ANEMIA HEMOLÍTICAANEMIA HEMOLÍTICA

AUTO-IMUNEAUTO-IMUNE

Dr. Rodolfo Delfini CançadoDr. Rodolfo Delfini CançadoDisciplina de Hematologia e OncologiaDisciplina de Hematologia e Oncologia

Depto. de Medicina da F.C.M. da Santa Casa de São PauloDepto. de Medicina da F.C.M. da Santa Casa de São Paulo

Anemia Hemolítica Auto-Imune

Coombs Direto e IndiretoIdentificação de Anticorpo

Diagnóstico:

Auto-anticorpo(s)

+Hemólise

Anemias Hemolíticas AutoimunesAnemia Hemolítica Auto-Imune

AHAI por Anticorpo Quente (Ig G):70 a 80%

• Idiopática (60%)• Secundária:

Doença Linfoproliferativa (LLC, Linfoma)

Doença Auto-imune (AR,LES, colite

ulcerativa) Doença Infecciosa (HIV) Medicamento (alfa metil-dopa)

AHAI por Anticorpo Frio (Ig M): 10 a

20%• Idiopática (50%)• Secundária:

Doença Linfoproliferativa (LLC, Linfoma)

Doença Auto-imune (AR,LES, colite ulcerativa)

Doença Infecciosa (HIV, mycoplasma, mononucleose) Medicamento

Teste de Coombs Direto

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes

Tratamento: História Clínica Exame Físico Intensidade da hemólise Repercussão clínica

AHAI pode preceder meses ou anos o diagnóstico da doença de base

Anemia Hemolítica Auto-Imune

Objetivos do tratamento:

– Reduzir a produção de anticorpos– Diminuir a quantidade de Ac viáveis– Diminuir/Cessar a hemólise

Anemia Hemolítica Auto-Imune

Eficácia do tratamento depende:

• Tipo de auto-anticorpo(s) Ig G, Ig M, Ig G e Ig M, Ig A Induzido por droga

• Causa: primária ou secundária

Anemia Hemolítica Auto-Imune

• Corticosteróide• Esplenectomia • Quimioterápicos citotóxicos• Plasmaférese • Transfusão de hemácias • Anticorpo monoclonal anti-CD 20 • Ciclosporina A • Danazol - Imunoglobulina- Interferon

Gehrs B.A. & Friedberg R.A. – Am J Hematol. 2002, 69:258-271

Anemia Hemolítica Auto-ImuneArsenal Terapêutico

EsquisócitosEsquisócitos

Prótese valvarPrótese valvar Teste coombsTeste coombs presente ausente

nãosim negativopositivo

AHMAPAHMAP CIVDCIVD AHAIAHAI HPNHPNnegativopositivo

CIVDCIVD SHU/SHU/PTTPTT

Avaliação de Hemólise IntravascularAvaliação de Hemólise Intravascular

AHMAP=anemia hemolítica microangiopática

CIVD=coagulação intravascular disseminada

AHAI= anemia hemolítica autoimuneHPN=hemoglobinúria paroxística

noturnaSHU=síndrome hemolítica urêmica

PTT=púrpura trombocitopênica trombótica

Coombs direto Coombs direto

AHAIAHAI Curva fragilidade osmóticaCurva fragilidade osmóticapositivo negativo

negativapositiva

EHEH EnzimasEnzimas

Avaliação de Hemólise ExtravascularAvaliação de Hemólise Extravascular

AHAI= anemia hemolítica autoimuneEH=esferocitose hereditáriaPK=piruvatoquinase

negativopositiva

DeficiênciaDeficiênciaG6PD ouG6PD ou

PKPK

PesquisaPesquisahemoglobinahemoglobina

instávelinstável

Anemia Hemolítica HereditáriaAnemia Hemolítica Hereditária

DefeitoDefeitodada

MembranaMembranaDefeitoDefeito

MetabólicoMetabólicoDefeitoDefeito

dadaHemoglobinaHemoglobina

EsferocitoseEsferocitoseEliptocitoseEliptocitose

G6PDG6PDPiruvatoquinasePiruvatoquinase

De síntese:De síntese:TalassemiasTalassemias

Estrutural:Estrutural:DoençasDoenças

FalciformesFalciformes

AS AA SS

Eletroforese de Hemoglobina

TALASSEMIASTALASSEMIAS

• Grupo de doenças hereditárias decorrente de defeito genético da produção das cadeias globínicas

