cantidad de gas anestésicoadministrada al paciente, es decir, de la concentración ydel flujo de gas fresco utilizados (Cuadro 3). Por último,depende del flujo sanguíneo arterial pulmonar. El agenteanestésico se distribuye a continuación de la sangre alos tres compartimentos de órganos. Este paso dependeen esta ocasión de la diferencia de presión parcial delhalogenado entre la sangre y el compartimento estu-diado, de la solubilidad en el compartimento estudiadoy del flujo sanguíneo del órgano, que refleja la cantidad

1 2 3 4 5

6

A

1 2 3 4 5

6

B

Figura 3. Analogía hidráulica de Mapleson. 1. Boca;2. ventilación; 3. pulmones; 4. vísceras; 5. músculos;6. tejido adiposo.A. Agente anestésico poco soluble.B. Agente anestésico muy soluble.

EMC - Anestesia-Reanimación 3

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Cuadro 3.Factores que determinan la transferencia de los agenteshalogenados.

Captación alveolar Distribución tisular

Presión parcialde gas

Concentraciónproporcionada porel vaporizadorVentilación alveolarCapacidad residualfuncionalReinhalación

Diferencia de presiónparcial de gas entre lasangre y el tejido

Solubilidad Coeficiente departición gas-sangre

Coeficiente departición sangre-tejido

Flujo sanguíneo Pulmonar Tisular

de agente administrado por unidad de tiempo. Por lotanto, el agente halogenado se distribuye primero alos órganos muy vascularizados (el cerebro), después alcompartimento músculo-piel y, por último, al tejido adi-poso, escasamente vascularizado.

Este modelo permite comprender que, dependiendo delcontexto o del agente utilizado, existen variaciones de lostiempos de inducción o de la duración de la anestesia.Por ejemplo, la inducción inhalatoria en los ninos es másrápida que en los adultos. La capacidad residual funcionalpulmonar infantil es menor que la del adulto, mientrasque la proporción ventilación alveolar/capacidad residuales más elevada: el gas contenido en el pulmón se renuevacon más rapidez y el aumento de las presiones parcia-les de gas anestésico intraalveolar es más rápido, por loque el paso sanguíneo es más rápido. La difusión cere-bral también es más rápida, pues una mayor proporcióndel gasto cardíaco se dirige hacia el cerebro en los ninos.Esta diferencia entre adultos y ninos existe para todoslos halogenados, del más al menos liposoluble. Lo quese debe recordar gracias a este ejemplo es que cualquierincremento de la ventilación alveolar acelera el equilibrio:la hiperventilación permite aumentar con más rapidez laconcentración alveolar de halogenado y acortar el tiempode inducción. Por el contrario, la hipoventilación dismi-nuye la velocidad de inducción.

El gasto cardíaco también interviene en la velocidadde inducción: si es elevado, como suele suceder en casode ansiedad o de dolor, la captación tisular de haloge-nado aumenta y la concentración alveolar se incrementamás despacio, mientras que la velocidad de inducción dis-minuye. A la inversa, si el gasto cardíaco es reducido,la captación tisular es baja y se observa una aceleraciónmuy intensa del incremento de la concentración alveolarde halogenado. Por el contrario, durante el despertar, ungasto cardíaco elevado permite acelerar la eliminación delhalogenado utilizado y, de este modo, acelerar la veloci-dad del despertar.

La transferencia de halogenado de la sangre al cere-bro se produce con un retraso que se cuantifica por unaconstante de transferencia. Su traducción clínica es unfenómeno de histéresis (retraso del efecto respecto a lacausa): existe un período de latencia de la acción del anes-tésico de alrededor de un minuto y medio durante lainducción inhalatoria o durante las adaptaciones poso-lógicas.

A pesar de tener un volumen importante, el tejidoadiposo sólo capta una escasa cantidad de halogenado,porque su flujo sanguíneo local no representa más queuna pequena proporción del gasto cardíaco. De este modo,al contrario que los agentes administrados por vía intra-venosa, los halogenados se acumulan escasamente en eltejido adiposo. Esto es cierto incluso para los agentes másliposolubles como el isoflurano. A modo de ejemplo, lostiempos de despertar y el consumo de agente halogenadono son mayores en los obesos, al menos para las duracio-nes de administración habituales en clínica [2].

00:00

8

% a

tm

0:15

CKTALVVRG

MUSFAT

0

8

DE

L %

atm

0

10

FG

F l

min

-1

Figura 4. Modelo Gasman de la evolución de las concentracio-nes de halogenados a nivel del circuito (CKT), del alvéolo (ALV),de los órganos muy vascularizados (VRG), de los músculos (MUS)y del tejido adiposo (FAT). Modelo realizado para una ventilaciónalveolar de 4 l min−1, un gasto cardíaco de 5 l min−1, un flujo degas fresco (FGF) de 8 l min−1 y una concentración proporcionadapor el vaporizador (DEL) del 8% de sevoflurano.

Las consecuencias para la evaluación de la profundidadde anestesia son las siguientes. La concentración alveo-lar se equilibra progresivamente con las concentracionessanguíneas y tisulares. Por lo tanto, las concentracionesde halogenado en los diversos compartimentos están aso-ciadas por una relación de proporcionalidad. Por ejemplo,la concentración intracerebral (y, por consiguiente, la pro-fundidad de anestesia) puede evaluarse aproximadamentepor la medición de la concentración alveolar teleespira-toria del agente utilizado. Este concepto sólo es válidoen situación de equilibrio, es decir, durante el manteni-miento, fuera de las fases de inducción, de despertar o devariación importante de la posología. Durante la induc-ción o durante los ajustes terapéuticos, la elevación de lasconcentraciones alveolares de gas anestésico es más rápidaque en el cerebro y no refleja en absoluto la profundidadde la anestesia (Fig. 4). La existencia de una diferenciasignificativa entre las concentraciones inspiratorias y espi-ratorias de gases senala la ausencia de estado de equilibriorelacionada con una captación persistente del halogenadoen los distintos compartimentos del organismo.

La diferencia entre las presiones alveolar y arterialaumenta con la edad, la existencia de una patología res-piratoria y la obesidad [3]. Esta diferencia se debe tener encuenta en el análisis clínico de la concentración alveolarteleespiratoria del gas utilizado, mostrada por el respiradorde anestesia.

Solubilidad y cinética comparadasde los agentes halogenados

Cuanto más soluble es un agente en un tejido, mástiende a solubilizarse en los distintos compartimentos delorganismo y, por tanto, más baja es la presión parcial degas en el interior del tejido. Según el modelo de Mapleson,esto se traduce por unas cisternas (volúmenes de distri-bución) mayores para los agentes más liposolubles. Porejemplo, para los agentes menos liposolubles (sevofluranoy desflurano), el aumento de su presión parcial alveolar esmás rápido y más elevado que para el isoflurano, porquese solubilizan más despacio (Fig. 5).

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La velocidad de inducción depende del coeficiente departición sangre-gas, pero también de los coeficientesde partición sangre-músculo y sangre-cerebro. El tiempode transferencia sangre-cerebro es más rápido con eldesflurano, cuyo coeficiente de partición sangre-cerebroes el más bajo (Cuadro 2). Por lo tanto, los efectoscerebrales del desflurano, evaluados mediante electroen-cefalograma, son más precoces que los del isoflurano y delsevoflurano, cuyo coeficiente de partición sangre-cerebroes mayor [4, 5].

Es probable que el papel de los coeficientes de particiónsangre-gas en la velocidad de inducción de la anestesiase haya sobreestimado. Por ejemplo, a pesar de un coe-ficiente de partición sangre-gas del sevoflurano 2,1 vecesmenor al del isoflurano, la velocidad de inducción, a igual-dad de concentración alveolar mínima (CAM) (3,6 CAM),no es dos veces más rápido con el sevoflurano que conel isoflurano, sino solamente 1,5 veces. El impacto de laliposolubilidad es aún más modesto para concentracio-nes bajas de halogenados. La concentración inhalatoriaes, sin duda, uno de los factores clave de la rapidez deinducción y de la rapidez de obtención de un equilibrioanestésico durante las maniobras de adaptación de dosis.Por ejemplo, a 1,7 CAM, el tiempo para la pérdida delconocimiento es de un promedio de 121 segundos parael sevoflurano, mientras que es tan sólo de 145 segundospara el isoflurano [6]. Estos datos clínicos sugieren un papelimportante del efecto de la concentración en la cinéticadel gas, de modo que cuanto mayor es la concentración,más rápida es la velocidad de inducción.

00 5 10 15 20

Minutos

FA/F I

25 30

0,2

0,4

0,6

0,8

1 N2O

Sevoflurano

Isoflurano

Desflurano

Figura 5. Cinética de los agentes inhalatorios administradosen circuito abierto a 0,5 CAM: evolución de su concentraciónalveolar (FA) respecto a su concentración inspiratoria (FI). CAM:concentración alveolar mínima.

Si se relaciona la fracción alveolar (FA) de un gasanestésico con su fracción inspiratoria (FI) en el mismomomento, se observa una curva diferente para cada gas(Fig. 5) [7]. La pendiente de esta curva es más pronunciadacon los gases menos liposolubles y el valor de la seudome-seta (indicativo de la captación de los gases en los distintoscompartimentos) es próximo a la unidad. Por el contrario,se observa de forma prolongada una diferencia elevadaentre las concentraciones alveolares e inspiratorias paralos agentes más liposolubles, lo que se traduce en unaproporción FA/FI más alejada de 1 durante la fase de seudo-meseta. Una proporción FA/FI baja indica una captacióncontinua del agente estudiado en los distintos compar-timentos del organismo, sobre todo el compartimentomúsculo-piel. Este compartimento constituye el lugar deacumulación principal de los halogenados, porque susolubilidad es mejor en él que en la sangre (Cuadro 2)y porque el flujo sanguíneo de órgano es relativamenteelevado en él. Dicho de otro modo, cuanto mayor es elcoeficiente de partición sangre-músculo, más elevadas sonla captación y la acumulación a este nivel y más lentoes el incremento de concentración alveolar (Cuadro 2).Desde el punto de vista clínico, la importancia de lacaptación tisular y, por lo tanto, de la acumulación delos agentes halogenados, se cuantifica por la diferenciaentre las concentraciones inspiratorias y las teleespirato-rias. Esta acumulación de agente anestésico se traducetambién desde el punto de vista clínico por un aumentodel consumo de gases anestésicos y por una recuperaciónde la consciencia comparativamente retrasada. Estas cur-vas FA/FI también se ven influidas por las concentracionesutilizadas (efecto concentración). Por tanto, a pesar de uncoeficiente de partición sangre-gas mayor, el N2O alcanzauna seudomeseta más deprisa y más elevada que el des-flurano. En el trabajo original, el N2O se utilizó con unaconcentración inspiratoria del 70% y el desflurano, del2%.

Por el contrario, durante el despertar, el descenso de lasconcentraciones de halogenados a nivel alveolar se cuan-tifica por la disminución de la proporción entre FA y lafracción alveolar obtenida durante la interrupción de laadministración de halogenado (FA0). Esta proporción dis-minuye más deprisa con los agentes menos liposolubles(Fig. 6) [8] y, por lo tanto, la recuperación de la conscienciaes más rápida. El concepto de semivida contextual de eli-minación desarrollado para los agentes intravenosos se haaplicado a los halogenados. Sin embargo, desde el puntode vista clínico es más pertinente hablar de tiempo de des-censo del 90% de las concentraciones alveolares iniciales(Fig. 7) [9]. Cuando se evalúa de este modo, para aneste-sias de más de 2 horas, el tiempo de descenso aumentacon la duración de administración del sevoflurano, pero

0,010 10 20 30 40 50 60

Minutos

FA/F AO

0,1

1

Sevoflurano

Isoflurano

Desflurano

A

10–6

0 2000 4000 6000 8000

Minutos

FA/F AO

10–5

0,0001

0,001

Sevoflurano

Isoflurano

Desflurano

B

Figura 6. Cinética de los agentes inhalatorios durante el despertar en función del tiempo: evolución de la fracción alveolar instantánea(FA) de un halogenado respecto a la fracción alveolar presente en el momento de la interrupción de su administración (FA0) (A, B).

EMC - Anestesia-Reanimación 5

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E – 36-285-A-10 � Anestésicos halogenadosT

iem

po d

e de

scen

so (

min

)

Desflurano

Sevoflurano

Isoflurano

00 50 100 150 200 250 300 350 400

Duración de la anestesia (min)

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

A

00 50 100 150 200 250 300 350 400

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

B

Tie

mpo

de

desc

enso

(m

in)

Desflurano

Sevoflurano

Isoflurano

Duración de la anestesia (min)

00 50 100 150 200 250 300 350 400

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

C

Tie

mpo

de

desc

enso

(m

in)

Desflurano

Sevoflurano

Isoflurano

Duración de la anestesia (min)

Figura 7. Semivida contextual y tiempo de descenso de los agentesanestésicos inhalatorios.A. Tiempo de descenso del 50% (minutos).B. Tiempo de descenso del 80% (minutos).C. Tiempo de descenso del 90% (minutos).

