Andreza Vargas da Silva

COMPARAÇÃO DAS ALTERAÇÕES METABÓLICAS PRECOCES DO BLOQUEIO HORMONAL NO

CÂNCER DE PRÓSTATA: ORQUIECTOMIA BILATERAL VERSUS ANÁLOGO DE LHRH

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação da Fundação PIO XII – Hospital de Câncer de Barretos para obtenção do Título de Mestre em Ciências da Saúde

Área de Concentração: Oncologia

Orientador: Prof. Dr. Eliney Ferreira Faria

Barretos, SP

2014

FICHA CATALOGRÁFICA

Preparada por Vanessa Alves Zagatto CRB 8/8638

Biblioteca da Fundação Pio XII – Hospital de Câncer de Barretos

S586c Silva, Andreza Vargas da

Comparação das alterações metabólicas precoces do bloqueio hormonal no câncer de próstata: orquiectomia bilateral versus análogo de LHRH. / Andreza Vargas da Silva. - Barretos, SP 2014.

70 f. : il.

Orientador: Eliney Ferreira Faria.

Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) – Fundação Pio XII – Hospital de Câncer de Barretos, 2014.

1.Neoplasias da Próstata. 2.Hipogonadismo. 3.Orquiectomia. 4.Terapia de Privação Androgênica. 5. Síndrome Metabólica. 6. Análogo de LHRH. I. Autor. II. Freitas, Eliney Ferreira

CDD 616.99463

FOLHA DE APROVAÇÃO

Andreza Vargas da Silva

Comparação das alterações metabólicas precoces do bloqueio hormonal: orquiectomia

bilateral versus análogo de LHRH, no câncer de próstata

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação da Fundação Pio XII – Hospital de

Câncer de Barretos para obtenção do Título de Mestre em Ciências da Saúde - Área de

Concentração: Oncologia

Data da aprovação: 13/06/2014

Banca Examinadora:

Prof. Dr. Marcos Tobias Machado

Instituição: Faculdade de Medicina do ABC

Prof. Dr. Valdemar Ortiz

Instituição: Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP

Prof. Dr. Eliney Ferreira Faria

Orientador

Dr. Adhemar Longatto Filho

Presidente da Banca

Esta dissertação foi elaborada e está apresentada de acordo com as normas da

Pós-Graduação do Hospital de Câncer de Barretos – Fundação Pio XII, baseando-se no

Regimento do Programa de Pós-Graduação em Oncologia e no Manual de

Apresentação de Dissertações e Teses do Hospital de Câncer de Barretos. Os

pesquisadores declaram ainda que este trabalho foi realizado em concordância com o

Código de Boas Práticas Científicas (FAPESP), não havendo nada em seu conteúdo que

possa ser considerado como plágio, fabricação ou falsificação de dados. As opiniões,

hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de

responsabilidade dos autores e não necessariamente refletem a visão da Fundação Pio

XII – Hospital de Câncer de Barretos.

Embora o Núcleo de Apoio ao Pesquisador do Hospital de Câncer de Barretos

tenha realizado as análises estatísticas e orientado sua interpretação, a descrição da

metodologia estatística, a apresentação dos resultados e suas conclusões são de

inteira responsabilidade dos pesquisadores envolvidos.

AGRADECIMENTOS

Ao meu amado marido Roberto, por me ensinar que com carinho, dedicação e perseverança podemos alçar voos cada vez maiores. Obrigada por ser minha fonte de inspiração Aos meus pais Agnaldo e Arlinda, responsáveis pela estrutura sólida do meu crescimento pessoal e por me ensinar a importância do amor ao próximo Aos meus irmãos Alex, Athos e Aline, cunhados, sobrinho Pedro, Geralda e Nathália que juntos completam a família amorosa e presente que sempre me incentivou a concretizar meus sonhos À minha sogra Maria, por me acolher como filha Aos queridos amigos, que compreenderam meus momentos de ausência À minha saudosa Universidade Federal do Triângulo Mineiro, que me proporcionou os primeiros passos na medicina Aos Prof. Drs. Marcos Tobias Machado e Carlos Eduardo Paiva, pelas valiosas e fundamentais contribuições que moldaram este projeto À Equipe de Uro-oncologia do HCB, pelo empenho na seleção dos pacientes e pela amizade inestimada Ao Núcleo de Apoio ao Pesquisador, à Equipe de Bioestatística e a Rafael Souza, pelo suporte e ajuda imensuráveis Ao Comitê de Ética em Pesquisa, por transmitir o ensinamento de que acima da pesquisa estará sempre o bem estar do paciente À Comissão de Pós Graduação (Brenda e Silvana), pela paciência e dedicação ao pesquisador inexperiente Aos queridos pacientes, que com sua humildade e generosidade permitiram-me crescer pessoal e profissionalmente através de suas lutas Ao Hospital de Câncer de Barretos, que me deu a oportunidade de vivenciar o real significado da palavra humanização E finalmente, em especial, ao Prof. Dr. Eliney Ferreira Faria, que além de grande pesquisador e orientador, me instigando sempre a buscar o conhecimento, se tornou um amigo para toda a vida. Obrigada por acreditar e confiar a mim este projeto

“Que os vossos esforços desafiem as impossibilidades, lembrai-vos de que as grandes coisas do homem foram conquistadas do que parecia impossível.”

Charles Chaplin

ÍNDICE

1 INTRODUÇÃO 1

1.1 Câncer - aspectos epidemiológicos 1

1.2 Estadiamento e Classificação de risco 1

1.3 Tratamento do câncer de próstata 3

1.4 Terapia de Privação Androgênica 5

1.5 Síndrome Metabólica 7

2 JUSTIFICATIVA 11

3 OBJETIVOS 12

4 MATERIAL E MÉTODOS 13

4.1 Casuística e Organização dos Grupos 13

4.2 Critérios de Inclusão 17

4.3 Critérios de Exclusão 17

4.4 Análise Estatística dos Dados 17

4.5 Aspectos Éticos 18

5 RESULTADOS 19

6 DISCUSSÃO 30

6.1 Dados Clínicos e Histopatológicos 30

6.2 Alterações Metabólicas 31

6.2.1 Risco Cardiovascular 31

6.2.2 Composição Corporal 33

6.2.3 Perfil Glicêmico 34

6.2.4 Perfil Hematológico 36

6.2.5 Densidade Mineral Óssea 37

6.2.6 Limitações do estudo 39

7 CONCLUSÕES 40

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 41

ANEXOS

Anexo 1- Estadiamento Clínico TNM 50

Anexo 2- Ficha de coleta de dados 51

Anexo 3- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) 54

Anexo 4- Carta de aprovação do CEP

Anexo 5- Carta de submissão do artigo científico

LISTA DE FIGURAS

Figura 1- Estratificação de risco do câncer de próstata proposta por D’Amico 3

Figura 2- Propostas terapêuticas baseadas nas recomendações do NCCN de 2010 4

Figura 3- Critérios da NCEP/ATP III para definição de Síndrome Metabólica 7

Figura 4- Estudos que relacionam terapia de privação androgênica e alterações

metabólicas

9

Figura 5- Comparação das médias de HOMA-IR ao longo do tempo entre os

grupos

27

Figura 6- Comparação das médias de hemoglobina ao longo do tempo entre os

grupos

28

Figura 7- Comparação das médias de HOMA-IR ao longo do tempo, em pacientes

não diabéticos, entre grupos

29

Figura 8- Comparação das médias de HOMA-IR ao longo do tempo, em pacientes

diabéticos, entre grupos

29

LISTA DE TABELAS

Tabela 1- Exames para avaliação das alterações metabólicas 16

Tabela 2- Exames para avaliação de eficácia do tratamento 16

Tabela 3- Comparação das características clínico-laboratoriais e histopatológicas no