• Principais tipos– Talassemia alfa– Talassemia beta

• População mundial portadora de talassemia: 15 milhões1

1. Yaish HM. http://www.emedicine.com/ped/topic2229.htm

DefiniçãoTalassemia Beta

‘Cinturão talassêmico’ – região do mediterrâneo, península arábica, Turquia, Irã, Índia e sudeste da Ásia, incluindo Tailândia, Camboja e sul da China

Prevalência de Talassemia nessa região: 2,5 a 15,0%

EpidemiologiaTalassemia Beta

EPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIAEPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIA

Heterozigoto (ß ,, E, C, S)

• 1,92% → traço falciforme• 1,67% → heterozigoto para talassemia ß ou

Homozigoto(ß , , S)

2,4 /1.000 nascimentos• 1,96 com doença falciforme• 0,44 com talassemia

PrevalênciaTalassemia Beta

Portadores de hemoglobina variante: 4,83% da população mundial

ζ ψζ ψα2 ψα1 α2 α1 θ1 ε Gγ Aγ Ψβ βδ

Chromosome 16 Chromosome 11

ζ2ε2 ζ2γ2 α2ε2 α2γ2 α2β2 α2δ2

Hb Gower 1 Hb Portland Hb Gower 2 HbF HbA HbA2

Embryo Fetus Adult

• Hemglobina A é a mais importante no adulto normal

• A talassemia é classificada de acordo com a cadeia globínica afetada

FisiopatologiaTalassemia Beta

Olivieri NF - New Engl Med 1999; 341: 99-109

Foram descritas mais de 200 mutações relacionadas à talassemia beta, as quais podem ocasionam

defeito parcial ou total da síntese da globina beta

Rund D & Rachmilewitz E – N Engl J Med 2005; 353:1135-46

O excesso de globina alfa ocasiona a formação doscorpos de inclusão (corpos de Heinz) com lise

das células eritrocitárias intramedular (eritropoese ineficaz)

ß-THALASSEMIA What is thalassemia?EPIDEMIOLOGY OF EPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIATHALASSEMIAFisiopatologia

Talassemia Beta

Clinical classification and management of thalassemia

Gra

vida

de d

a do

ença

• Condição homozigota• Desregulação acentuada do equilíbrio entre

as cadeias globínicas α / β • Anemia intensa desde o nascimento• Requer transfusão de hemácias por toda a vida• Se não tratada, óbito na 1a década de vida

Talassemia maior

• Interação genética heterogênea• Desregulação moderada do equilíbrio entre cadeias globínicas α / β • Anemia leve à moderada e diagnóstico mais tardio• Necessidade transfusional ocasional

Talassemia intermédia

Talassemia menor

•Condição heterozigota•Assintomático•Aconselhamento genético

ß-THALASSEMIA What is thalassemia?EPIDEMIOLOGY OF EPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIATHALASSEMIAClassificação

Talassemia Beta

• Hemograma• Contagem de reticulócitos• Morfologia eritrocitária• Eletroforese de Hemoglobina Estudo familiar

ß-THALASSEMIA What is thalassemia?EPIDEMIOLOGY OF EPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIATHALASSEMIADiagnóstico

Talassemia Beta

Talassemia Beta Menor:Microcitose, pontilhado basófilo, hemácias em alvo

Talassemia Beta Menor: pontilhado basófilo

Anemia Hipocrômica MicrocíticaAnemia Hipocrômica Microcítica

Talassemia (alfa, beta)Talassemia (alfa, beta)

Anemia de Doença CrônicaAnemia de Doença Crônica

Intoxicação pelo ChumboIntoxicação pelo Chumbo

Anemia FerroprivaAnemia Ferropriva

Anemia SideroblásticaAnemia Sideroblástica

Anemia Hipocrômica MicrocíticaAnemia Hipocrômica Microcítica

G.V. > 5G.V. > 5RDW < 18RDW < 18

Pontilhado basófiloPontilhado basófilo

FerritinaFerritinaNormal ou Normal ou

ElevadaElevada

AnemiaAnemiaSideroblásticaSideroblástica

Eletroforese de HemoglobinaEletroforese de Hemoglobina

Anemia deAnemia deDoença CrônicaDoença Crônica

Hb A2 elevadaHb A2 elevada

Beta-TalassemiaBeta-TalassemiaMenorMenor

Hb A2 normalHb A2 normal

Alfa-Talassemia ?Alfa-Talassemia ?