Tie

mpo

de

desp

erta

r (m

in)

Desflurano

Sevoflurano

Isoflurano

00 1 2

Coeficiente de distribución sangre/gas

20

1,6 CAM

1,2 CAM

0,8 CAM

0,4 CAM

40

Figura 8. Influencia de la concentración alveolar (CAM) de losagentes halogenados y de su duración de administración sobreel tiempo de despertar. CAM: concentración alveolar mínima.

no con la del desflurano [10]. Estos resultados obtenidoscon modelos de simulación se pueden explicar por uncoeficiente de solubilidad sangre-músculo del sevofluranosimilar al del isoflurano. De este modo, para las anestesiasque superen las dos horas, el despertar es más lento con elsevoflurano que con el desflurano. En todos los casos, lassemividas contextuales de todos los hipnóticos halogena-dos son muy inferiores a las de los hipnóticos intravenososque se conocen en la actualidad.

La rapidez de recuperación de la consciencia dependede la obtención de una CAM de despertar que requierela eliminación del 90 o 70% del agente halogenado,dependiendo de si se ha asociado o no un morfínico.El tiempo necesario para obtener esta CAM de despertardepende también de la concentración alveolar existenteal final de la anestesia. Para las anestesias de 1-2 horas,este tiempo difiere poco entre los agentes halogenadoscon independencia de su liposolubilidad, siempre quelas concentraciones alveolares al final de la anestesiasean moderadas (0,8 CAM), porque el agente halogenadono se ha acumulado en el compartimento músculo-piel(Fig. 8) [10]. En cambio, para concentraciones elevadasdurante el mantenimiento de la anestesia, la ventaja delos agentes menos solubles en el compartimento muscu-lar se hace evidente, porque la acumulación es menor.

Por lo tanto, con el desflurano, el tiempo de desper-tar no depende ni de las concentraciones utilizadas nide su duración de administración. Por el contrario, des-pués de la administración de sevoflurano durante más de120 minutos, los tiempos pasan a depender de la duraciónde la anestesia y se parecen a los obtenidos después de laadministración de isoflurano [11].

Consecuencias de las diferenciascinéticas entre agentes halogenadosdurante la utilización de un circuitode bajo flujo de gas fresco

La cinética de los gases descrita (cf supra) sólo es apli-cable en un circuito abierto donde la concentración delos gases inspirados sea igual a la proporcionada por elrespirador. En un circuito cerrado, la cinética de los gasesse ve influida por tres factores adicionales. Como en elcaso previo, la concentración inspiratoria depende de laconcentración proporcionada por el vaporizador, perotambién del flujo de gas que discurre por el vaporizador,del volumen del circuito y de la cantidad de gas reinha-lado.

Al principio de la utilización, y cuando no existe cone-xión con el paciente, el aumento de las concentracionesde vapor del anestésico es más lento cuanto mayor es elvolumen del circuito y menor el flujo de gas. El tiemponecesario para obtener las concentraciones inspiratoriasdeseadas (y, por tanto, la inercia del sistema) dependede la constante de tiempo del circuito: relación entre elvolumen del circuito y el flujo de gas fresco. En la prác-tica, la concentración inspiratoria alcanza el 95% de laconcentración proporcionada por el respirador al cabode tres constantes de tiempo. Por ejemplo, para un cir-cuito de un volumen medio de 4 litros, FI será igualal 95% de la concentración indicada por el vaporiza-dor al cabo de 3 minutos si el flujo de gas fresco es de4 l min−1 y al cabo de 1 minuto si el flujo de gas fresco esde 12 l min−1. Esto provoca una inercia del sistema quetiene la ventaja de evitar la sobredosis de agente anesté-sico, pero su inconveniente es que retrasa las variacionesde concentración inspiratoria y, por tanto, la rapidez de

6 EMC - Anestesia-Reanimación

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Anestésicos halogenados � E – 36-285-A-10

10 20 40 60

FD/F A

DGF = 1 l min-1

2

3

Sevoflurano

Isoflurano

Desflurano

A

1,00 20 40 60

FD/F A

DGF = 3 l min-1

1,4

1,8

2,2

B

Sevoflurano

Isoflurano

Desflurano

Figura 9. Variación en función del tiempo de la proporciónentre la concentración que debe proporcionar el vaporizador(FD) para obtener una concentración alveolar dada (FA) conagentes halogenados y flujos de gas fresco (FGF) de 1 l min−1

(A) y 3 l min−1 (B).

superficialización o profundización de la anestesia. Estaconstante de tiempo determina también el tiempo desaturación de halogenado de un circuito, para una induc-ción mediante mascarilla con circuito de reinhalación conbajo flujo de gas fresco.

La reinhalación es el tercer factor suplementario queinfluye en la cinética de los gases durante la utilizaciónde un circuito de bajo flujo de gas fresco. Debido a la cap-tación alveolar, los gases espirados, que tienen una bajaconcentración de agentes anestésicos, se mezclan con losgases frescos y con los que persisten en el circuito. Porlo tanto, las concentraciones inspiratorias tienden a redu-cirse por las concentraciones espiratorias en el circuito yque después se reinhalan, fenómeno que es aún mayorcuando el agente estudiado es liposoluble y se capta por elorganismo. Uno de los métodos para profundizar la anes-tesia con halogenados es la hiperventilación en circuitoabierto. Suele decirse que los efectos de la reinhalacióndisminuyen la utilidad de la hiperventilación en circuitocerrado, de modo que la reinhalación es un fenómenoimportante sobre todo para los agentes liposolubles. Por elcontrario, las consecuencias de la reinhalación son meno-res para los agentes como el sevoflurano o el desflurano.La interacción de estos tres factores (volumen del circuito,flujo de gas fresco y reinhalación) se esquematiza por laevolución de la proporción FI/FD, donde FD es la concen-tración proporcionada por el vaporizador. Esta proporciónse acerca a 1 con más rapidez cuando el flujo de gas frescoes elevado (Fig. 9) [12] y cuando la reinhalación es baja. Lapropia reinhalación depende de la captación del agentehalogenado por el paciente y, por tanto, de su solubili-dad y del gasto cardíaco del paciente. Cuanto mayor es elgasto cardíaco, más elevada es la captación y más tiende adisminuir la concentración de halogenado en el circuito.

Durante las adaptaciones terapéuticas, el objetivo consisteen lograr un valor determinado de concentración alveolar,y no de concentración inspiratoria, evitando los flujos degas fresco demasiado elevados para limitar el sobrecoste yla contaminación.

Este concepto ha llevado a Eger et al a describir diversasfamilias de curvas de FD/FA obtenidas por un modelo far-macocinético para distintos flujos de gas fresco (Fig. 9) [10].La evolución de la proporción FD/FA en función deltiempo es útil para ajustar idealmente la concentraciónproporcionada por el vaporizador (FD) en función dela concentración alveolar deseada (FA) para un flujo degas fresco determinado. Para un flujo de gas fresco de1 l min−1, esta proporción se acerca rápidamente a 3 parael desflurano, lo que significa que se debe aumentarla concentración proporcionada por el vaporizador altriple de la concentración alveolar deseada, ajustandola concentración del vaporizador al máximo (18%, esdecir, el triple de la CAM), para obtener muy rápido(en alrededor de 1 minuto) 1 CAM de desflurano (6% enpacientes > 30 anos), a pesar de un flujo de gas fresco de1 l min−1. La concentración alveolar deseada se obtieneen varios ciclos respiratorios. Esto no es posible con unagente más liposoluble como el isoflurano: su proporciónFD/FA instantánea en las mismas condiciones es superiora 10 y se necesitaría que el vaporizador pudiese propor-cionar una concentración de agente superior al 10% parapoder adaptar la posología en varios ciclos respiratorios.Esto no es posible, debido a que la calibración máximadel vaporizador es del 5%. Por lo tanto, cuando se usa iso-flurano es necesario aumentar el flujo de gas fresco si sequiere incrementar deprisa la administración del haloge-nado al paciente.

La proporción FD/FA evoluciona en el tiempo hacia unaseudomeseta (y, por tanto, a un equilibrio) cuyo valorinstantáneo está más cerca de 1 cuanto menos liposolu-ble sea el agente halogenado. Esto permite plantear, parala continuación del mantenimiento de la anestesia, unareducción de la concentración proporcionada por el vapo-rizador y del flujo de gas fresco, con más rapidez cuandoel agente es poco liposoluble. Por tanto, durante el mante-nimiento de la anestesia con desflurano o sevoflurano, elflujo de gas fresco se puede reducir rápidamente a valorescorrespondientes al consumo del paciente, por lo generalinferiores a 1 l min−1. Con el desflurano y el sevofluranose logra el máximo ahorro mediante el circuito con rein-halación, a la vez que se conserva una eficacia y unarapidez de las adaptaciones terapéuticas y, por tanto, unamanejabilidad superior a la lograda con los agentes másliposolubles [13].

Cinética y administración con objetivode concentración

Desde hace varios anos, los clínicos disponen de nuevosrespiradores permiten administrar los anestésicos volátilescon objetivo de concentración [14]. Durante su funciona-miento, el usuario ajusta la concentración inspiratoria oespiratoria deseada de agente halogenado, dependiendode las necesidades del paciente. Las características delcircuito y la inyección directa de una cantidad de anesté-sico en forma gaseosa, según algoritmos diferentes entrelos aparatos de anestesia, permiten lograr de forma casiinstantánea las concentraciones alveolares o inspiratoriasdeseadas sin tener que modificar el flujo de gas fresco y lareinhalación. Por lo tanto, el uso de agentes poco solublessólo presenta la utilidad del despertar rápido, sobre tododespués de una anestesia de larga duración. El control dela anestesia se realiza igual que con el uso de un vapori-zador clásico, gracias al valor de la fracción espiratoria dehalogenado (cf infra). En la práctica clínica, la AINOC esen teoría más barata en términos de cantidad de productoutilizado [15, 16] y permite reducir la carga de trabajo, pues

EMC - Anestesia-Reanimación 7

Page 8: Anestésicos halogenados

E – 36-285-A-10 � Anestésicos halogenados

el ajuste manual de la anestesia ya no es necesario [17]. Sinembargo, para los anestésicos de corta duración, el flujode gas fresco en la AINOC es inicialmente muy elevado;cuando se logra el valor deseado de la fracción espiratoriade halogenado, el respirador cierra el circuito, de modoque se puede observar un gasto superior de halogenadodurante este tipo de anestesias muy cortas o cuando serealizan ajustes repetidos de las concentraciones deseadas.

La AINOC se ha probado para la inducción con mas-carilla en pediatría, sin que haya aumentado el riesgo delprocedimiento [18]. El beneficio principal de este métodoes la reducción de la carga de trabajo durante las adapta-ciones posológicas.

Efecto de concentración y efectode segundo gas

El efecto de concentración describe la influencia de laconcentración inspiratoria del agente inhalatorio respectoal valor de su concentración alveolar y de su velocidad deobtención. El aumento de la concentración inspiratoriase traduce en la obtención de una concentración alveo-lar más elevada y más rápidamente. Por lo tanto, el valorde FA/FI alcanza más deprisa un valor próximo a 1. Esteefecto de concentración permite explicar por qué, a pesarde una liposolubilidad superior a la del desflurano, las con-centraciones alveolares de N2O se elevan más rápido quelas del desflurano (Fig. 5). Este efecto de concentración deutiliza de forma habitual en la práctica clínica durante lainducción con mascarilla (cf supra).

El efecto de segundo gas consiste en las modificacionesde composición de una mezcla de gas en el alvéolo rela-cionadas con una difusión mayor de uno de los dos gasesa nivel de la membrana alveolar. De este modo, cuando seanade N2O (gas muy difusible) a una mezcla que contienehalotano, la concentración alveolar de halotano aumentamás rápidamente que en ausencia de N2O, lo que permiteacelerar la velocidad de inducción de la anestesia. Esteaumento de velocidad de inducción no se observa con elsevoflurano, debido a su menor liposolubilidad. El efectode segundo gas depende de la concentración del gas. Porejemplo, con un 65% de N2O, la concentración alveolarde desflurano aumenta más deprisa y a un valor de FA/FI

más cercano a 1 que con un 5% de N2O [19].