pré-tratamento, entre os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes

com câncer de próstata, Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014

20

Tabela 4- Comparação dos exames laboratoriais metabólicos e complementares pré-

tratamento, entre os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes com

câncer de próstata, Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014.

22

Tabela 5- Evolução dos exames laboratoriais relacionados à eficácia terapêutica, ao

longo do tempo, para os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes

com câncer de próstata, Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014

23

Tabela 6- Evolução dos exames laboratoriais metabólicos e complementares, ao longo

do tempo, para os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes com

câncer de próstata, Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014

24

Tabela 7- Comparação do perfil metabólico, entre os grupos cirúrgico e

medicamentoso, em pacientes com câncer de próstata considerando a

diferença entre os exames sexto mês e basais, Hospital de Câncer de

Barretos, 2012-2014

25

Tabela 8- Comparação das variáveis metabólicas de desfecho principal, quanto aos

grupos, ao tempo e interação grupo versus tempo pelo teste de variância

(ANOVA) de medidas repetidas em pacientes com câncer de próstata,

Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014

26

LISTA DE ABREVIATURAS

AVC Acidente Vascular Cerebral

CaP Câncer de Próstata

Col. Colaboradores

DHEA Dehidroepiandrostenediona

DMO Densitometria Mineral Óssea

DP Desvio padrão

DM Diabetes Mellitus

HCB Hospital de Câncer de Barretos

HDL High density lipoprotein

HPLC High-performance liquid chromatography

HOMA IR Homeostatic model assessment for insulin resistance

IMC Índice de Massa Corporal

IAM Infarto Agudo do Miocárdio

IC Intervalo de Confiança

LDL Low density lipoprotein

LHRH Luteinizing hormone-releasing hormone

NGSP National Glycohemoglobin Standardization Program

PSA Prostate-Specific Antigen

TPA Terapia de privação androgênica

TG Triglicerídeos

LISTA DE SÍMBOLOS

= Igual

≥ Maior ou igual

≤ Menor ou igual

± Mais ou menos

X Versus

% Porcentagem

RESUMO

Silva, AV. Comparação das alterações metabólicas precoces do bloqueio hormonal no câncer

de próstata: orquiectomia bilateral versus análogo do LHRH. Dissertação (Mestrado).

Barretos: Hospital de Câncer de Barretos; 2014.

JUSTIFICATIVA: O câncer de próstata (CaP) é a neoplasia não cutânea mais comum no sexo

masculino. É a segunda principal causa de morte por câncer. A taxa de sobrevida média em 5

anos é de aproximadamente 98%. Devido a essa longa sobrevida a morbidade relacionada

ao tratamento é uma preocupação importante. O tratamento paliativo com bloqueio

hormonal está indicado nos tumores localmente avançados, metastáticos e ainda em casos

de recidiva bioquímica. Pode ser conseguido cirurgicamente (orquiectomia bilateral) ou

castração medicamentosa (análogo de LHRH). Na literatura existem poucos estudos

comparando as duas formas de tratamento em relação aos efeitos colaterais metabólicos.

OBJETIVO: Avaliar e comparar as alterações metabólicas precoces das modalidades de

tratamento orquiectomia bilateral versus análogo de LHRH. MATERIAL E MÉTODOS: Trata-se

de um estudo de coorte conduzido no Hospital de Câncer de Barretos. Um total de 100

indivíduos portadores de câncer de próstata com indicação de bloqueio hormonal foram

distribuídos por conveniência consecutiva em 2 grupos, bloqueio androgênico cirúrgico e

medicamentoso (acetato de leuprorrelina 22,5mg trimestral). Os principais parâmetros

analisados foram hematimetria, perfil lipídico, perfil glicêmico, composição corporal e massa

óssea. Os dados foram descritos considerando a média, desvio padrão, mínimo para

variáveis quantitativas, e tabelas de frequência para variáveis qualitativas. Os dois grupos

foram comparados, considerando as variáveis sócio demográficas e clínicas pelo teste de

Qui-quadrado (ou Exato de Fisher) quando a variável era qualitativa e o teste t de Student ou

Mann-Whitney quando a variável era quantitativa. As alterações metabólicas secundárias ao

tratamento (desfecho principal) foram avaliadas em 4 períodos distintos. As variáveis

quantitativas foram comparadas utilizando a ANOVA de medidas repetidas. RESULTADOS:

Os grupos eram similares no período pré-tratamento em relação à maioria dos parâmetros

metabólicos analisados. Houve piora global dos perfis lipídico (aumento de colesterol total,

LDL colesterol e triglicerídeos), glicêmico (aumento de glicemia de jejum, insulina basal e

HOMA-IR) e hematimétrico (queda de hemoglobina e hematócrito) ao longo do tempo de

seguimento, para ambos os grupos, com diferença estatisticamente significativa no período

de 6 meses quando comparados ao basal. Comparando-se os dois grupos, cirúrgico versus

medicamentoso, houve diferença estatística significativa para HOMA-IR (p=0,044),

hemoglobina (p<0,001), hematócrito (p<0,001) e densidade mineral óssea de L1-L4

(p=0,002). CONCLUSÃO: O bloqueio androgênico com análogo de LHRH mostrou-se menos

favorável em relação à resistência insulínica, principalmente em pacientes diabéticos. O

bloqueio medicamentoso induziu mais anemia e mais desmineralização ósseo que o

bloqueio cirúrgico.

PALAVRAS CHAVE: câncer de próstata; terapia de privação androgênica; hipogonadismo;

orquiectomia; análogo de LHRH; síndrome metabólica

ABSTRACT

Silva , AV .Comparison of early metabolic alterations due to hormonal blockage for prostate

cancer: bilateral orchiectomy versus LHRH analogue. Dissertation (Master’s degree).

Barretos: Barretos Cancer Hospital; 2014.