AnemiaFerropriva

TalassemiaBeta-Menor

N. Glóbulos vermelhos Normal ouHemoglobina (g/dL) 9,0 10,5

VCM / HCM 70 / 22 60 / 20RDW *

Reticulócitos Normal ou Normal ou

Morfologia hipocromia MicrocitosePonteado basófilo

Sat. transferrina (%) Normal ou Ferritina (ng/ml) Normal ou

Eletrof. hemoglobina Hb A2 normal Hb A2

História familiar Não SimTeste terapêutico ferro Positivo Negativo

VCM=volume corpuscular médio; RDW= red cell distribution width; dim=diminuído; aum=aumentado; *sobretudo quando há reticulocitose

RDW RDW ((Red blood cell DDistributionistribution WWidth)idth) Grau de anisocitose (11,5-14,5%)Grau de anisocitose (11,5-14,5%)

Contagem de

Reticulócitos

RDW

normalRDW

aumentado

> 2% ou > 150.000

TalassemiasAnemias

Hemolíticas

< 2% ou < 50.000

Anemia da Inflamação

Anemia Ferropriva

Diagnóstico Diferencial das AnemiasDiagnóstico Diferencial das Anemias

Anemias MicrocíticasAnemias Microcíticas

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

FerroFerro ProtoporfirinaProtoporfirina

Heme + GlobinaHeme + Globina

HemoglobinaHemoglobina

Deficiência de FerroDeficiência de FerroAnemia de Anemia de

Doença CrônicaDoença CrônicaAnemiaAnemia

SideroblásticaSideroblástica

Talassemia ( Talassemia ( e e ) )

Hemograma completoHemograma completo Contagem de reticulócitosContagem de reticulócitos Morfologia do sangue periféricoMorfologia do sangue periférico Ferro, Saturação da Transferrina, Ferro, Saturação da Transferrina,

FerritinaFerritina Eletroforese de hemoglobinaEletroforese de hemoglobina

Anemia Hipocrômica Microcítica - Anemia Hipocrômica Microcítica - DiagnósticoDiagnóstico

Hershko C. In: Beaumont C, et al, eds. Disorders of Iron Homeostasis, Erythrocytes, Erythropoiesis. Forum service editore: Genoa, Italy; 2006.

Clinical classification and management of thalassemia

Gra

vida

de d

a do

ença

• Condição homozigota• Desregulação acentuada do equilíbrio entre

as cadeias globínicas α / β • Anemia intensa desde o nascimento• Requer transfusão de hemácias por toda a vida• Se não tratada, óbito na 1a década de vida

Talassemia maior

• Interação genética heterogênea• Desregulação moderada do equilíbrio entre cadeias globínicas α / β • Anemia leve à moderada e diagnóstico mais tardio• Necessidade transfusional ocasional

Talassemia intermédia

Talassemia menor

•Condição heterozigota•Assintomático•Aconselhamento genético

ß-THALASSEMIA What is thalassemia?EPIDEMIOLOGY OF EPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIATHALASSEMIAClassificação

Talassemia Beta

Olivieri NF - New Engl Med 1999; 341: 99-109

Rund D & Rachmilewitz E – N Engl J Med 2005; 353:1135-46

PrincipaisManifestações

Clínicas

Cunningham MJ et al. Blood 2004;104:34–39

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0–15 years 16–24 years >25 years

Cardiac

Cirrhosis

Endocrine

Num

ber o

f tha

lass

emia

com

plic

atio

nsComplicações

Talassemia Beta

TREATMENTS FOR THALASSEMIA

• Tratamento curativoTratamento curativo– Tranplante de células-tronco hematopoéticasTranplante de células-tronco hematopoéticas1,21,2

• Transfusão de hemáciasTransfusão de hemácias• Terapia quelante de ferroTerapia quelante de ferro • EsplenectomiaEsplenectomia33

• Estimuladores da Hb fetal (ex. hidroxiuréiaEstimuladores da Hb fetal (ex. hidroxiuréia44))• EritropoetinaEritropoetina55

• Tratamento InvestigacionalTratamento Investigacional– Terapia gênicaTerapia gênica66

1. Lawson SE et al. 1. Lawson SE et al. Br J HaematolBr J Haematol 2003;120:289–295; 2. Li CK et al. 2003;120:289–295; 2. Li CK et al. Pediatr Hematol OncolPediatr Hematol Oncol 2004;21:411–419; 2004;21:411–419; 3. Cohen A et al. 3. Cohen A et al. Am J HematolAm J Hematol 1989;30:254–256; 4. Arruda VR et al. 1989;30:254–256; 4. Arruda VR et al. N Engl J MedN Engl J Med 1997;336:964–965; 1997;336:964–965; 5. 5. Chaidos A et al. Chaidos A et al. Acta HaematolActa Haematol 2004;111:189–195 2004;111:189–195; 6. Puthenveetil G & Malik P. ; 6. Puthenveetil G & Malik P. Curr Hematol RepCurr Hematol Rep 2004;3:298–305 2004;3:298–305