Degradación por la calLas bases fuertes (hidróxido de sodio e hidróxido de

potasio), contenidas en la cal sodada y en la cal bari-tada, degradan todos los agentes halogenados. El contactode la cal con el desflurano y, en menor medida, con elisoflurano, puede dar lugar a la formación de monóxidode carbono (CO). La formación de CO se produce sobretodo cuando se usa cal baritada desecada y mucho menoscon la cal sodada, sobre todo con la comercializada enalgunos países como Francia. La degradación del agentehalogenado en CO también da lugar a la formación detrifluorometano, que se absorbe por una luz infrarrojade la misma longitud de onda que el enflurano y puededetectarse por los analizadores de gas utilizados en la prác-tica clínica. En el caso de los analizadores policromáticos(que analizan varias longitudes de onda), se debe sos-pechar el diagnóstico de contaminación del circuito porCO cuando el analizador de gases detecte la presencia devarios halogenados o de enflurano [20]. Cuando el anali-zador es monocromático, las concentraciones de agentehalogenado medidas son muy superiores a las que exis-ten en el interior del circuito. En la práctica clínica, laformación de CO sólo provoca una exposición de unaspartes por millón (ppm) sin consecuencias sobre la con-centración de carboxihemoglobina. Sin embargo, se handescrito casos de intoxicación por CO durante la utili-zación de desflurano y de cal baritada completamente

ADF HFIPATF

Proteína hepática Ausencia deinmunización

Inmunización

Hígado-oxidación-CytP450 2E1

Agente (% metabolizado)Isoflurano (0,2%)

Desflurano (0,03%)Sevoflurano

Figura 10. Vía metabólica simplificada de los agentes halo-genados. ADF: ácido difluoroacético; ATF: ácido trifluoroacético;HFIP: hexafluoroisopropanol.

desecada por un flujo de gas fresco que se mantuvo ele-vado durante todo un fin de semana, mientras que la cal(tanto baritada como sodada) contenía espontáneamenteun 15% de agua). No se ha descrito ninguna intoxica-ción por CO durante el uso de cal sodada en condicionescorrectas de empleo, sobre todo en países como Francia.Las recomendaciones de utilización de la cal sodada sonlas siguientes: no mantener un flujo de gas fresco elevadopara permitir que se seque el circuito y cambiar la calsodada antes de la utilización si los caudalímetros de gasfresco estaban abiertos cuando se abrió el quirófano. Losagentes halogenados no producen CO cuando el métodode absorción de dióxido de carbono (CO2) se basa en grá-nulos de hidróxido de calcio. Este tipo de producto secomercializa en algunos países, como Francia, pero es máscaro y su capacidad de absorción de CO2 es menor.

Aunque la degradación del sevoflurano por las basesfuertes de la cal sodada no produce CO, da lugar a laformación de un compuesto parecido que pertenece ala clase de las olefinas: el compuesto A o fluorometil-2,2-difluoro-1-(trifluorometil) vinil-éter. Este producto carecede actividad anestésica. De forma paralela, el sevoflu-rano hidrolizado puede producir ácido hidrofluórico yformaldehído, y después metanol, que reacciona con elcompuesto A para formar compuesto B. La degradacióndel sevoflurano por la cal sodada depende de su concentra-ción en el circuito, de la temperatura y de la hidrataciónde la cal. De forma experimental, en presencia de CO2,el 10% del sevoflurano se degrada al cabo de 4 horas enun circuito cerrado que contenga cal húmeda. Al cabo deunas 8 horas, se degrada el 20%. En condiciones clínicas,donde la cal está hidratada al 15% (hidratación de la caldurante su primera utilización) y/o la temperatura estápróxima a 22 ◦C, el 4,5 vol% (porcentaje de volumen) delsevoflurano se degrada en 1 hora para concentracionesiniciales de sevoflurano de 4,5-8,8 vol%. En comparación,sólo el 0,35 vol% de desflurano se degrada cuando esteúltimo se administra a una concentración de 2,1 vol%.Aunque la elevación de la temperatura de la cal entre 38y 47 ◦C provoca, en teoría, un aumento de la degradacióndel sevoflurano, este incremento se contrarresta conside-rablemente por el aumento de la hidratación de la cal. Portanto, al cabo de 2 horas de anestesia, la concentración delos compuestos A y B disminuye en el circuito.

MetabolismoEl metabolismo de los agentes halogenados es varia-

ble según el agente considerado (Fig. 10). El sevoflurano(5%) es el agente más metabolizado en comparación conel isoflurano (0,2-0,5%) y el desflurano (0,05%). El meta-bolismo puede localizarse a nivel renal o hepático. Elprincipal lugar del metabolismo del isoflurano, del sevo-flurano y del desflurano es el hígado, donde el agente

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Anestésicos halogenados � E – 36-285-A-10

G

K+

Cl–Cl–

54 3

2

17 8

6

Figura 11. Representación esquemática de unasinapsis GABAérgica. 1. Receptor alostérico de halo-genados; 2. GABA unido a su sitio de reconocimientoespecífico; 3. receptor GABAA abierto; 4. receptorGABAA cerrado; 5. receptor GABAA abierto extrasináp-tico; 6. vesículas presinápticas que contienen GABA;7. receptor GABAB acoplado a una proteína G; 8. Canalde potasio; GABA: ácido gamma-amino-butírico; ioncloruro: Cl−; ion potasio: K+.

experimenta una desalquilación y una deshalogenaciónpor los microsomas hepáticos, lo que da lugar a la for-mación de iones fluoruro y de un metabolito intermediocarente de actividad hipnótica. Este metabolito es unhexafluoro-isopropanol (HFIP) para el sevoflurano y elácido trifluoroacético (ATF) para el isoflurano y el des-flurano. Las enzimas implicadas en este metabolismodependen del citocromo P450 2E1 para el sevoflurano yel isoflurano. Este citocromo está presente sobre todo enel hígado humano y no en el rinón, como se ha observadoen animales (p. ej., la rata). La actividad del citocromo 2E1

es variable dependiendo de las personas; es mayor en obe-sos y en caso de esteatosis hepática. El HFIP sufre unaglucuronidación antes de excretarse en la orina; el ácidotrifluoroacético se elimina por vía urinaria después de unareacción de conjugación destinada a hacerlo hidrosoluble.La cantidad de metabolitos formados es proporcional alporcentaje metabolizado. En lo que respecta a los fluoru-ros, se fijan sobre todo al hueso y una proporción menorse elimina por el rinón. Las concentraciones de fluorurosséricos pueden superar los 50 �mol l−1 sin que se asociena ninguna toxicidad renal [21].

Los productos de degradación de los agentes halogena-dos también son metabolizados. La utilidad del análisisde este metabolismo es la posible toxicidad que podríaderivarse de él. El compuesto A, procedente de la degra-dación del sevoflurano, se metaboliza en el hígado poruna glutatión-S-transferasa y después por una dipepti-dasa y una gamma-glutamil-transferasa; a continuación,los compuestos sufren una nueva desintoxicación quedepende de una betaliasa o de una N-acetiltransferasa. Enla actualidad, no existe ningún argumento clínico paraatribuir una toxicidad a estos metabolitos.

� FarmacodinámicaFarmacodinámica molecular

Los agentes anestésicos halogenados potencian el efectoinhibidor del ácido gammaaminobutírico (GABA) sobrela frecuencia de descarga espontánea de las neuronascorticales [22]. Por el contrario, los agentes halogenadoscarentes de efecto anestésico no tienen esta propiedad.Los halogenados, al igual que la mayoría de los hipnóticosintravenosos, son agonistas del receptor GABA de tipo A(receptor GABAA) [23, 24]. El receptor GABAA es de tipo inó-tropo; forma parte de la superfamilia de los receptorescanales pentaméricos [25]. Permite la entrada de cloro en lacélula a través de un canal central. Por lo tanto, el recep-tor GABAA está formado por cinco subunidades y existen

varios fenotipos de subunidades, lo que hace posible quehaya múltiples combinaciones. En la Figura 11 se repre-senta una sinapsis GABAérgica.

Los halogenados se fijan a un sitio de fijación alosté-rica situado en la bicapa lipídica de la membrana celular;esta localización particular permite explicar por completola ley de Meyer-Overton y sus excepciones. Las molécu-las más lipófilas alcanzan con más facilidad este sitio defijación alostérica y las variaciones de estructura entre loshalogenados son responsables de una afinidad distintapara este sitio de fijación.

Cuando los agentes halogenados se fijan a este sitiode fijación alostérica, provocan una modificación de laconformación tridimensional del receptor GABAA, lo queaumenta la probabilidad de la abertura del canal de clorocentral en presencia del ligando natural: el GABA. Existeun efecto aditivo de los distintos hipnóticos entre sí [26],que se explica por una ocupación simultánea del sitio defijación alostérica por los hipnóticos, lo que contribuye aestabilizar la estructura en un estado en el que la proba-bilidad de abertura del canal central es aún mayor. Por lotanto, los agentes halogenados aumentan la sensibilidadde los receptores del GABA a sus agonistas y prolongan ladesensibilización de estos receptores [27]. Esto se traduceclínicamente por una potenciación de los halogenadospor las benzodiazepinas.

El GABA es uno de los principales neurotransmisoresdel sistema nervioso central. Tiene una acción principal-mente inhibidora sobre la neurona postsináptica. El pasodel receptor GABAA a la conformación «abierta» provocala abertura del poro iónico central, lo que ocasiona laentrada de iones cloruro cargados negativamente. Estaentrada de cargas negativas provoca una hiperpolariza-ción de la membrana de la neurona postsináptica, loque la hace más refractaria a conducir un potencial deacción. Su consecuencia es que los agentes halogenadosinhiben la transmisión del impulso nervioso a nivel sináp-tico [28, 29]. La presencia de sinapsis GABAérgicas axonalesy el reclutamiento de receptores GABAA extrasinápticospodrían explicar que se observe una inhibición de la con-ducción axonal con una dosis más alta. La inhibiciónde la transmisión sináptica se traduce por una disminu-ción de la liberación de catecolaminas o de glutamato,neurotransmisores excitadores del sistema nervioso [30]. Sepuede observar un aumento de la liberación de glutamatoen algunas poblaciones neuronales, lo que podría explicarel efecto excitante o convulsivante de ciertos halogena-dos, como el enflurano.

El polimorfismo del receptor GABAA no permite, porsí solo, explicar los múltiples efectos de los agentes halo-genados. Las técnicas de imagen médica modernas han

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E – 36-285-A-10 � Anestésicos halogenados

Cuadro 4.Concentración alveolar mínima de halogenados.

Adultos + 60% N2O Recién nacido 3 meses – 1 ano Ninos Ancianos

Isoflurano 1,15% 0,5% 1,6% 1,87% 1,6% 1,05%

Sevoflurano 2,05% 1% 3% 3% 2,6% 1,45%

Desflurano 6% (7,25% a) 2,83% (4% a) 9,16% 10% 8% 5,17%

a De 18 a 30 anos.

permitido poner de manifiesto que los agentes halogena-dos modifican la actividad metabólica de zonas cerebralesespecíficas como el tálamo o la formación reticular [31]. Unestudio realizado en pacientes con enfermedad de Parkin-son en quienes se colocó un implante de estimulacióncerebral profunda ha identificado el bucle corticotalá-mico como la diana cerebral de los agentes halogenados,así como del propofol. Este bucle está implicado en elsueno fisiológico [32]. Por tanto, la pérdida de conscienciase debería a un efecto cortical y la ausencia de respuestaa la estimulación nociceptiva a un efecto talámico. Ade-más de esta actividad cortical, los halogenados tambiénmodifican la actividad neuronal de la médula espinal albloquear la transmisión sináptica de las vías somestési-cas y motoras. La CAM de los halogenados aumenta enlos animales cuando su circulación medular se ha aisladoy ya no está sometida a los agentes anestésicos [33]. Másrecientemente, se ha demostrado que la inmovilidad obte-nida entre 0,8 y 1,2 CAM se debe a una acción inhibidorasobre el asta anterior de la médula espinal [34]. Por lo tanto,el efecto hipotónico global de los halogenados se debe alefecto conjunto sobre las estructuras medulares y supra-medulares. La amnesia anterógrada se debe a la acción delos agentes anestésicos halogenados sobre la amígdala, elhipocampo y otras estructuras cercanas [35, 36].

También hay otros receptores implicados. Por ejem-plo, los agentes halogenados anestésicos desestabilizanel receptor nicotínico de acetilcolina (que es igualmenteun receptor ionótropo pentamérico), al contrario quelos halogenados carentes de efecto anestésico [37]. Unadesensibilización similar se observa sobre los receptoresmuscarínicos. Las neuronas gliales podrían participar tam-bién en el efecto hipnótico de los halogenados, como losugiere el aumento de captación del glutamato por losastrocitos en presencia de agentes halogenados [38]. Estasmodificaciones de funcionamiento de las neuronas cor-ticales y gliales se relacionan con una acción sobre loscanales de potasio 2P (canal TREK-1). La modificaciónconformacional de estos canales en una forma «abierta»provoca una hiperpolarización de la membrana, lo quese traduce por una disminución de las respuestas excita-doras y por una alteración de sincronización de las redesneuronales [24, 39–41].