BACKGROUND: Prostate cancer (PCa) is the most common non-cutaneous malignancy in

men. It is the second leading cause of cancer death. The average 5-year survival for prostate

cancer is approximately 98%. Due to this long term survival the morbidity related to

treatment is a major concern. Palliative treatment with androgen deprivation therapy is

indicated for locally advanced tumors, metastatic cases and it’s also indicated for

biochemically recurrent tumors. The androgen deprivation can be achieved surgically by

bilateral orchiectomy or medical castration (LHRH analogues). In the literature there are few

reports which compare the two forms of treatment in relation to the metabolic side effects.

OBJECTIVE: To evaluate and compare the early metabolic changes due to androgen

deprivation in both treatment modalities (bilateral orchiectomy versus LHRH analogue).

MATERIAL AND METHODS: This is a cohort study conducted at the Barretos Cancer Hospital.

A total of 100 patients with prostate cancer and indication of hormonal blockage were

enrolled in two groups through consecutive convenience; a surgical group and a medical

androgen deprivation group. The main parameters analyzed were hematimetry, lipid profile,

glycemic control, body composition and bone mass. The data were presented taking into

account the mean, standard deviation, minimum and maximum for quantitative variables

and frequency tables for qualitative variables. Both groups were compared, considering the

socio demographic and clinical variables by chi-square test (or Fisher exact) when the

variable was qualitative, and the Student t test or Mann - Whitney test was used when the

variable was quantitative. The metabolic changes secondary to the treatment (main

outcome) were assessed in 4 distinct periods. The quantitative variables were compared by

using the ANOVA test for repeated measures. RESULTS: The groups were similar in the pre-

treatment period compared to most metabolic parameters. Worsening of lipid profiles

(increased total cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides), glucose (increased fasting

glucose, basal insulin and HOMA-IR) and erythrocyte (decreased in hemoglobin and

hematocrit) occurred during the follow-up time for both groups, with statistically significant

differences at 6 months compared to baseline. Comparing the surgical group versus the

medical groups, there were statistically significant differences in HOMA-IR (p=0,044),

hemoglobin (p<0,001), hematocrit (p<0,001) and bone mineral density of L1 - L4 (p =0,002).

CONCLUSION: The androgen deprivation therapy with LHRH analogue was less favorable in

relation to insulin resistance, especially in diabetic patients. The pharmacological blockage

induced more anemia and bone demineralization than the surgical castration.

KEYWORDS: prostate cancer; androgen deprivation therapy; hypogonadism; orchiectomy,

LHRH analogue; metabolic syndrome.

1

1. INTRODUÇÃO

1.1. Câncer de Próstata- Aspectos Epidemiológicos O câncer de próstata (CaP) é a neoplasia não cutânea mais comum no sexo

masculino, sendo considerado um dos principais problemas de saúde pública no Brasil. É a

segunda principal causa de morte por câncer 1. O Instituto Nacional do Câncer (INCA)

estimou mais de 68 mil novos casos para o ano de 2014 no Brasil, correspondendo a um

risco de 70 casos para cada 100 mil habitantes 2. Foram estimados mais de 233 mil novos

casos com mais de 29 mil mortes para o ano de 2014, nos Estados Unidos 3.

Estudos epidemiológicos atuais apontam para um crescimento das taxas de

incidência de CaP em todo o mundo. Isso pode estar relacionado aos programas de

rastreamento, ao amplo emprego do antígeno prostático específico (PSA) e ao aumento da

expectativa de vida 4.

Atualmente a idade média dos pacientes ao diagnóstico é de 65 anos 5. Na ausência

de programas de rastreamento estruturados somente 55% dos tumores estão clinicamente

localizados no momento do diagnóstico 6. O estudo de Faria e colaboradores 7 mostrou que

no Brasil considerando sistema público de saúde existe diferença estatisticamente

significativa entre estadiamento III e IV para homens submetidos a rastreamento oportuno

quando comparado àqueles não submetidos.

Aproximadamente 3% de todos os homens morrerão de CaP, embora esta

mortalidade tenha diminuído 31% nos últimos anos 8. A taxa de sobrevida média em 5 anos

é de aproximadamente 98%. Dentre aqueles que apresentam doença metastática a

sobrevida média é de 30 meses 9 e quase 10% sobrevivem 10 anos após o diagnóstico 10.

Devido a essa longa sobrevida a morbidade relacionada ao tratamento é uma preocupação

importante 11.

2

1.2. Estadiamento do Câncer de Próstata e Classificação de risco

O estadiamento clínico do CaP pode predizer a extensão da doença, definir prognóstico

e opções terapêuticas. Os parâmetros clássicos utilizados para este estadiamento são o

toque retal, PSA sérico, grau tumoral, imagem radiológica (principalmente tomografia

computadorizada e ressonância nuclear magnética), medicina nuclear (cintilografia óssea) e

em algumas situações a linfadenectomia pélvica 7. As informações do estadiamento clínico

são úteis para ajudar na decisão sobre as modalidades terapêuticas. Estes dados podem

predizer inclusive achados patológicos, como mudança de grau tumoral, margens cirúrgicas,

presença de doença extracapsular, invasão de vesículas seminais e linfonodos pélvicos

comprometidos; e à avaliação final indicariam o tempo para recorrência bioquímica do PSA e

o prognóstico 12.

A classificação mais usada é a TNM, adotada em 1975 pela American Joint Committee

for Cancer (AJCC), a qual foi modificada em janeiro de 2010 13 (Anexo 1).

Com a biópsia confirmatória de CaP é necessário realizar a classificação do grau

tumoral. A graduação histopatológica de Gleason é universalmente utilizada e atua como um

importante fator prognóstico isolado. Esta graduação constitui-se de cinco padrões, sendo

que a somatória dos dois predominantes é o escore de Gleason, que varia de 6 a 10 no CaP.

Os números que compõem a somatória são informados entre parênteses, sendo o primeiro

da sequência aquele predominante na neoplasia 14.

Outra classificação importante foi sugerida por D’Amico e colaboradores 15 que

propuseram a estratificação de pacientes portadores de CaP em três grupos em relação à

possibilidade de recidiva bioquímica e progressão de doença: baixo risco, risco intermediário

e alto risco (Figura 1) e mostrou que o tempo livre de recorrência da doença em 10 anos

após prostatectomia radical é estatisticamente diferente entre estas categorias, sendo 83%

para baixo risco, 46% para risco intermediário e 29% para alto risco.

3

Figura 1: Estratificação de risco do câncer de próstata proposta por D’Amico et al 15

1.3. Tratamento do Câncer de Próstata

O tratamento do CaP deve ser sempre individualizado. As decisões que envolvem o

tratamento de pacientes com câncer de próstata são baseadas em diversas variáveis, tanto

do ponto de vista oncológico quanto social, clínico/laboratorial e de expectativa de vida 16.