Clinical classification and management of thalassemia

ß-THALASSEMIA What is thalassemia?EPIDEMIOLOGY OF EPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIATHALASSEMIATratamento

Talassemia Beta

ObjetivosObjetivos:: Melhorar a oxigenação tecidualMelhorar a oxigenação tecidual Inibir a eritropoese endógenaInibir a eritropoese endógena Diminuir a absorção intestinal de Diminuir a absorção intestinal de ferroferro Reduzir a hematopoese Reduzir a hematopoese extramedularextramedular Diminuir a sobrecarga cardíacaDiminuir a sobrecarga cardíaca Melhorar o crescimentoMelhorar o crescimento

Transfusão de hemáciasTalassemia Beta

Cazzola et al., 1995Cazzola et al., 1995

The photograph on the left is a patient with β-thalassemia who has the typical facial appearance of someone with this disease. She has marked hyperplasia of the gums and thickened bone where marrow is present. The photograph on the right is the same patient after plastic surgery

Clinical classification and management of thalassemia

ß-THALASSEMIA What is thalassemia?EPIDEMIOLOGY OF EPIDEMIOLOGY OF THALASSEMIATHALASSEMIA

Aspecto facial de paciente comtalassemia beta maior

Talassemia Beta

Métodos:

Hemoglobina pré-transfusional > 9,0-9,5 g/dL Hemoglobina média: 10,0 g/dL Transfusão simples (intervalo: 3 a 4 semanas)

Transfusão de hemáciasTalassemia Beta

Cazzola et al., 1995

TRANSFUSION Fe OVERLOADTRANSFUSION Fe OVERLOAD

Porter JB. Br J Haematol. 2001;115:239Porter JB. Br J Haematol. 2001;115:239––252252Kushner JP, et al. Hematology. 2001;47Kushner JP, et al. Hematology. 2001;47––6161

• Concentrado de hemácias:– 1 ml = 1,16 mg ferro – Uma unidade = 200–250

mg de ferro– Ex.: 10 U (1U ± 1mg/ml,

± 200ml): acúmulo de 2 g

Transfusão de hemáciasTalassemia Beta

• Pacientes transfundidos regularmente– acúmulo de ferro: 0,4 - 0,5

mg/Kg/dia1 (70 Kg: 28-35 mgdia)

– Acúmulo anual médio: 7 a 8 g de ferro

– Sinais de sobrecarga de ferro: após 10 a 20 transfusões1. Porter JB. Br J Haematol 2001;115:239–252 2. Kushner JP et al. Hematology 2001;47–61

Transfusão de hemáciasTalassemia Beta

Ferritina sérica > 1000 ng/ml pelo menos 2 determinações seriadas

Número de transfusões: 10 a 20

Quando iniciar ?

Terapia Quelante de FerroTalassemia Beta

Índices Hematimétricos Valor Normal

Glóbulos Vermelhos 3.2 4.04-5.48Hemoglobina (g/dL) 8.6 12-16

VCM (fl) 72 80-100HCM 22 26-34

RDW(%) 16 11.6-14.8Reticulócitos (%) 1 0.5-2

Caso 1Caso 1

Índices Hematimétricos Valor Normal

Glóbulos Vermelhos 5.2 4.04-5.48Hemoglobina (g/dL) 9.6 12-16

VCM (fl) 65 80-100HCM 22 26-34

RDW(%) 14 11.6-14.8Reticulócitos (%) 3 0.5-2

Caso 2Caso 2

Índices Hematimétricos Valor Normal

Glóbulos Vermelhos 3.0 4.04-5.48Hemoglobina (g/dL) 8.0 12-16

VCM (fl) 90 80-100HCM 32 26-34

RDW(%) 15 11.6-14.8Reticulócitos (%) 12 0.5-2

Caso 3Caso 3

Índices Hematimétricos Valor Normal

Glóbulos Vermelhos 3.2 4.04-5.48Hemoglobina (g/dL) 9.2 12-16

VCM (fl) 112 80-100HCM 34 26-34

RDW(%) 15 11.6-14.8Reticulócitos (%) 1 0.5-2

Caso 4Caso 4