Farmacodinámica clínicaEfectos hipnóticos y electroencefalográficos

El efecto hipnótico de los halogenados es dependientede la dosis y se cuantifica por la concentración alveolarmínima: CAM. La CAM se define como la concentra-ción alveolar para la que el 50% de los pacientes no semueven durante la incisión quirúrgica (Cuadro 4). LaCAM95 es más adecuada para los objetivos clínicos yrepresenta la concentración alveolar para la que el 95%de los pacientes no se mueven durante la incisión quirúr-gica. La CAM95 equivale a 1,2-1,3 CAM. Se han descritootras concentraciones alveolares, específicas de cada obje-tivo clínico, como la CAM de despertar (igual a 0,3 CAM)o la que bloquea la respuesta hemodinámica a la intu-bación (CAM-BAR, igual a 1,5 CAM). La CAM disminuyecon la edad y varía en función de ésta (Cuadro 4). Estádisminuida en caso de hipotermia y en mujeres embara-zadas [42]. La CAM disminuye por la adición de morfínicos

y de N2O. El efecto del N2O sobre la CAM es aditivo,lo que obliga a recalcular la CAM en presencia de N2Opara evitar las sobredosis. Sin embargo, por encima deuna concentración alveolar del 50%, se ha demostrado unefecto antagonista, lo que justifica no administrar estasconcentraciones de N2O [43]. Por el contrario, la adiciónde un morfínico tiene un efecto sinérgico dependiente dela dosis con efecto techo. Esta sinergia permite reducir laconcentración de halogenado, su coste y su acumulacióndurante una anestesia balanceada. No obstante, dado quelos morfínicos no son hipnóticos, no se debe disminuirla concentración teleespiratoria por debajo de un ciertoumbral debido a los riesgos de recuerdo. Este umbral sólose ha evaluado para el isoflurano y es de alrededor de0,6 CAM [44].

Los efectos sobre la actividad eléctrica cerebral depen-den de la concentración del agente halogenado. Porejemplo, para las dosis crecientes de anestésico volátil,el ritmo � se sustituye progresivamente por ondas rápi-das � y después por ondas lentas � seguidas de fases desilencio eléctrico que aparecen para una concentracióndel 3% de isoflurano. El aspecto del trazado en el estadode vigilia se puede analizar como una suma de ondaseléctricas no coordinadas que se vuelven cada vez máscoordinadas (o menos «caóticas») a medida que se pro-fundiza la anestesia. En términos matemáticos, las ondascerebrales se convierten en múltiplos unas de otras (cohe-rencia de la senal) hasta la obtención de un trazado plano.Estos datos electrofisiológicos pueden aprovecharse paramedir la profundidad de la anestesia, sobre todo con elíndice biespectral (BIS) o con la entropía [45]. Sin embargo,esta medición puede verse falseada: el enflurano es epi-leptógeno a partir del 2,5% y se han descrito actividadespunta-onda no disociables de las observadas duranteuna crisis comicial por encima de 2 CAM de sevofluranodurante una inducción con condiciones de hipocapnia ode hiperventilación [46, 47]. Esta actividad se puede traduciren aumentos artificiales de los valores de BIS. Además, elN2O no modifica el BIS, por lo que la evaluación de la pro-fundidad de la anestesia con el BIS es discutible cuando losefectos del N2O se anaden a los de los halogenados [48]. Porúltimo, un aumento de las concentraciones de isofluranose puede traducir por un incremento paradójico de losvalores del BIS [49]. La probabilidad de predicción del nivelde sedación o de la reacción a la incisión quirúrgica graciasal BIS es menos pertinente durante la administración desevoflurano en comparación con el propofol [50, 51]. Estoselementos explican que la monitorización mediante elBIS de una anestesia con halogenados tenga unas indica-ciones limitadas desde que se miden las concentracionesteleespiratorias. Se ha propuesto el uso del BIS durantela inducción con sevoflurano porque, durante esta fase,las concentraciones espiratorias no reflejan la concen-tración cerebral. Por desgracia, la medición del BIS nopermite predecir la aparición de movimientos durantela incisión o la intubación. A pesar de todo, el uso delBIS permitiría reducir el consumo de agentes halogenadosy, por consiguiente, la incidencia de náuseas y vómi-tos postoperatorios, así como el tiempo de despertar [52];además, algunos equipos trabajan sobre la posibilidadde realizar una anestesia con halogenados (isoflurano)en bucle cerrado controlado por la senal de BIS [53]. Lautilidad de este tipo de técnica consiste en evitar la varia-bilidad farmacodinámica y farmacocinética individual al

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permitir una adaptación bayesiana de la administraciónde los fármacos (el teorema de Bayes permite el cálculode probabilidades condicionales; aplicado a la farmacolo-gía, permite tener en cuenta los parámetros de poblacióny de información individual). En ausencia de adyuvante,la CAM necesaria para obtener un BIS de 50 es del 0,97%en adultos; es mucho más elevada en ninos: 2,83% [54].La profundidad de la anestesia también puede evaluarsemediante el análisis de los potenciales evocados auditivosde latencia media, que se inhiben de forma dependientede la dosis por los halogenados. El análisis global deltrazado permite obtener un índice cuyo rendimiento tam-bién es inferior al de la concentración teleespiratoria paraevaluar el nivel de sedación o la reacción motora a laincisión quirúrgica [51].

La aparición de una actividad de tipo punta-ondadurante la administración de sevoflurano o de enfluranose observa con concentraciones elevadas. Con las concen-traciones que se utilizan durante el mantenimiento dela anestesia, no se ha observado ninguna actividad cere-bral de este tipo en pacientes de neurocirugía cefálica [55].Durante su utilización para el mantenimiento de la anes-tesia, el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano no seconsideran proconvulsivantes.

Los agentes halogenados y el N2O prolongan la latenciade los potenciales auditivos de latencia media de formaproporcional a su concentración. Prolongan la latenciay disminuyen la amplitud de los potenciales evocadosmotores y somestésicos de latencia media, lo que limita suutilización cuando se requiere una monitorización medu-lar durante una cirugía raquídea o medular. Este efectomedular refleja el efecto combinado (cortical y espinal)de los halogenados (cf supra). También permite explicarpor qué se observa una inmovilidad mayor durante elmantenimiento con los halogenados que con los agentesintravenosos.

Efectos analgésicosNo se considera que los halogenados tengan un efecto

analgésico. Sin embargo, existe una potenciación entrehalogenados y morfínicos para obtener la inmovilidadquirúrgica (concepto de CAM). Los agentes halogenadospodrían controlar la integración del fenómeno doloroso:el sevoflurano reduce el flujo sanguíneo cerebral en eltálamo. Por el contrario, y de forma paradójica, los haloge-nados tienen efectos antianalgésicos a una concentraciónde 0,1 CAM [56].

Flujo sanguíneo cerebral, presiónintracraneal y consumo de oxígeno cerebral

Los agentes halogenados aumentan globalmente elflujo sanguíneo cerebral debido a su efecto vasodilatador.En los adultos, la regulación del flujo sanguíneo cerebralen respuesta a las variaciones de presión arterial de dió-xido de carbono (PaCO2) se mantiene con el isoflurano,el sevoflurano y el desflurano hasta 2 CAM [57]. Por tanto,en presencia de una hiperventilación moderada y de unapresión arterial media estable, el flujo sanguíneo cerebralse mantiene durante la utilización de estos halogenados a1 CAM [58]. Por el contrario, el mantenimiento de la auto-rregulación en respuesta a una hipercapnia es limitado,sobre todo en ninos, a partir de 1,5 CAM [59]. Por tanto,el umbral de hipercapnia para el que la autorregulacióncerebral está abolida se sitúa alrededor de 56 mmHg [60]. Lainducción mediante mascarilla con sevoflurano provocauna alteración de la autorregulación cerebral relacionadacon las concentraciones utilizadas y una hipercapniasecundaria a la hipoventilación alveolar, por lo que estácontraindicada en pacientes con hipertensión intracra-neal (HTIC).

La adición de N2O a los halogenados, durante la anes-tesia, aumenta el flujo sanguíneo cerebral tanto en laspersonas sanas como en los pacientes operados de un

tumor intracraneal. Las consecuencias de este aumentodel flujo sanguíneo cerebral son variables y dependen de lareserva de distensibilidad del tejido cerebral en el interiorde la cavidad craneal. Cuando no existe HTIC ni patolo-gía intracerebral, las posibilidades de expansión cerebralhacen que el uso simultáneo de N2O y de halogenadoscarezca de consecuencias sobre la presión intracraneal(PIC), lo que no sucede cuando existe una elevación previade la PIC: se ha descrito un aumento de la PIC por encimade 24 mmHg en pacientes operados de un tumor cere-bral y que recibían una asociación de isoflurano y N2O [61].Por tanto, cuando no se monitoriza la PIC, sobre todo encondiciones de urgencia, la presencia de una HTIC con-traindica absolutamente la utilización de los halogenadoscon N2O. Por el contrario, cuando no existe un efecto demasa en la tomografía computarizada (TC), la adminis-tración de desflurano o de isoflurano no se acompana deelevación de la PIC en los pacientes operados de tumorescerebrales supratentoriales [62].

La distribución del flujo sanguíneo cerebral en las dis-tintas zonas cerebrales se modifica por los halogenados.Los estudios realizados mediante tomografía por emisiónde positrones muestran una redistribución subcortical delflujo sanguíneo y una reducción del flujo en el tálamo, lasamígdalas cerebelosas y el lóbulo parietal con 1 CAM desevoflurano y, después, frontal con 2 CAM.

Todos los agentes halogenados disminuyen el consumocerebral de oxígeno y de glucosa; de forma paralela, laactividad eléctrica se reduce. Por consiguiente, los halo-genados se consideran neuroprotectores cerebrales [63, 64],aunque en la práctica clínica no se ha descrito este efecto.En cambio, la neuroprotección cerebral se ha demostradoexperimentalmente por una recuperación más rápida delos depósitos de adenosintrifosfato (ATP) y una reduc-ción del tamano de las lesiones causadas por la isquemia.Dado que el consumo metabólico disminuye y el flujosanguíneo aumenta, se observa una perfusión cerebraldenominada de lujo, pues es muy superior a las nece-sidades metabólicas [64]. Además, en una situación deisquemia, los halogenados previenen las consecuenciasdel déficit energético [65] y favorecen la supervivenciacelular [66–68]. Los halogenados aumentan la expresión deproteínas antiapoptósicas y los factores de transcripción alestimular las vías de senalización dependientes del calcio yal modular la actividad de las MAP-cinasas (proteincinasasactivadas por mitógeno) ERK1 y ERK2.

Efectos respiratoriosLos agentes halogenados deprimen la respuesta ventila-

toria a la hipoxia y a la hipercapnia de forma dependientede la dosis. La respuesta a la hipoxia se altera a par-tir de 0,1 CAM de halogenado y desaparece por encimade 1,1 CAM. Este efecto justifica el mantenimiento deuna oxigenoterapia en los 30 minutos posteriores a unaanestesia con halogenados. La alteración de la respuestaventilatoria a la hipercapnia es más marcada para el des-flurano, intermedia para el isoflurano y menor para elsevoflurano. La PaCO2 en ventilación espontánea reflejaestos efectos; cuando no se administran morfínicos niexiste una estimulación quirúrgica, alcanza un valormedio de 50-55 mmHg para 1 CAM de isoflurano y de des-flurano y 45 mmHg para 1 CAM de sevoflurano [69]. Estosefectos disminuyen con la duración de exposición y laestimulación quirúrgica. Esta alteración de respuesta a lahipercapnia es más marcada en los pacientes con insu-ficiencia respiratoria en quienes no se puede realizar laanestesia en ventilación espontánea en la mayoría de loscasos, sobre todo porque el umbral de apnea también estáaumentado.

Los halogenados modifican la activación de los dis-tintos músculos respiratorios al actuar sobre los centrosrespiratorios. La disminución de la fuerza contráctil deldiafragma es menor que la de los músculos intercostales y

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abdominales, lo que se traduce en una respiración paradó-jica. Por otra parte, los agentes halogenados disminuyenel tono de los músculos faringolaríngeos, lo que induceun colapso faríngeo para concentraciones bajas. El obs-táculo que esto crea a la ventilación espontánea provocaun aumento del trabajo respiratorio que el diafragma nopuede superar porque su fuerza contráctil está disminuida.Por lo tanto, el volumen corriente se reduce, la PaCO2 seeleva y, en respuesta, la frecuencia respiratoria aumenta.La aplicación de una ayuda inspiratoria a 5-7 cmH2O en lainducción permite restablecer unos volúmenes corrientesadaptados y normalizar la PaCO2. La respiración paradó-jica es dependiente de la dosis y menos marcada con elsevoflurano respecto a los otros agentes halogenados. Eldesplazamiento del diafragma por la masa de las vísce-ras en decúbito supino y la disminución de la excursióndiafragmática se traducen en una disminución de la capa-cidad residual funcional responsable de atelectasias y dehipoxemia [70]. A una concentración baja, la disminucióndel volumen corriente provocada por la alteración de lafuerza contráctil del diafragma se ve contrarrestada porel aumento de la frecuencia respiratoria. Por encima de1 CAM, el volumen-minuto disminuye. La reducción devolumen pulmonar secundaria a la disminución de lacapacidad residual funcional induce una elevación de lasresistencias respiratorias y un aumento del trabajo respi-ratorio. Estas alteraciones pueden tolerarse especialmentemal en los pacientes que tengan un trabajo respiratoriobasal elevado, como los broncópatas crónicos, los quetengan una estenosis traqueal y los lactantes.