Para planejar o tratamento deve-se levar em consideração características da doença como

extensão local, presença de metástases ganglionares e à distância e o grau de Gleason.

Muitos pacientes, senão a maioria, em algum momento de sua evolução, mesmo que

tenham sido submetidos ao tratamento curativo podem necessitar de terapia com bloqueio

hormonal, tais como, pacientes submetidos à radioterapia ou cirurgia que experimentam

recidiva bioquímica sem indicação de terapia de resgate, aqueles onde a terapia hormonal

seria parte integrante da multimodalidade e também nos casos metastáticos onde se opta

pelo bloqueio exclusivo 17.

De acordo com as recomendações da National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

de 2013 17, as propostas terapêuticas para o câncer de próstata são descritas na Figura 2.

4

Figura 2: Propostas terapêuticas baseadas nas recomendações do NCCN de 2013

5

1.4. Terapia de Privação Androgênica

Em 1941, Huggins 18 descobriu que o CaP é andrógeno dependente e que a castração

ou administração de estrógenos diminuía o tamanho do tumor e, em alguns casos, promovia

a regressão das metástases. Foi demonstrado pela primeira vez a capacidade de resposta do

CaP ao bloqueio andrógeno 19.

Os testículos são basicamente a fonte dos andrógenos, ficando apenas cerca de 5-

10% da quantidade sistêmica proveniente da produção adrenal. A secreção de testosterona

é comandada pelo eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. O hipotálamo secreta LHRH que

estimula a adenohipófise a produzir o hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-

estimulante (FSH). O LH estimula as células de Leydig testiculares a secretar testosterona.

Qualquer tratamento que resulte em última análise na supressão da atividade androgênica é

referido como terapia de privação androgênica (TPA) 20.

Dados do CaPSURE, incluindo mais de 7 mil pacientes com câncer de próstata de 30

instituições, mostraram que o uso de TPA primária aumentou drasticamente entre 1989 e

2001, de 4,6% para 14,2% nos casos de baixo risco, 8,9% para 19,7% em risco intermediário,

e de 32,8% para 48% em pacientes de alto risco. O uso de TPA neoadjuvante à radioterapia

externa aumentou de 9,8% para 74,6% 21.

A monitorização da eficácia do bloqueio androgênico se dá através dos níveis séricos

da testosterona, que devem diminuir a níveis abaixo de 20 ng/dl ou 2 ng/ml 22.

Existem duas formas principais de se fazer bloqueio hormonal: a primeira é a

castração cirúrgica, que é feita através da remoção dos testículos (ou somente de seu

estroma); e a segunda se faz através da utilização de medicação anti-androgênica oral e/ou

injetável que pode atuar no eixo hipotálamo-hipofisário e/ou a nível periférico. O bloqueio

medicamentoso tem a peculiaridade de ser temporário em caso de associação com

tratamento radioterápico ou definitivo nos tumores localmente avançados, metastáticos e

em casos de recidiva bioquímica 23.

Os dois métodos de castração parecem igualmente eficazes para supressão

androgênica 24-26 e ambos têm vantagens e desvantagens inerentes. Dentre as vantagens da

castração cirúrgica para o câncer de próstata avançado incluem-se: procedimento de baixo

custo; efeito imediato (reduz níveis de testosterona em 12h); morbidade baixa; eficácia

comparável a outros métodos de castração clínica; tratamento definitivo. Apesar dessas

6

vantagens, apresenta como desvantagem os inconvenientes de uma "castração" cirúrgica

irreversível, não permitindo a possibilidade de tratamento intermitente e pode ter ainda um

efeito psicológico negativo 27.

Com relação ao tratamento medicamentoso, o mais usado para alcançar o bloqueio

hormonal é o análogo de LHRH. Dentre suas vantagens estão que a medicação evita o

desconforto físico e psicológico associado à orquiectomia e não apresenta a cardiotoxicidade

potencial dos estrógenos. No entanto, como desvantagens existe a preocupação associada

aos efeitos potencialmente prejudiciais do “fenômeno flare” que acontece devido um

estímulo inicial aos receptores de LHRH na hipófise. Este estímulo ocasiona o aumento da

produção de testosterona, que começa cerca de 2-3 dias após a primeira injeção e se

mantém durante a primeira semana de terapia 28. Necessitando assim de terapia

concomitante com um anti-androgênico periférico, por um período de 2 semanas, o que

diminui a incidência da ocorrência do flare 29. Outra desvantagem é que essa modalidade de

tratamento tem custo elevado, especialmente se houver expectativa prolongada de

sobrevida, como é observado atualmente na literatura 30.

Os efeitos do bloqueio androgênico não deveriam ser definidos unicamente pelo

binômio: expectativa de vida e progressão da doença. Esta terapia afeta a qualidade de vida

baseada no bem estar físico e psicológico 31, 32. A testosterona é necessária para o

desenvolvimento masculino normal, força muscular, mineralização óssea, função

hematopoiética, ações sexuais e reprodutivas. Evidências preliminares associaram a

síndrome de deficiência de testosterona com mortalidade prematura e com um número de

comorbidades, incluindo diabetes mellitus e síndrome metabólica 33.

Os médicos devem estar cientes dos efeitos colaterais para reconhecê-los

rapidamente podendo fornecer o tratamento mais apropriado. Aconselhamento adequado

de pacientes tratados com bloqueio hormonal, sobre os efeitos colaterais, é necessário para

ajudá-los a reconhecer, manejar e/ou evitar os mesmos 34, 35.

Vários eventos adversos secundários à TPA já foram descritos na literatura. Dentre os

efeitos colaterais mais comuns estão os psicológicos (ansiedade, depressão, somatização,

problemas de memória); fisiológicos (fogachos, diminuição de libido, dificuldade de ereção,

aumento de sensibilidade mamária ou ginecomastia); alterações na composição corporal

(redução da porcentagem de massa magra e aumento da gordura corporal com maior

distribuição visceral, ganho de peso); cardiovasculares (aumento de LDL colesterol e

7

triglicerídeos, risco aumentado de infarto agudo do miocárdio (IAM), arritmias ventriculares

e morte súbita cardíaca); alterações glicêmicas (resistência insulínica aumentada com maior

predisposição ao desenvolvimento de diabetes mellitus) e doenças ósseas (diminuição de

densidade mineral óssea com evolução para osteoporose e maior risco de fraturas) 11, 36, 37.

Algumas destas alterações em conjunto são estudadas como uma entidade clínica chamada

“Síndrome Metabólica”.

1.5 Síndrome Metabólica

Pode ser definida como um grupo de fatores de risco inter-relacionados, de origem

metabólica, que diretamente contribuem para o desenvolvimento de doença cardiovascular

(DCV) e/ou diabetes do tipo 2. A definição da National Cholesterol Education Program Adult

Treatmente Panel III (NCEP/ATP III) é a mais amplamente usada, tanto na prática clínica como

em estudos epidemiológicos 38 e é exposta na Figura 3.