Los agentes anestésicos halogenados son broncodila-tadores. Este efecto se modula por otros factores, comolos efectos reológicos directos de la mezcla gaseosa sobrelas resistencias bronquiales, las características del paciente(alteración de la estructura pulmonar), así como el meca-nismo desencadenante del broncoespasmo debido a unaacción diferente de estos agentes sobre los canales de lamembrana.

Hay varios factores que contribuyen a la limitaciónde los efectos broncodilatadores de los halogenados: elincremento de densidad de los gases con una concen-tración elevada de agente halogenado (sobre todo dedesflurano), la disminución de la capacidad residual fun-cional (CRF) inducida por la anestesia (que provoca unaumento de resistencia de las vías respiratorias) y, porúltimo, la hipocapnia y la hipotermia (factores que favo-recen el broncoespasmo).

Los efectos broncodilatadores de los agentes haloge-nados son distintos entre los bronquiolos de 4.◦ y 5.◦

orden y las vías respiratorias de mayor calibre (tráqueay bronquios). Por ejemplo, el isoflurano, el desfluranoy el sevoflurano tienen un efecto predominante sobrelos bronquios de pequeno calibre. El efecto de los agen-tes halogenados depende de la presencia del endoteliobronquial. En caso de alteración de este epitelio, la bron-codilatación es menos marcada. La acción diferencial delos halogenados también depende de sus efectos sobre loscanales de calcio dependientes de voltaje de tipo L y T(predominio de los canales de tipo T a nivel distal), sobrelos canales de cloro dependientes de calcio y sobre loscanales de potasio dependientes de ATP. Por tanto, losefectos de los halogenados sobre las resistencias bron-quiales dependen del mecanismo de aumento de estasresistencias: modificación de reactividad de los bronquiosde gran calibre (caso de los fumadores) o de los bronquio-los (asma inmunoalérgico) e incluso mecanismo de origenreflejo (reacción a la intubación).

Según algunos autores, el desflurano tiene un efectobroncodilatador menos marcado que los otros agenteshalogenados, debido a su carácter irritante sobre las víasrespiratorias y a su concentración utilizada en clínica quemodifica la densidad de la mezcla gaseosa. Este carácterirritante del desflurano, que es más marcado en los pacien-tes fumadores, es dependiente de la dosis y no se traduce

en una menor tolerancia, por ejemplo, de una mascarillalaríngea [71]. Sin embargo, no existen argumentos clínicosformales para dar prioridad a un halogenado específico enpacientes asmáticos.

En preparaciones in vitro de pulmón aislado, losagentes anestésicos halogenados deprimen de formadependiente de la dosis la vasoconstricción pulmonarhipóxica. No obstante, no todos los autores han obser-vado este efecto en modelos animales o en el ser humanodurante cirugías con exclusión pulmonar. Por consi-guiente, se pueden utilizar agentes halogenados para elmantenimiento durante una cirugía pulmonar.

Efectos cardiocirculatoriosEfectos generales

Los agentes halogenados disminuyen la presión arte-rial de forma dependiente de la dosis. Este efecto se debea una vasodilatación periférica más marcada par el isoflu-rano y el sevoflurano que para el desflurano. Este efectovasodilatador puede tener dos consecuencias, sobre todoen presencia de concentraciones elevadas de halogenados:por una parte, la reducción de la poscarga del ventrículoizquierdo permite mantener el gasto cardíaco a pesar delefecto inótropo negativo de los halogenados y, por otraparte, se produce una taquicardia a partir de 1,5 CAM desevoflurano y de isoflurano por la activación del barorre-flejo cuando éste se encuentra conservado, lo que suelesuceder en personas jóvenes.

Por el contrario, en las personas mayores, esta taquicar-dia es menos marcada, debido a la menor actividad delbarorreflejo relacionada con la edad. Durante la induc-ción con sevoflurano, sin adyuvante ni premedicación,esta taquicardia podría asociarse a la actividad punta-ondacerebral descrita previamente. La taquicardia constituyeuna limitación para el uso de la inducción con mascari-lla en los pacientes coronarios, pero su incidencia real sedesconoce. La taquicardia reactiva observada por encimade 1 CAM de desflurano se ha atribuido a una estimu-lación simpática desencadenada por el efecto irritantebronquial [72]. Esta reacción, que también se observa conmás frecuencia en personas jóvenes, se bloquea por laadministración de morfínicos, de clonidina, de betablo-queantes y de N2O. No indica una superficialización dela anestesia sino que, por el contrario, debe hacer que sereduzcan las concentraciones proporcionadas por el vapo-rizador.

Los halogenados pueden activar el barorreflejo, perotambién deprimen su respuesta. La disminución de la pen-diente de respuesta del barorreflejo y el desplazamientodel umbral inferior de activación hacia presiones másbajas participan en la mala tolerabilidad hemodinámicade los halogenados en los pacientes en estado de shock.Tanto con el isoflurano como con el sevoflurano, la sen-sibilidad de respuesta al barorreflejo se reduce un 50-60%y no se recupera hasta después de 120 minutos en presen-cia de hipertensión, o al cabo de 60 minutos en caso dehipotensión [73].

Aparte de estas taquicardias reactivas, los agentes halo-genados disminuyen la frecuencia cardíaca por variosmecanismos: efecto batmótropo negativo directo de loshalogenados sobre el nódulo sinoauricular (lo que pro-voca ritmos de escape de la unión, sobre todo para eldesflurano y el sevoflurano), efecto parasimpaticomimé-tico, efecto simpaticolítico. Se han descrito bradicardiasintensas (e incluso una asistolia) durante una inducciónen la que se asoció un morfínico de acción rápida (comoel remifentanilo y el alfentanilo) con una concentraciónalta de sevoflurano. La explicación que puede ofrecerseno es un efecto más marcado sobre el nódulo sinoauri-cular, sino más bien una auténtica sobredosis relacionadacon el modo de administración (concentración elevada deagente halogenado), con la sinergia entre el opiáceo y elhalogenado sobre la frecuencia cardíaca, así como con lacinética rápida del agente halogenado y del morfínico [74].

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Durante el mantenimiento de la anestesia, para concen-traciones menores de agentes halogenados, la frecuenciacardíaca es más baja con el sevoflurano que con el iso-flurano cuando la presión arterial se mantiene constantehaciendo variar la concentración alveolar alrededor de1 CAM [75]. Algunos autores observan una disminución dela presión arterial más marcada con el isoflurano que conel sevoflurano a pesar de un efecto vasodilatador similar. Elefecto vasodilatador del desflurano es menos marcado queel del sevoflurano. A pesar de estas diferencias descritasen condiciones específicas de utilización, en los estudiosclínicos multicéntricos que asocian halogenados, morfí-nicos y N2O, no se ha observado ninguna diferencia depresión arterial y de frecuencia cardíaca en los pacientescoronarios y/o hipertensos en quienes el mantenimientode la anestesia se realizó con isoflurano, sevoflurano odesflurano.

En los ninos menores de 1 ano, durante la administra-ción de sevoflurano, la presión arterial media disminuyeporque la frecuencia cardíaca, que en condiciones fisioló-gicas basales es más elevada, no puede aumentar [76].

Funciones sistólica y diastólicaLos agentes halogenados tienen un efecto inótropo

negativo directo sobre las fibras miocárdicas. La altera-ción de la contractilidad se debe a una disminución dela duración del potencial de acción de la fibra miocár-dica secundaria a una reducción del 25% de los flujosde calcio de entrada y del flujo de potasio de salida [77].La disminución de la contractilidad se acompana de unareducción del consumo de oxígeno del miocardio. Si noexiste ninguna variación de la frecuencia cardíaca, el gastocardíaco se mantiene cuando se usa isoflurano, desfluranoy sevoflurano hasta 2 CAM, a pesar de la disminución dela contractilidad, gracias a la disminución de la poscargarelacionada con su efecto vasodilatador. La elevación dela frecuencia cardíaca para las concentraciones más altasde halogenados interviene en el mantenimiento del gastocardíaco. Durante la administración de desflurano, elmantenimiento del gasto cardíaco y de la función sistólicatambién depende del mantenimiento o de la activacióndel sistema simpático. Por tanto, cuando se administraun betabloqueante, la función sistólica se altera más conel desflurano que con el sevoflurano o el isoflurano. Lafunción diastólica también disminuye cuando se usanhalogenados, de forma independiente de la actividaddel sistema nervioso autónomo, probablemente porquedurante la relajación, los halogenados ralentizan la recap-tación del calcio por el retículo sarcoplásmico. El menorefecto vasodilatador del desflurano explica una disminu-ción de la función diastólica ligeramente más marcadaque con el isoflurano o el sevoflurano. En los ninos ylos recién nacidos, durante una anestesia con 1 y 1,5 CAMde sevoflurano, el índice cardíaco y la contractilidad delmiocardio evaluados por ecografía se conservan [78].

En los pacientes con insuficiencia cardíaca, el usode halogenados se mantiene a la concentración clínica;su efecto inótropo negativo se ve contrarrestado en lapráctica por la reducción de la poscarga asociada a lavasodilatación. Por tanto, los agentes halogenados que seutilizan en la actualidad tienen una tolerabilidad clínicabuena en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Automatismo, conducción, arritmiasEl desflurano y el isoflurano disminuyen el potencial

de acción de las células automáticas del nódulo auricularde forma similar [79]. El período refractario efectivo de lascélulas nodales disminuye con el desflurano, mientras quese prolonga con el isoflurano, lo que sugiere la posibilidadmás frecuente de arritmia por reentrada cuando se usadesflurano. El desflurano y el isoflurano tienen un efectosimilar sobre el nódulo auriculoventricular.

La incidencia de arritmias ventriculares en los pacien-tes coronarios sometidos a una anestesia «balanceada» essimilar tanto si el agente halogenado que se utiliza es el

Cuadro 5.Posibilidad de utilización de los halogenados en función de laexistencia de arritmias o de trastornos de conducción, con inde-pendencia de sus efectos sobre la contractilidad.

Isoflurano Sevoflurano Desflurano

Flutter auricular Sí Sí Sí

Fibrilación auricular Sí Sí Sí

Taquicardia sinusal Sí Sí Sí

Wolff-Parkinson-White No Sí Sí

QT largo congénito No No Sí

Bloqueoauriculoventricular de2.◦ grado Mobitz 2

No No No

isoflurano como el sevoflurano o el desflurano [80]. En losninos, la incidencia de arritmias es menor con el sevo-flurano que con el halotano, lo que ha justificado que seevite este último en la farmacopea de la anestesia pediá-trica. La conducción intracardíaca sólo se ralentiza con losagentes que se usan en la actualidad para concentracionessuperiores a 2 CAM. Una cifra de 1 CAM de sevofluranono tiene efecto sobre el período refractario de las vías deconducción auriculoventricular o de las vías accesorias enpacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White. Por elcontrario, con el isoflurano, la prolongación del inter-valo de acoplamiento puede favorecer la aparición dearritmias y una taquicardia de reentrada. Se ha descritouna prolongación del intervalo QT con el sevofluranodurante anestesias de lactantes menores de 6 meses [81].Esta prolongación puede provocar arritmias ventricularesparoxísticas, que justificarían una vigilancia cardiovascu-lar prolongada hasta su normalización. En la práctica, estarecomendación carece de consecuencias clínicas, salvo siexiste una prolongación congénita del intervalo QT o enlos lactantes con una cardiopatía congénita (Cuadro 5).

Circulaciones coronarias y localesEn un corazón aislado, los agentes halogenados provo-

can una vasodilatación de la circulación coronaria y elflujo coronario aumenta por reclutamiento de la reservacoronaria. Siempre en condiciones experimentales, elefecto vasodilatador predomina sobre la macrocirculacióncon el isoflurano, mientras que con el sevoflurano tam-bién afecta a la microcirculación. De forma paralela, elconsumo de oxígeno del miocardio disminuye, lo queconfiere a los agentes halogenados un efecto cardiopro-tector como lo indica la disminución de producción delactatos medidos en el seno coronario. En la práctica, elriesgo de isquemia coronaria también depende de los efec-tos hemodinámicos generales. Con el isoflurano, el efectovasodilatador que predomina sobre la macrocirculaciónse ha senalado como responsable de un robo corona-rio en los pacientes que presentaban una afectación detres vasos [82]. Este riesgo se considera actualmente des-cartado en los pacientes coronarios cuando la presión deperfusión coronaria se mantiene y la taquicardia se evita.Los efectos del isoflurano, del desflurano y del sevoflu-rano sobre la presión arterial y el porcentaje de isquemiamiocárdica perioperatoria en los pacientes coronarios sonsimilares [83].