Diagnóstico: associação de 3 ou mais alterações

Parâmetro Número de alterações ≥ 3

Glicose ≥ 110 mg/dL ou em tratamento para hiperglicemia

HDL-colesterol

Homens: < 40 mg/dL ou em tratamento para HDL baixo Mulheres: < 50 mg/dL ou em tratamento para HDL baixo

Triglicérides ≥ 150 mg/dL ou em tratamento para triglicérides elevados

Obesidade Homens: cintura ≥ 102 cm Mulheres: ≥ 88 cm

Hipertensão ≥ 130 x 85 mmHg ou em tratamento medicamentoso para Hipertensão Arterial

Figura 3: Critérios da NCEP/ATP III para definição de Síndrome Metabólica

8

A consequência intencional do tratamento com privação androgênica é o

hipogonadismo. Este surge como um fator de risco independente para o desenvolvimento

da síndrome metabólica 39. Após o início da instituição de TPA para tratamento do CaP e a

observação dos efeitos colaterais metabólicos secundários a esta modalidade terapêutica,

vários estudos demonstrando relação do hipogonadismo com alterações metabólicas,

cardiovasculares e de composição corporal foram publicados (Figura 4).

9

Figura 4: Estudos que relacionam terapia de privação androgênica e alterações metabólicas

Autores Ano n Tempo de follow up

Parâmetros analisados Resultados

J.C. Smith e col

40 2001 22 6 meses

Pressão arterial central Composição corporal

Níveis de insulina

O Hipogonadismo resultou em aumento da pressão arterial central, sugerindo enrijecimento de grandes artérias; mudanças adversas na composição corporal associada a aumento dos níveis de insulina sugerindo redução da sensibilidade insulínica. Estes efeitos adversos poderiam aumentar o risco cardiovascular nesse grupo de pacientes

Matthew Smith e col

41 2002 40 48 semanas

Composição corporal

TPA esteve associada com aumento de peso corporal, de porcentagem de gordura corporal e redução do percentual de massa magra. Houve aumento das áreas transversais do abdômen e gordura abdominal subcutânea

Shehzad Basaria e col

42 2006 53 Transversal

Glicemia de jejum Insulina Basal

HOMA-IR

Homens com câncer de próstata que estão recebendo TPA a longo prazo estão sob risco de desenvolvimento de resistência insulínica e hiperglicemia. Este efeito adverso surgiu independente da idade e do IMC e pareceu ser diretamente relacionado à TPA

Henry K . Tsai e col

43 2007 4892 3,8 anos

Risco cardiovascular

em 5 anos

Pacientes com 65 anos ou mais, tratados com TPA tiveram um risco de morte cardiovascular em 5 anos de 5,5% comparado ao risco de 2% entre os que foram submetidos apenas à prostatectomia radical. Este aumento de risco também foi observado entre os mais jovens, com risco de 3,6% entre os tratados com TPA e 1,2% entre os que não receberam TPA

Anthony D’Amico

44

2007 1372 6 anos Infarto agudo

miocárdio fatal TPA está associada a um início mais precoce de infartos fatais em homens de 65 anos ou mais, que são tratados durante 6 meses, em comparação com os homens que não são tratados com TPA

Nancy L. Keating e col 45

2009 73196 9 anos

Diabetes Doença coronariana

IAM Morte subida

Pacientes tratados com análogos de LHRH apresentaram risco aumentado para DM2, maior incidência de doença coronariana, morte súbita cardíaca e AVC. Orquiectomia foi associada com aumento de doença arterial coronariana e infarto do miocárdio

Hassanabbas Mohamedali e col

46

2011 75 12 meses

Glicemia de jejum

Lipidograma

Usuários de TPA tiveram glicemia significativamente maior quando comparado aos controles, além de níveis mais elevados de CT, HDL, LDL e TG do que os controles, embora nenhuma das diferenças alcançou significância estatística. Conclusão: Um ano de uso TPA está associada com níveis de glicemia de jejum elevados e aumento de todas as frações lipídicas

S.Cleff e col 47

2011 79 Transversal

Glicemia de jejum Lipidograma

Obesidade central

Foram comparados pacientes sob TPA, sem TPA e obesos mórbidos. Pacientes sob TPA apresentaram ocorrência significativamente maior de DM, obesidade central e maiores níveis de CT e LDL col que os sem TPA. Obesos mórbidos tiveram risco de doença cardiovascular em 10 anos comparável com os que estavam sob TPA

Kazumasa Torimoto e col 48

2011 29 12 meses

Composição corporal Lipidograma

A quantidade de gordura visceral e CT foram significativamente aumentados após 6 meses de TPA e continuaram a aumentar até 12 meses. Músculo esquelético diminuiu durante o mesmo período. Conclusões: tratamento com TPA alterou a composição corporal e perfil lipídico dos homens com câncer de próstata

10

Atualmente, muita importância está sendo dada aos efeitos oncológicos da castração

cirúrgica ou medicamentosa como dor óssea, metástases e sobrevida e há poucos estudos

que abordam os efeitos relacionados à síndrome metabólica.

Novos estudos se fazem necessários para a melhor compreensão destes efeitos

colaterais metabólicos no intuito de se postergar e/ou evitar complicações mais graves

advindas da privação androgênica, instituindo terapias precoces para controle glicêmico,

proteção cardiovascular e óssea, permitindo ao paciente, além dos benefícios oncológicos,

uma melhor qualidade de vida.

11

2 JUSTIFICATICA

Na literatura internacional existem estudos comparando castração cirúrgica

(orquiectomia bilateral) e medicamentosa (análogos de LHRH) no tratamento do carcinoma

de próstata, em relação à eficácia oncológica e sobrevida, porém até o momento não

identificamos estudos que comparam os efeitos colaterais metabólicos.

No Brasil existem estudos isolados envolvendo apenas uma das modalidades

terapêuticas, porém não há estudos comparativos relacionando as duas formas de

tratamento e seus respectivos efeitos colaterais.

12

3 OBJETIVOS

Avaliar e comparar as alterações metabólicas precoces decorrentes de ambos os

tratamentos (orquiectomia bilateral versus análogo de LHRH) por meio das seguintes

variáveis:

Perfil lipídico: colesterol total (CT), LDL colesterol (LDL col), HDL colesterol (HDL col),

triglicerídeos (TG)

Perfil hematológico: hemoglobina (Hb) e hematócrito (Ht)

Perfil glicêmico: glicemia de jejum, insulina basal, índice de resistência insulínica

(HOMA-IR), hemoglobina glicada

Composição corporal: Índice de massa corporal (IMC), porcentagens de massa magra

e massa gorda

Massa óssea: g/cm2 de massa óssea em L1-L4 e colo de fêmur

13

4 MATERIAL DE MÉTODOS

4.1 Casuística e organização dos grupos de pacientes

Não identificamos estudos comparativos entre orquiectomia bilateral e análogo de

LHRH, em relação ao desenvolvimento de Síndrome Metabólica, que pudessem ser

utilizados como parâmetro para realização do cálculo amostral. Sendo assim, optou-se por

fazer um estudo piloto com 50 pacientes em cada braço.

Foram incluídos no estudo os indivíduos que passaram pelo ambulatório do Hospital de

Câncer de Barretos para consulta com diagnóstico de câncer de próstata com indicação de

bloqueio hormonal.

Uma ficha de coleta contendo dados demográficos, epidemiológicos e clínicos do

paciente foi preenchida no momento da primeira consulta e nas avaliações subsequentes

(Anexo 2).

Os principais parâmetros metabólicos obtidos durante o período de acompanhamento

foram hematimetria, perfil lipídico, índice de resistência insulínica, composição corporal e

massa óssea. Com relação aos parâmetros de eficácia terapêutica (níveis de testosterona

total e PSA), estes foram coletados para acompanhamento clínico, porém não sendo

avaliados como objetivo deste estudo.

Os pacientes foram distribuídos por conveniência consecutiva em um dos dois grupos e

foram seguidos por 6 meses após sua inclusão no estudo.

Grupo 1: 46 pacientes submetidos a bloqueio hormonal cirúrgico (orquiectomia

bilateral).

Grupo 2: 56 pacientes submetidos a bloqueio hormonal medicamentoso (análogo

de LHRH)

14

- Orientações antes do início do tratamento:

1) O paciente foi informado quanto à ocorrência de fogachos e fornecidas

recomendações sobre estilo de vida para se evitar os fatores de gatilho (estresse,

mudanças bruscas de posição corporal, comidas condimentadas, tabagismo).

2) O paciente e sua parceira foram informados em relação à libido, alterações

cognitivas e de humor. Encorajada a manutenção e até aumento das atividades

sociais.

- Após definição do grupo de tratamento foram realizadas:

1) Dosagens de PSA e testosterona total: avaliadas antes do início do tratamento (0),

e após 1, 3 e 6 meses de iniciar o bloqueio hormonal.

2) Dosagens seriadas em jejum de colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol,

triglicerídeos (perfil lipídico), glicemia e insulina para definir índice de resistência

insulínica, hemoglobina glicada e hemograma: foram colhidas antes do início (0),

após 1, 3, e 6 meses do início do tratamento.

3) Avaliação de peso, altura, composição corporal pela técnica de bioimpedância,

densitometria óssea: foram realizadas antes (0) e após 6 meses do início do

tratamento.

Os exames de sangue foram realizados pelo Laboratório do Hospital de Câncer de

Barretos. Os pacientes formam submetidos ao exame de Bioimpedância durante as

consultas no ambulatório de uro-oncologia e, posteriormente, encaminhados ao

Ambulatório de Especialidades Médicas (AME) para realização de Densitometria Mineral

Óssea (financiada pela Pesquisa Clínica e considerada opcional) (Tabelas 1 e 2).

15

Os exames de sangue foram coletados após jejum de 12 horas. As técnicas de coleta e

os métodos empregados para a análise dos mesmos foram semelhantes aos utilizados

rotineiramente pelos laboratórios em geral.

O lipidograma (colesterol total, frações e triglicerídeos) foi realizado através da coleta

de soro, utilizando-se o método colorimétrico enzimático e os resultados foram expressos

em mg/dl.

O hemograma foi realizado através da coleta de sangue total. O eritrograma

(hemoglobina e hematócrito) foi analisado pelo método de exame automatizado e os

valores descritos por g/dl e % respectivamente.

A glicemia de jejum foi dosada no plasma onde foi empregado o método enzimático

colorimétrico com valores expressos em mg/dl. A dosagem de insulina basal foi determinada

em soro pelo método de eletroquimioluminescência e os resultados descritos na unidade

µU/ml e a hemoglobina glicada (A1C) foi dosada em sangue total pelo método HPLC

(padronizado pelo programa NGSP) e seu resultado foi descrito em porcentagem. Através da

utilização dos valores de glicemia de jejum e insulina basal foi determinado o Índice de

Resistência Insulínica (HOMA-IR), através da fórmula proposta por Matthews em 1985 49.

Os exames laboratoriais utilizados para acompanhamento da eficácia terapêutica,

testosterona total e PSA não foram interpretados como desfecho principal. A testosterona

total e o PSA foram ambos realizados em soro pelo método de eletroquimioluminescência e

seus valores foram expressos em ng/ml.

A bioimpedância é um método de análise de composição corporal através do qual se

pode avaliar a quantidade de gordura corporal e massa magra. É um exame rápido e não

invasivo, com paciente sentado e descalço. Todos os exames foram realizados por um único

observador, após jejum de 12 horas utilizando-se o software ES Complex fabricado pela L.D

Technology, por meio de um analisador tetrapolar de impedância bioelétrica, seguindo as

recomendações do fabricante.

A densitometria mineral óssea consiste em um exame radiológico que mede a

densidade dos ossos, fornecendo informações sobre a quantidade de massa óssea nos locais

analisados. É feito com o paciente em decúbito dorsal e não necessita de preparo específico.

Este exame foi feito pelo método DEXA aceito mundialmente como padrão ouro para

determinação de osteoporose.

16

Tabela 1: Exames para avaliação das alterações metabólicas

Variáveis

Avaliação pré-tratamento Avaliação pós-tratamento

Método Período Método Período

Perfil Lipídico (CT,LDLc, HDLc, TG)

Ex. lab 0 Ex. lab 1, 3 e 6

meses

Série Vermelha

(Hb/Ht)

Ex. lab 0 Ex. lab 1, 3 e 6

meses

Índice de Resistência

Insulínica (HOMA-IR) e

hemoglobina glicada

Ex. lab 0 Ex. lab 1, 3 e 6

meses

Composição Corporal

(% de massa magra, % de

massa gorda)

IBE 0 IBE 6 meses

Massa Óssea DMO 0 DMO 6 meses

Ex. lab: Exames Laboratoriais, IBE: Impedância Bioelétrica, DMO: Densitometria Mineral

Óssea, Período 0: anterior ao tratamento

Tabela 2: Exames para avaliação de eficácia oncológica do tratamento

Variáveis

Avaliação pré-tratamento Avaliação pós-tratamento

Método Período Método Período

Testosterona Ex. lab 0 Ex. lab 1,3 E 6 meses

PSA sérico Ex. lab 0 Ex. lab 1,3 E 6 meses

Ex. lab: Exames Laboratoriais, Período 0: anterior ao tratamento

17

4.2 Critérios de inclusão

Idade entre 18 e 90 anos;

Ter diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata e indicação de bloqueio

androgênico;

Aceitar participar do estudo, segundo o protocolo

4.3 Critérios de exclusão

Ter passado por terapia de supressão androgênica prévia, uso de inibidores de 5 alfa

redutase ou ter usado quimioterápicos

4.4 Análise estatística dos dados

Os dados foram descritos considerando a média, desvio padrão, mínimo e máximo

tratando-se de variáveis quantitativas, e tabelas de frequências e porcentagens para

variáveis qualitativas, estratificadas pelo tratamento ou pelo tempo de seguimento.