La acción protectora de los halogenados (mediada porel aumento del calcio intracelular y por la acción delas MAP-cinasas) ya se ha citado (cf supra). Por tanto,los halogenados pueden utilizarse para realizar un prea-condicionamiento del miocardio durante las cirugíascardíacas para mejorar el rendimiento miocárdico cuandose interrumpe la circulación extracorpórea [84]. En mode-los experimentales, este efecto de clase farmacológica seha demostrado ampliamente [85]. También existe un efectodenominado de postacondicionamiento, de modo que laadministración de halogenados tras la reperfusión coro-naria también es cardioprotectora [86, 87]. Estos dos efectos

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de pre y postacondicionamiento serían dependientes dela concentración, con un valor óptimo de alrededor de1 CAM, pero la posología y la duración de exposición clí-nica aún están por precisar [88]. A pesar de unos resultadosexperimentales alentadores, la aplicación clínica es decep-cionante: aunque varios metaanálisis han concluido quelos halogenados producen una cardioprotección durantela cirugía de revascularización coronaria con o sin circu-lación extracorpórea [89] debido a una disminución de laconcentración postoperatoria de troponinas o a la dis-minución de la morbimortalidad, se debe senalar quela mayoría de los estudios incluidos eran de pequenotamano. El efecto beneficioso de los agentes halogenadoses difícil de demostrar en cirugía cardíaca debido a los pro-gresos de las técnicas de circulación extracorpórea, de lastécnicas quirúrgicas y de la reanimación perioperatoria: lamortalidad ha disminuido, lo que implica la inclusión deun colectivo mayor de pacientes para demostrar un efecto.Además, otros medicamentos utilizados en anestesia pue-den causar un efecto preacondicionante o antagonizarlo,lo que hace que la interpretación en estos estudios seamás difícil. En cirugía no cardíaca, no se ha demostradoningún efecto protector [90], probablemente por el mismomotivo.

Los efectos de los agentes halogenados sobre las otrascirculaciones periféricas se han estudiado poco. Los agen-tes halogenados alteran la vasorreactividad de la arteriamesentérica a la noradrenalina y a la acetilcolina. Modifi-can poco o nada el flujo sanguíneo hepático.

Efectos sobre las fibras muscularesLos agentes halogenados potencian los curares por un

efecto directo a nivel muscular. La potenciación de lacurarización es variable con el tipo de halogenado y decurare empleado. Por ejemplo, el desflurano y el sevoflu-rano potencian de forma más marcada que el isoflurano laacción miorrelajante del cisatracurio y del rocuronio. Unavariabilidad interindividual puede modificar este efecto:algunos autores observan una potenciación del 60% delrocuronio por el isoflurano y otros ninguna [91–93]. La granlentitud de la cinética de los gases en el compartimentomuscular podría explicar la discordancia de los resulta-dos entre halogenados y entre los estudios para un mismohalogenado. Desde el punto de vista clínico, esta poten-ciación implica que se deben disminuir o espaciar las dosisde curare administradas en bolo o en perfusión conti-nua para mantener un nivel determinado de relajaciónmuscular. Al final de la intervención, la neostigmina uti-lizada para antagonizar la acción del curare, actúa con unperíodo de latencia dos veces superior en presencia de unhalogenado como el isoflurano o el sevoflurano [94]. Losagentes halogenados también intervienen en la inmovi-lidad quirúrgica al deprimir la actividad de las neuronasespinales [33].

Todos los agentes halogenados pueden desencadenaruna crisis de hipertermia maligna en los pacientes por-tadores de un gen específico de este trastorno, como losque tienen una miopatía como la enfermedad de los cuer-pos centrales o la enfermedad de Duchenne. El episodioagudo puede aparecer de forma diferida. Por ejemplo,se ha observado un retraso de 180 minutos durante unaanestesia con desflurano [95]. En estos pacientes, todos losagentes anestésicos halogenados están contraindicados.La gravedad de los accesos de hipertermia maligna es idén-tica con independencia del halogenado responsable.

Todos los agentes halogenados relajan la musculaturalisa uterina de forma proporcional a su concentración. Auna concentración inferior a 2 CAM, este efecto es simi-lar entre los distintos halogenados. Las concentracioneselevadas que se obtienen después de una inducción porinhalación pueden provocar un defecto de retracción ute-rina que favorece la aparición de una hemorragia [14]. Elefecto miorrelajante del sevoflurano se ha usado en la

cirugía fetal extrauterina [96]. Los halogenados tienen unefecto tocolítico mediado por la activación de los canalesde potasio dependientes del calcio [97, 98].

La relajación de la musculatura lisa del ojo interviene,junto con la reducción de producción de humor acuoso,en la disminución de la presión intraocular que se observacon todos los halogenados. Cuando se utiliza un 8% desevoflurano para la inducción, la elevación de presiónintraocular relacionada con la intubación puede supri-mirse por la asociación de un morfínico.

Efectos emetizantesTodos los agentes halogenados son emetizantes. Des-

pués de la administración de sevoflurano y de desflurano,la incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios esmayor que tras la de propofol, que tiene propiedadesantieméticas. Por ejemplo, la incidencia de los vómitospostoperatorios aumenta un 20-40% y la de náuseas un9-20%, cuando se usa sevoflurano para la inducción de laanestesia en comparación con el propofol [99]. En lo querespecta a la cirugía ambulatoria, la incidencia de náuseasy vómitos postoperatorios es más frecuente 30 minutosdespués de una anestesia inducida y mantenida con sevo-flurano en comparación con el propofol, pero, al cabode 90 minutos, la diferencia desaparece [100], porque losefectos antieméticos del propofol son dependientes de laconcentración. Cuando el agente halogenado sólo se uti-liza para el mantenimiento, la incidencia de náuseas yvómitos es muy variable, del 10 al 67% de los pacien-tes [101, 102]; depende de la duración de administración delos halogenados; la incidencia para el sevoflurano y el iso-flurano no presenta diferencias. Los antieméticos como eldroperidol, los corticoides en dosis baja o los inhibidoresde la 5-hidroxitriptamina permiten, en monoterapia o enasociación, una reducción del 50-98% de la incidencia deeste efecto secundario.

CoagulaciónAl contrario que el isoflurano, el sevoflurano inhibe

in vitro la agregación plaquetaria y la síntesis plaqueta-ria de tromboxano A2. Las consecuencias en términos deriesgo hemorrágico perioperatorio no se han demostrado.

� ToxicidadToxicidad hepática

La toxicidad hepática de los agentes halogenados sedebe a dos mecanismos. La toxicidad hepática de ori-gen inmunoalérgico (denominada de tipo II) se relacionacon la producción de ácido trifluoroacético, un pro-ducto del metabolismo del isoflurano y del desflurano.Estos derivados terminales del metabolismo se compor-tan como haptenos que forman, junto con las proteínascitosólicas hepáticas, un neoantígeno contra el que elorganismo produce inmunoglobulinas G dirigidas especí-ficamente contra los hepatocitos [103]. Cuanto más intensoes el metabolismo del halogenado y mayor la producciónde neoantígenos, más elevado es el riesgo de hepatitiscitolítica [104]. Con los halogenados actuales, la inciden-cia de esta hepatitis citolítica inmunoalérgica es escasa,y sólo ha dado lugar a publicaciones en forma de casosaislados, que son menos frecuentes cuando el metabo-lismo del agente es escaso. Aunque es excepcional conlos agentes empleados en 2013 (no se ha descrito nin-gún caso de toxicidad hepática en el ser humano desdehace más de 10 anos), el diagnóstico se debe sospecharante la aparición de fiebre elevada 3-5 días después de laanestesia, de náuseas y vómitos, de exantema cutáneo yde ictericia, sobre todo en mujeres obesas o en caso deanestesias repetidas. La evolución suele ser mortal si no serealiza un trasplante hepático. El diagnóstico de certezase basa en la biopsia hepática, que muestra una necrosis

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centrolobulillar, así como en la búsqueda de inmunoglo-bulinas G antiproteínas citosólicas en la sangre. Tambiénexiste una prueba ELISA (inmunoabsorción ligada aenzimas), pero su sensibilidad sólo es del 79% [105]. Elcarácter cruzado de la inmunización impide cualquieruso posterior del agente halogenado, con la excepciónteórica del sevoflurano, cuyo metabolito es un hexafluoro-isopropanol teóricamente no inmunizante.

Toxicidad renalDesde el punto de vista histórico, dos agentes anesté-

sicos inhalatorios han mostrado una toxicidad renal: elmetoxiflurano y el enflurano. Estos dos agentes ya nose utilizan en la farmacopea anestésica. La localizaciónrenal de su metabolismo y la producción en paralelo defluoruros se han identificado como los mecanismos de sutoxicidad. Basándose en esta toxicidad, algunos fármacoscomo el isoflurano y el sevoflurano se acusaron inicial-mente de una posible toxicidad renal. La administraciónprolongada de isoflurano provoca sin duda un aumentode las concentraciones sanguíneas de fluoruros, pero lalocalización exclusivamente hepática de su metabolismoexplica que no se haya demostrado su toxicidad en elcontexto clínico, con independencia de la función renalprevia y de la duración de la administración del producto.

El sevoflurano se elimina esencialmente por vía res-piratoria y sólo se metaboliza una pequena parte por elcitocromo P450 2E, presente esencialmente en el hígadoen el ser humano, pero no en el rinón, como en larata [106]. Por tanto, aunque su metabolismo provoca con-centraciones sanguíneas de fluoruros consideradas tóxicas(50 �mol l−1), hasta el momento no se ha descrito nin-guna tubulopatía con el uso del sevoflurano en circuitoabierto. Cuando se usa en circuito cerrado, la reinhala-ción y la producción de compuesto A se han senaladocomo responsables de tubulopatías graves en la rata [107].En el ser humano, unas alteraciones biológicas mínimas,como la elevación urinaria de �2-microglobulina, de N-acetilglucosaminidasa, de � y � glutatión transferasas,la glucosuria y la proteinuria indican una tubulopatíasubclínica. Estas modificaciones biológicas son de bajaintensidad y son reversibles de forma espontánea en los5 días posteriores a la anestesia. Debido a que no sehan asociado a una elevación de la urea o de la crea-tinina sérica, no se considera que estén indicadas enclínica, pero permiten sospechar una posible toxicidaddel compuesto A en algunas condiciones clínicas, comola anestesia en pacientes con insuficiencia renal crónicamoderada en presencia de otros nefrotóxicos. El meca-nismo exacto de aparición de estas alteraciones biológicasno se ha dilucidado aún. Sin embargo, se sabe que elmetabolismo del compuesto A da lugar a la formación dederivados alcanos y alquenos, de toxicidad conocida. Laproporción entre las concentraciones de estos derivadostóxicos y no tóxicos es menor en el ser humano que enratas. Estos derivados alcanos y alquenos se metabolizanpor una betaliasa predominante en el rinón en ratas, alcontrario de lo que se observa en el ser humano [108]. Estoselementos permiten explicar la diferencia de toxicidadentre las dos especies.

La mayor producción de compuesto A por la cal sodadaseca justifica que no se seque el circuito con un flujode gas fresco importante de forma prolongada [109]. En laactualidad, la supresión de las bases fuertes contenidasen la cal, como el hidróxido de potasio y, sobre todo,el hidróxido de sodio, ha permitido disminuir, e inclusosuprimir por completo la degradación de los halogenadosen compuestos potencialmente tóxicos: A para el sevo-flurano y monóxido de carbono para el desflurano y elisoflurano [110]. La utilización de este tipo de cal permiteponer fin a cualquier polémica sobre los efectos tóxicosde los productos de degradación de los halogenados porla cal sodada.

Por último, aunque la toxicidad renal del compuesto Adeba seguir siendo motivo de controversia, se debe recor-dar que, incluso en las publicaciones que concluyen quedicho compuesto es tóxico, nunca se ha demostrado unaelevación de la urea o de la creatinina sanguínea. De todosmodos, la relación causa-efecto entre el compuesto A yla presencia de marcadores de alteración tubular descri-tos previamente nunca se ha demostrado. Esta alteracióntambién podría deberse a las características de la inter-vención o bien a la asociación con hipotensión o conhipovolemia. Se debe senalar que la proteinuria, la glu-cosuria y la albuminuria son similares después de laanestesia con sevoflurano, con propofol o con desfluranoadministrados durante 2-8 horas [111, 112]. Después de unacirugía conocida por asociarse con frecuencia a una dis-función renal postoperatoria, como la cirugía cardíaca,las variaciones de creatininemia son similares tanto si elagente anestésico es propofol, como isoflurano o sevoflu-rano [113]. Por último, el sevoflurano se ha administradopara la anestesia en pacientes con insuficiencia renalmoderada sin agravar la función renal, que se manteníasimilar a la observada en pacientes anestesiados con iso-flurano [114–116].