Inicialmente, os dois grupos em estudo foram comparados, considerando as variáveis

sócio-demográficas e clínicas, pelo teste de Qui-quadrado (ou exato de Fisher) para variáveis

qualitativas e o teste t de Student para as variáveis quantitativas.

As alterações metabólicas secundárias ao tratamento (desfecho principal) foram

avaliadas em 4 períodos distintos. As variáveis quantitativas foram comparadas utilizando a

análise de variância (ANOVA) de medidas repetidas com delineamento misto.

Adicionalmente comparou-se a média da diferença entre o tempo inicial e a quarta medida

(6 meses) entre os grupos utilizando o teste t de Student. Posteriormente foi calculado o

tamanho do efeito pelo método ∆ de Glass entre essas medidas. Como referência utilizou-se

os pontos de corte sugeridos por Cohen 50, sendo considerado pequeno (0,20-0,49),

moderado (0,5-0,79) e grande (≥0,80).

18

Em todo estudo foi utilizado um nível de significância de 5% e os dados foram

processados no software SPSS for Windows v.20.

4.5 Aspectos éticos

Esse estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Pio XII -

Hospital de Câncer de Barretos, SP, Brasil (CEP).

Foi aplicado o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), após a alocação do

paciente em um dos dois grupos (Anexo 3). Os pesquisadores garantiram o sigilo de todos os

pacientes, não divulgando publicamente o nome e dados dos mesmos.

Todos os sintomas ou alterações que necessitaram efetivamente de tratamento

posterior foram identificados e tratados sem qualquer interferência na prática clínica

realizada normalmente para estes pacientes.

19

5 RESULTADOS

Foi selecionado para este estudo um total de 118 pacientes, dos quais 16 foram

excluídos por diferentes razões: 3 pacientes por óbito (todos faleceram da doença e fizeram

apenas coleta inicial) e 13 por dificuldades de compreensão da rotina de exames, com

coletas incompletas ou por dificuldades de transporte. Dos 102 pacientes restantes, 46

(45,1%) foram submetidos à orquiectomia bilateral e 56 (54,9%) à terapia com análogo de

LHRH.

Na Tabela 3 são apresentas as estatísticas descritivas das variáveis clinico-laboratoriais

e histopatológica e a comparação das variáveis entre os grupos.

A média de idade do grupo de castração cirúrgica foi de 72,4 anos (DP=7,7) e do grupo

de castração medicamentosa foi de 67,3 anos (DP=6,5) com p<0,001 quando comparadas. A

média do PSA ao diagnóstico foi de 431,3 ng/dl para o grupo cirúrgico e 36,1 ng/dl para o

grupo medicamentoso (p=0,004), ao passo que a média dos níveis de testosterona total

basal foram semelhantes; 4,1 ng/ml (DP=2,1) e 4,3 ng/ml (DP=2,0) respectivamente

(p=0,570).

Não houve diferença entre os grupos quando analisado o IMC basal, com média de

26,1 kg/m2 (DP=4,0) entre os pacientes selecionados para orquiectomia e 26,7 kg/m2

(DP=4,7) para terapia medicamentosa (p=0,440).

Estadiamento clínico T1/T2 foi mais frequente nos pacientes submetidos à TPA

medicamentosa, enquanto que T3/T4 foi mais prevalente no grupo cirúrgico (p<0,05). Dos

102 pacientes, 38 (37,25%) eram metastáticos, sendo que 29 (76,3%) e 9 (23,7%) pertenciam

ao grupo cirúrgico e medicamentoso, respectivamente (p<0,05).

Bloqueio androgênico definitivo foi indicado para 12,5% dos pacientes do grupo de

análogo de LHRH e para todos do grupo de orquiectomia bilateral (p<0,05).

Dos 46 pacientes submetidos à orquiectomia, (19,6%) tiveram diagnóstico prévio de

diabetes mellitus, contra 10 dos 56 pacientes (17,9%) do grupo medicamentoso (p=0,512).

A maioria dos pacientes não recebeu terapia com bisfosfonados. O ácido zoledrônico

foi administrado em 11% do grupo cirúrgico contra 3,6% dos bloqueados pelo análogo de

LHRH, não determinando diferença estatística entre os grupos (p=0,146).

20

Tabela 3 - Comparação das características clínico-laboratoriais e histopatológicas no pré-tratamento, entre os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes com câncer de próstata, Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014.

Variáveis

Tratamento Orquiectomia Bilateral Análogo de LHRH

Valor de p

N=46 N=56 Média (DP) (mín-máx)

Média (DP) (mín-máx)

Idade (anos) 72,4 (7,7) (58-86)

67,3 (6,5) (45-78)

<0,001

PSA Total (ng/ml) 431,3(886,3) (3,1-5000)

36,1(77,3) (1,36-479,4)

0,004

TestoTotal (ng/ml) 4,1(2,1) (0,08-10,4)

4,3(2,0) (1,16-9,1)

0,570

IMC (kg/m2) 26,1(4,0) (18-35,6)

26,7(4,7) (18,1-39,6)

0,440

Variáveis

N (%) N (%)

T* T1 1 (2,2) 13 (23,2)

<0,001 T2 5 (10,9) 21 (37,5) T3 25 (54,3) 20 (35,7) T4 15 (32,6) 2 (3,6) N* N0 38 (82,6) 50 (89,3)

0,246 N1 8 (17,4) 6 (10,7) M* M0 18 (39,1) 49 (87,5)

<0,001 M1 28 (60,9) 7 (12,5) Gleason ≤6 3 (6,5) 12 (21,4)

0,001 7 19 (41,3) 31 (55,4) ≥8 24 (52,2) 13 (23,2) Risco Baixo 0 (0) 4 (8,5)

<0,001 Intermediário 2 (11,8) 20 (42,6) Alto 15 (88,2) 23 (48,9) Metastático (N1 e/ou M1) Sim 29 (63) 9 (16,1)

<0,001 Não 17 (27) 47 (83,9) Tipo de bloqueio Neo/adjuvante 0 (0) 49 (87,5)

<0,001 Definitivo 46 (100) 7 (12,5) Diabetes Sim 9 (19,6) 10 (17,9)

0,512 Não 37 (80,4) 46 (82,1) Ácido Zoledrônico Sim 5 (10,9) 2 (3,6)

0,146 Não 41 (89,1) 54 (96,4)

DP: Desvio padrão. * Estadiamento clínico: TNM

21

Os exames laboratoriais e complementares (Bioimpedância e Densitometria Mineral

Óssea) basais relacionados ao perfil metabólico foram comparados entre os grupos, como

exposto na Tabela 4.