Toxicidad neurológicaEn los ninos, algunos estudios sugieren la existencia de

una toxicidad neurológica de los agentes halogenados. Laanestesia con halogenados en el período neonatal o antesde los 4 anos, sobre todo en prematuros, se ha relacio-nado con una alteración de las adquisiciones cognitivasy de memorización después de la anestesia [117–120]. Estasanomalías se asocian a modificaciones anatómicas cere-brales: los núcleos grises centrales son más pequenos [121].El equipo de Xie ha demostrado que el sevoflurano pro-voca una neuroinflamación en las estructuras cerebralesmurinas en desarrollo, tanto en recién nacidos comoen fetos [122, 123]. Este proceso inflamatorio, mediado porla interleucina 6 y el TNF-� (factor de necrosis tumoral�) sería responsable de las alteraciones cognitivas obser-vadas. Esta neuroinflamación, al igual que la alteracióncognitiva, no se ha observado en adultos. Además, pareceque el isoflurano tiene una dualidad de efecto sobre la pro-liferación neuronal: la estimula con una concentraciónmenor del 0,6% y la inhibe por encima del 2,4%, mien-tras que no tiene efecto a las concentraciones que se usanen clínica [124]. El mecanismo de esta dualidad no se haestablecido con claridad y podría implicar el aumento dela concentración citosólica de calcio, así como la reaccióninflamatoria asociada a la cirugía.

En el otro extremo, en los pacientes más mayores, seha descrito una entidad sin que exista consenso sobresu definición: la disfunción cognitiva postoperatoria. Lashipótesis que permiten explicarla implican la posibilidadde un bajo gasto peroperatorio, la inflamación provo-cada por la cirugía y el uso de medicamentos empleadosen anestesia. El mecanismo parece distinto al de lasanomalías cognitivas del recién nacido. En condicionesexperimentales, con el isoflurano y el sevoflurano, perono con el desflurano, se observa una elevación de los pre-cursores beta-amiloides asociada a un incremento de laapoptosis neuronal [125–128]. Este aumento no se ha obser-vado a nivel cerebral con el propofol, la morfina, eldroperidol o las benzodiazepinas [129, 130]. Estas anomalíasse han constatado de forma más marcada en los animalesque presentaban neurodegeneración de tipo enfermedadde Alzheimer [131]. En el contexto clínico humano, despuésde una anestesia con agentes halogenados, los precurso-res proteicos beta-amiloides, presentes en la enfermedadde Alzheimer, están aumentados en el líquido cefalorra-quídeo (LCR) [132, 133].

Por el momento, la utilización de los halogenados enlas edades extremas de la vida no está contraindicada.

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Cuadro 6.Duración de vida de los agentes halogenados en la estratosfera e impacto climático de los agentes inhalatorios (según [135, 136]).

Duración de vida Potencial de calentamiento climático(múltiplo del potencial de calentamientoclimático del dióxido de carbono)

Potencial de aumento de temperatura(múltiplo del potencial de calentamientoclimático del dióxido de carbono)

A 20 anos A 100 anos A 20 anos A 100 anos

N2O 102 anos 290 300 300 320

Isoflurano 6 anos 1.800 510 790 100

Desflurano 21 anos 5.090 1.620 3.650 550

Sevoflurano 4 anos 720 210 260 40

Otras toxicidadesAunque, en condiciones experimentales de cultivo

celular o en modelos animales, los agentes halogenadospueden provocar anomalías cromosómicas o embriona-rias, estos modelos carecen de relevancia clínica. Lascondiciones experimentales de estos modelos suponenuna administración repetida y prolongada durante variosdías de agentes anestésicos en concentración clínica. Nose ha demostrado ningún efecto mutágeno ni terató-geno de los agentes halogenados en mujeres embarazadasanestesiadas con dichos agentes o que trabajasen enun quirófano. Asimismo, se han descrito concentracio-nes elevadas de agentes halogenados en la atmósfera desalas de vigilancia posquirúrgica, sin que se haya podidodemostrar una relación causa-efecto entre la exposicióna dichos agentes y efectos perjudiciales sobre la salud delpersonal.

Efecto invernadero y toxicidadambiental

Los agentes halogenados y el N2O intervienen en elefecto invernadero y en la creación del agujero de la capade ozono (Cuadro 6). El papel de los agentes haloge-nados en el efecto invernadero depende de la presenciade los átomos de bromo, cloro y, en menor medida,de flúor que constituyen su fórmula química. Aunque,en teoría, los halogenados sólo intervienen en alrededordel 0,1% del efecto invernadero a escala planetaria, muypor detrás del CO2 procedente de la combustión de lasenergías fósiles y de la industria, su potencial de calen-tamiento climático es unas 300-5.000 veces más potenteque el del CO2

[134]. El N2O de origen médico tendría unaimplicación diez veces mayor en la afectación de la capade ozono [135]. Este impacto ambiental es más marcadocuanto más elevada es la duración del agente antes de sudegradación en la estratosfera. Por ejemplo, el desflurano,con una duración de 21 anos, y el N2O, con alrededorde 100 anos son los dos agentes anestésicos inhalatorioscon un mayor impacto ambiental [135]. El riesgo ambien-tal del desflurano sería al menos tres veces superior aldel sevoflurano. La producción de CO2 en equivalente decarbono de un hospital de tamano mediano equivale alfuncionamiento anual de 250 coches [136]. Las conferen-cias sobre el medio ambiente (protocolo de Kioto) hanconsiderado por el momento que el beneficio relacio-nado con el uso de estos medicamentos supera a su riesgoambiental, pero este impacto ambiental justifica utilizarlos flujos de gas fresco más bajos posibles e incluso utili-zar siempre que sea posible una anestesia locorregionalen lugar de la anestesia general con agentes inhalato-rios.

El xenón, un gas raro constituyente de nuestra atmós-fera, carece teóricamente de impacto ambiental, pero susprocesos de extracción requieren mucha energía, por loque intervienen en la contaminación.

� Utilización prácticaInducción

Entre los agentes anestésicos, sólo el sevoflurano se uti-liza durante la inducción con mascarilla en adultos oninos. El efecto irritante del desflurano contraindica abso-lutamente su uso como agente de inducción. El efectoirritante del isoflurano es menor que el del desflurano,pero su mayor período de latencia de la acción hace queesta técnica sea menos manejable en la práctica clínica. Lainducción con mascarilla en los ninos se utiliza amplia-mente desde hace mucho tiempo. En adultos, se utilizapoco, aunque constituye una ventaja cierta en caso dedificultades para la intubación o el acceso venoso [137]:permite una estabilidad hemodinámica y unas condicio-nes de intubación excelentes, a la vez que conserva laventilación espontánea. La incidencia de las complica-ciones respiratorias secundarias observadas durante unainducción inhalatoria es la misma que en una induc-ción intravenosa. La mayoría de los autores observa lamisma aceptación de la técnica cuando se solicita alpaciente que inspire una capacidad vital forzada de unamezcla que contiene un 50% de N2O y un 8% de sevo-flurano. Esta técnica denominada de la «capacidad vital»permite una pérdida de consciencia tras un intervalo de20-60 segundos.

La mayoría de los autores utilizan su circuito cerradodesde la inducción, lo que permite reducir el consumode agentes halogenados. El circuito, saturado de haloge-nado, se utiliza para el mantenimiento de la anestesiadesde la inducción. Esta práctica evita tener que saturarel espacio muerto del circuito de forma secundaria, comosucede tras una inducción intravenosa. Aunque aparente-mente es simple, la técnica de inducción con mascarillarequiere un mínimo de aprendizaje: el intervalo al cabodel que es posible la intubación es variable según las per-sonas (4-5 min) y no existe ningún medio objetivo, salvoel sentido clínico del anestesista, para evaluar cuál es elmomento óptimo de la intubación o de la inserción deuna mascarilla laríngea. El valor teleespiratorio de las con-centraciones de halogenados no permite determinar esteintervalo, porque refleja mal las concentraciones cerebra-les durante la inducción (cf supra). Todas las publicacionesque determinan las CAM de intubación o de colocaciónde una mascarilla laríngea se han efectuado en situa-ción estacionaria, por lo que carecen de relevancia clínicadurante la intubación. El BIS ya no permite predecir quépacientes van a moverse o no durante la intubación. Sólolos criterios clínicos, a veces subjetivos, como el tiempotranscurrido desde el inicio de la inducción, los estadiosoculares de Guedel (posición centrada de las pupilas, mio-sis) y la relajación de la mandíbula permiten juzgar elmomento adecuado para intubar al paciente.

Se ha propuesto el uso de adyuvantes durante la induc-ción mediante mascarilla con sevoflurano para acortar elintervalo hasta la pérdida de la consciencia, la intuba-ción o la colocación de una mascarilla laríngea. La adiciónde N2O a la mezcla permite reducir el intervalo hasta la

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intubación y la concentración alveolar teórica de intu-bación [138]. Se ha observado una incidencia menor defenómenos de excitación durante la inducción relacio-nada con la asociación de N2O al sevoflurano en los ninos,pero no siempre en los adultos [139]. Se ha propuesto el usoconjunto de un morfínico con sevoflurano para mejo-rar las condiciones de intubación. Las concentracionesideales de morfínicos y su momento de administracióndependen de los objetivos clínicos: reducir la CAM delhalogenado utilizado, acelerar la velocidad de inducción,así como mantener la estabilidad hemodinámica y unaventilación eficaz. Sin embargo, los morfínicos no permi-ten acelerar el intervalo hasta la pérdida de la consciencia;permiten reducir la CAM de intubación del sevofluranoal 2% a costa de numerosas apneas, incluso con bajasconcentraciones de morfínicos [74]. La ventaja principaldel uso de los morfínicos en este tipo de inducciónes el mantenimiento de la estabilidad hemodinámica yevitar la taquicardia inducida por la técnica o la intuba-ción [140]. Cuando las concentraciones de morfínicos sonmás elevadas, se ha observado una disminución de lapresión arterial y de la frecuencia cardíaca en el 30% delos pacientes, de forma similar a la asociación propofol-alfentanilo [141]. Por último, la incidencia de apnea, eincluso el cierre de la glotis inducido por las concentra-ciones elevadas de morfínicos hacen que esta técnica seapoco diferente a la inducción por vía intravenosa y puedeque se requiera un curare.

Durante la inducción anestésica con sevoflurano al 8%,se han descrito modificaciones del electroencefalograma(EEG) en forma de actividad puntas-ondas en adultosy en ninos. Estas modificaciones eléctricas se producenpreferentemente cuando la concentración teleespirato-ria se eleva por encima de 2 CAM, en presencia de unahipocapnia y, paradójicamente, serían menos frecuentesen presencia de N2O. Pueden asociarse a movimientosclónicos. Se han observado varios casos de episodiostonicoclónicos en pacientes predispuestos, incluso hanpermitido diagnosticar un tumor cerebral latente. En per-sonas predispuestas, esta actividad no se limita a la zonaepileptógena, lo que sugiere un riesgo de manifestacióneléctrica paroxística, incluso en personas sanas [142]. Estaactividad eléctrica cerebral paroxística se produce en elmismo momento que el aumento de la frecuencia car-díaca y que la elevación de presión arterial, aunque aúnestá por establecer una relación causa-efecto. Estos efectosse deberían a que la concentración del 8% es demasiadoelevada y a una transición demasiado rápida del estadode vigilia al de sueno. Para reducir los efectos hemodi-námicos de las concentraciones elevadas de sevoflurano,se recomienda reducir la concentración inspiratoria delsevoflurano del 8 al 6% durante la inducción por inha-lación en los ninos. Por otra parte, en los pacientes conepilepsia conocida, parece justificado reservar la induc-ción con mascarilla sólo a los casos donde la inducciónintravenosa no sea posible. En estas circunstancias, sepuede elevar el umbral epileptógeno del paciente graciasa la administración preoperatoria de una benzodiazepina.

Algunos equipos pediátricos comienzan la inducción dela anestesia con sevoflurano para poder perfundir al ninoen buenas condiciones, tras lo que completan la anestesiacon propofol antes de la intubación, lo que permite notener concentraciones espiratorias de sevoflurano dema-siado elevadas. Una posología de 2 mg kg–1 de propofolparece ser la más adecuada [143].

Con una inducción mediante mascarilla, el coste deuna anestesia, incluso de corta duración, es menor queel de una anestesia con propofol, siempre que se controlede forma estricta el flujo de gas fresco y la duración depreparación del circuito [144]. Por tanto, después de unainducción con circuito cerrado, reduciendo el flujo de gasfresco a 1 l min−1 y cerrando el vaporizador, el descensolento de las concentraciones espiratorias hasta la CAMse obtiene en un promedio de 20 minutos. Esta técnica,

denominada de overcoasting, que limita la administra-ción de halogenados al período estricto de la inducción,permite reducir los costes para una anestesia de corta dura-ción.

MantenimientoEn la actualidad, el desflurano, el sevoflurano y el iso-

flurano se utilizan sobre todo para el mantenimientode la anestesia después de una inducción intravenosa.Las diferencias farmacodinámicas entre estos tres agen-tes son pequenas, por lo que la elección depende de susdiferencias farmacocinéticas contrarrestadas por su costedirecto e indirecto. El argumento cinético, muy utilizadopara justificar el abandono del isoflurano, deriva de unaesquematización debida al análisis exclusivo de los coe-ficientes de partición sangre-gas de los distintos agentes.La realidad es más compleja y el tiempo necesario paraobtener unas concentraciones alveolares adecuadas parala anestesia depende de muchos parámetros (cf supra).En especial, para las anestesias muy cortas, no es lógicodescartar el isoflurano, que no habrá tenido tiempo deacumularse, mientras que para las anestesias superiores ados horas, se debe dar prioridad al desflurano y la utilidaddel sevoflurano se ve reducida por su acumulación en losmúsculos

El coste directo de una anestesia puede multiplicarsefácilmente por cuatro por una gestión inadecuada delos gases frescos. El precio del mantenimiento y de unaadaptación terapéutica puede alcanzar una suma elevadacuando la gestión de los gases frescos no es rigurosa o si seutiliza un circuito sin reinhalación. Los menores efectosde la reinhalación justifican una gestión diferente de lasadaptaciones terapéuticas dependiendo del agente halo-genado que se use. Con el isoflurano, el aumento rápidode las concentraciones teleespiratorias sólo puede lograrsesi se incrementan de forma simultánea la concentraciónque proporciona el vaporizador y el flujo de gas fresco.Debido a la menor captación periférica del sevofluranoy, sobre todo, del desflurano [145], aumentar al máximo laconcentración proporcionada por el vaporizador permiteuna adaptación terapéutica rápida sin tener que aumentarel flujo de gas fresco. Además, este último se puede ajus-tar a valores muy bajos, menores de 1 l min−1, que sonsuficientes para compensar el consumo del paciente y lasfugas.

La utilización del N2O asociado a los halogenados estájustificada económicamente debido a su efecto aditivosobre la CAM de estos últimos. La adición de un 50%de N2O permite disminuir casi a la mitad el consumode agentes anestésicos halogenados y, por tanto, el costede utilización de los más caros de ellos. La reduccióndel riesgo de recuerdo y la del tiempo de despertar, asícomo los efectos antihiperalgésicos de la asociación deN2O con estos agentes (sobre todo los más solubles) sonventajas clínicas innegables. Sin embargo, algunos centroshan abandonado el uso de N2O basándose en argumentosesencialmente ecológicos.

Ningún agente halogenado está autorizado específica-mente para un tipo de cirugía determinado. En la prácticaclínica, el isoflurano está indicado en la gran mayoríade los casos para el mantenimiento de una anestesiageneral balanceada. Sin embargo, cuando se requierenconcentraciones elevadas de halogenados, el isoflurano seacumula y es previsible un tiempo de despertar mayor. Portanto, puede estar justificado el uso de agentes poco solu-bles, como el desflurano o el sevoflurano, por ejemplo,cuando se requiera realizar una hipotensión controlada.Además, la gran manejabilidad de los agentes poco solu-bles permite adaptar el nivel de anestesia con más rapidez.Por tanto, con el isoflurano, es previsible un controlmenos rápido de las variaciones de la presión arterial,por ejemplo en la cirugía del feocromocitoma, o para dis-minuir el pico hipertensivo relacionado con un estímulo

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“ Puntos esenciales

• Las características, el número y la posición de los átomos de halógeno condicionan las propiedades farmacológicas,los efectos y la toxicidad de los anestésicos halogenados. Las propiedades fisicoquímicas de los agentes halogenados,así como su liposolubilidad (evaluada por el coeficiente de partición aceite/agua) dependen de la sustitución de unátomo de hidrógeno por un átomo de flúor, pero sobre todo, de bromo y, en menor grado, de cloro.• Una temperatura de ebullición y una presión de vapor saturante distintas entre los halogenados condicionanla calibración de los vaporizadores convencionales. Por tanto, cada agente halogenado sólo se puede administrarmediante su vaporizador específico para evitar el riesgo de dosificación excesiva o insuficiente.• La importancia de la captación tisular y, por tanto, de la acumulación de los agentes halogenados, se cuantificaen la práctica clínica por la diferencia entre las concentraciones inspiratorias y teleespiratorias.• Los halogenados actúan principalmente sobre el receptor GABAA, y más precisamente sobre un sitio de fijaciónalostérica situado en la bicapa lipídica de la membrana. Esta localización particular explica la importancia del carácterlipófilo en la farmacocinética de los halogenados.• El efecto hipnótico global de los agentes halogenados se debe al efecto conjunto sobre las estructuras medularesy supramedulares. Los efectos hipnóticos de los agentes halogenados son dependientes de la dosis.• La CAM es útil sobre todo para comparar los agentes halogenados. En la práctica clínica, es preferible efectuar lasadaptaciones posológicas a partir de la fracción teleespiratoria del agente halogenado.• Los agentes halogenados deprimen la respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia de forma dependientede la dosis. La respuesta a la hipoxia se altera a partir de 0,1 CAM de agente halogenado y desaparece por encimade 1,1 CAM. Todos los halogenados son broncodilatadores.• Los agentes halogenados disminuyen la presión arterial de forma dependiente de la dosis. Esta reducción de lapresión arterial depende de una vasodilatación periférica, de la alteración de la activación del barorreflejo y, en menorgrado, de los efectos sobre la contractilidad miocárdica. Los agentes halogenados deprimen un 50% la respuestabarorrefleja.• Los agentes halogenados potencian los curares por un efecto muscular directo. La potenciación de los curaresdepende del agente halogenado y del curare utilizados.• Todos los agentes halogenados relajan la musculatura lisa uterina de forma dependiente de la dosis. A concen-tración moderada (< 2 CAM), este efecto es similar entre todos los agentes halogenados.• La relajación de la musculatura lisa del ojo interviene, junto con la reducción de la producción de humor acuoso,en la disminución de la presión intraocular observada con todos los halogenados.

nociceptivo en un hipertenso. Asimismo, en la prácticaclínica, la superficialización de la anestesia, que es nece-saria si disminuye la presión arterial, se logra más despaciocon el isoflurano. Aunque el isoflurano siempre se puedeutilizar, ya no tiene un papel de privilegio en la prác-tica, sobre todo en las indicaciones siguientes: cirugíadel feocromocitoma, hipotensión controlada, pacientehipertenso, pinzamiento vascular aórtico o carotídeo. Encambio, el desflurano, utilizado para controlar los picos depresión arterial durante la cirugía aórtica, permite man-tener el funcionamiento hemodinámico (presión arterialmedia [PAM] > 65 mmHg) y un control rápido de las cifrastensionales [146]. Aunque el uso de agentes poco liposo-lubles tiene pocas consecuencias sobre la duración dela estancia en la sala de vigilancia postintervencionista(SVPI), la repercusión psicomotora relacionada con la per-sistencia de concentraciones bajas de halogenados apuntaa favor del uso de agentes menos liposolubles durante lacirugía ambulatoria.

DespertarEl tiempo y la calidad del despertar dependen en parte

de la elección del agente anestésico. Durante aneste-sias prolongadas, el desflurano no se acumula, mientrasque el sevoflurano y sobre todo el isoflurano tienden aacumularse de forma proporcional a la duración de laanestesia y a la concentración usada de forma perope-ratoria [10, 11]. Por consiguiente, el tiempo necesario paraeliminar el desflurano y, por tanto, el tiempo de desper-tar con este producto no dependen de la duración dela anestesia. Para duraciones de anestesia del orden de3 horas en pacientes obesos, los menores efectos residua-les del desflurano se traducen por una mejor oxigenaciónen el postoperatorio que después de la administración

de isoflurano [10, 11]. En los pacientes ancianos, la dife-rencia del tiempo de despertar tras el isoflurano y eldesflurano sólo es de 3-10 minutos y no proporcionaauténticos beneficios sobre la función respiratoria, laduración de la estancia en la SVPI o las funciones supe-riores evaluadas por un miniexamen cognitivo [147, 148].Durante anestesias de corta duración, la diferencia entrelos tres agentes es escasa y carece de consecuencias clí-nicas prácticas, pues en la mayoría de los estudios laduración de la estancia en la SVPI no aumenta. Portanto, y sólo para las anestesias de larga duración, parecelógico dar prioridad al desflurano y no utilizar el iso-flurano. Estos datos deben sopesarse en función de lapremedicación y el morfínico utilizado, sobre todo en losninos [149].

En conclusión, la menor somnolencia y la recuperaciónmás rápida de las funciones superiores con los agentesde menor liposolubilidad, como el desflurano, consti-tuyen una ventaja al permitir, por ejemplo, recuperarmás deprisa una mejor autonomía en caso de anestesiaambulatoria [150] o utilizar correctamente una bomba deautoadministración de morfínico.

En los ninos, la CAM de despertar es distinta en funciónde la edad: la de los ninos menores de 5 anos es mayor [151].En pediatría, se han descrito fenómenos de agitacióngrave después de anestesias con desflurano o isofluranoy, sobre todo, con sevoflurano. Después de la anestesiacon sevoflurano, este fenómeno afecta al 30-80% de losninos [152–155]. Estos mismos ninos, anestesiados con pro-pofol, no presentan ninguna agitación al despertar. Laincidencia de la agitación al despertar sería similar encaso de anestesia con sevoflurano o desflurano. Estos fenó-menos son más frecuentes en ninos jóvenes y de edadpreescolar; se atenúan mediante una premedicación conmidazolam o 2 �g kg−1 de clonidina.

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Coste y elección del agente halogenadoLas diferencias de coste entre los agentes halogena-

dos son el criterio de elección principal para la mayoríade las anestesias. A escala individual, el aumento de losgastos por anestesia no es significativo. En cambio, a laescala de un departamento de anestesia, son importan-tes. Además, los gastos farmacéuticos relacionados conlos halogenados son los más elevados de un servicio deanestesia [156]. Cuando el producto se administra con uncircuito cerrado, la elevación del coste por mililitro norepercute de forma directa y proporcional sobre el coste dela anestesia, debido a las diferencias de CAM y de reinha-lación entre halogenados, así como de flujo de gas frescoutilizado. Por ejemplo, en 1999, en un departamento deanestesia alemán, el aumento medio del coste alcanzabaun factor 3,3 para el sevoflurano, en comparación con elisoflurano, y un factor de 3,9 para el desflurano cuando seutilizaba un circuito cerrado con un flujo de gas fresco de1,8 l min−1 [157]. Este incremento de coste varía con el con-sumo de halogenado, que depende a su vez de las prácticasde uso. Sin embargo, la reducción del coste relacionadacon la disminución de los flujos de gas fresco es muchomenor para los agentes menos liposolubles que para losmás liposolubles. En un circuito cerrado, con un flujo degas fresco de 0,2 l min−1, los consumos de sevoflurano yde isoflurano son equivalentes y los de desflurano son dosveces mayores [158]. La menor ocupación de la SVPI debidaa la utilización de agentes de cinética más rápida, comoel desflurano, no influye en los costes de personal (que semantienen fijos), pero aumenta la disponibilidad de per-sonal asistencial para tratar a los pacientes más graves opermitir un recambio mayor [159]. Por ejemplo, en algunosequipos que han sustituido progresivamente el isofluranopor sevoflurano y desflurano por motivos de manejabili-dad, se ha planteado un retorno al isoflurano, con un bajoflujo de gas fresco, por motivos económicos [160].

� ConclusiónEntre los agentes halogenados, solo el isoflurano, el

sevoflurano y el desflurano se conservan en el arsenalterapéutico de algunos países, como Francia. En la prác-tica clínica habitual, las diferencias farmacodinámicas deestos tres agentes son mínimas. En comparación con elisoflurano, el sevoflurano y el desflurano se caracteri-zan esencialmente por una cinética más rápida, aunquetambién son más caros. Todos los agentes halogenados,con independencia de su coste, siguen siendo más bara-tos que los agentes intravenosos, sobre todo cuando seusan en circuito cerrado, y aún más en AINOC. Tam-bién suelen permitir un despertar más rápido. La mayormanejabilidad del sevoflurano y del desflurano constituyeun argumento esencial para dar prioridad a su utiliza-ción respecto al isoflurano. El carácter menos irritante yla menor solubilidad del sevoflurano permiten utilizarlopara la inducción con mascarilla tanto en ninos como enadultos. Es probable que el uso de la AINOC adquiera unpapel creciente en la práctica clínica, aunque su utiliza-ción no provocará grandes cambios en la práctica diaria,salvo el aumento de la comodidad de utilización.

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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Ponsonnard S, Cros J, Nathan N. Anestésicos halogenados.EMC - Anestesia-Reanimación 2014;40(4):1-23 [Artículo E – 36-285-A-10].

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