O perfil lipídico basal (colesterol total, frações e triglicerídeos) foi semelhante, com

média de LDL colesterol de 107,4 mg/dl (DP=32,7) para o grupo cirúrgico e 109,3 mg/dl

(DP=33,9) para o grupo medicamentoso (p=0,777); e média de HDL colesterol basal de

46,5mg/dl (DP=14,5) e 47,5 mg/dl (DP=16,9), respectivamente (p=0,752).

As médias de hemoglobina e hematócrito basais foram de 12,6 g/dl e 38,8% no grupo

de orquiectomia e de 14,4 g/dl e 43,3% no grupo medicamentoso, com significância

estatística (p<0,001).

Ao analisarmos o perfil glicêmico basal, constatou-se que glicemia de jejum (p=0,336),

insulina basal (p=0,246), HOMA-IR (p=0,102) e hemoglobina glicada (p=0374) foram

semelhantes entre os grupos.

Os exames complementares pré-tratamento de bioimpedância e DMO foram

semelhantes entre os grupos. No grupo cirúrgico, a média de massa magra foi de 77,8%

(DP=6,1), massa gorda de 22,1% (DP=6,1), DMO em L1-L4 de 1,3 g/cm2 (DP=0,2) e em colo de

fêmur de 0,9 g/cm2 (DP=0,1). No grupo medicamentoso, a média de massa magra foi de

75,9% (DP=6,1), massa gorda de 24,0% (DP=6,7), DMO em L1-L4 de 1,2 g/cm2 (DP=0,2) e em

colo de fêmur de 0,9 g/cm2 (DP=0,1) (p>0,05).

22

Tabela 4 - Comparação dos exames laboratoriais metabólicos e complementares pré-tratamento, entre os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes com câncer de próstata, Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014.

Variáveis

Tratamento

Valor de p Orquiectomia Bilateral Análogo de LHRH

N=46 N=56

Média (DP) (min-máx)

Média (DP) (min-máx)

Colesterol Total (mg/dl) 180,0 (34,1) (119,0-272,9)

189,5±42,7 (102,0-345,2)

0,225

LDL colesterol (mg/dl) 107,4±32,7 (42,2-197,0)

109,3±33,9 (35,2-185,0)

0,777

HDL colesterol (mg/dl) 46,5±14,5 (19,0-91,0)

47,5±16,9 (23,0-112,0)

0,752

Triglicerídeos (mg/dl) 131,5±74,8 (59,0-415,0)

157,6±127,7 (45,0-799,0)

0,228

Hemoglobina (g/dl) 12,6±2,1 (6,3-15,8)

14,4±1,2 (12,2-18,9)

<0,001

Hematócrito (%) 38,8±6,1 (20,5-48,0)

43,3±3,6 (35,9-57,3)

<0,001

Glicemia de jejum (mg/dl) 106,9±26,28 (66,0-225,0)

112,1±27,9 (85,8-224,0)

0,336

Insulina Basal (uU/ml) 9,9±10,9 (2,3-73,5)

12,5±10,3 (1,7-59,7)

0,246

HOMA-IR* 2,6±2,7 (0,48-16,8)

3,8±4,9 (0,38-24,7)

0,102

Hemoglobina Glicada (%) 5,8±0,7 (5,1-9,0)

5,6±0,8 (4,0-9,3)

0,374

Massa magra (%) 77,8±6,1 (65,6-91,9)

75,9±6,7 (58,8-90,3)

0,160

Massa gorda (%) 22,1±6,1 (8,1-34,4)

24,0±6,7 (9,7-41,2)

0,160

DMO L1-L4 (g/cm2) 1,3±0,2 (0,8-1,9)

1,2±0,2 (0,7-1,6)

0,134

DMO colo fêmur (g/cm2) 0,9±0,1 (0,6-1,3)

0,9±0,1 (0,6-1,1)

0,358

DP: Desvio padrão. * Fórmula do HOMA-IR: (Glicemia de Jejum/18 x Insulina basal)/22,5 49

.

23

Nas Tabelas 5 e 6 são apresentados os exames laboratoriais (PSA, testosterona total,

perfil metabólico) e os exames complementares (bioimpedância, densitometria mineral

óssea) ao longo do período de 6 meses para cada grupo.

Na Tabela 5 pode-se observar que 100% dos pacientes de ambos os grupos

mantiveram, após o primeiro mês de tratamento, valores de testosterona total em níveis

compatíveis com castração adequada (< 2 ng/ml), demonstrando a eficácia terapêutica das

duas modalidades de tratamento.

Tabela 5 - Evolução dos exames laboratoriais relacionados à eficácia terapêutica, ao longo do tempo, para os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes com câncer de próstata, Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014.

Variáveis

Tratamento

Orquiectomia Bilateral Análogo de LHRH

Tempos

0 1m 3m 6m 0 1m 3m 6m

Média (DP)

Média (DP)

Média (DP)

Média (DP)

Média (DP)

Média (DP)

Média (DP)

Média (DP)

PSA Total (ng/ml) 431,3 (886,3)

24,5 (90,5)

23,9 (71,8)

23,1 (79,2)

36,1 (77,3)

6,3 (11,3)

5,7 (20,8)

40,2 (271,5)

Test. Total (ng/ml) 4,1 (2,1)

0,1 (0,1)

0,1 (0,1)

0,05 (0,06)

4,3 (2,0)

0,1 (0,2)

0,06 (0,08)

0,09 (0,2)

DP: Desvio padrão. 0: anterior ao tratamento.

24

Tabela 6- Evolução dos exames laboratoriais metabólicos e complementares, ao longo do tempo, para os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes com câncer de próstata, Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014.

Variáveis

Tratamento

Orquiectomia Bilateral Análogo de LHRH

Tempos

0 1m 3m 6m 0 1m 3m 6m

Média (DP)

Média (DP)

Média (DP)

Média (DP)

Média (DP)

Média (DP)

Média (DP)

Média (DP)

Col. Total (mg/dl) 180,0 (34,1)

204,8 (46,2)

199,8 (37,6)

202,5 (44,5)

189,5 (42,7)

203,1 (51,2)

201,1 (40,4)

202 (43,1)

LDL col (mg/dl) 107,4 (32,7)

122,0 (40,7)

119,5 (33,8)

123,2 (35,5)

109,3 (33,9)

121,7 (40,0)

120,8 (36,1)

118,4 (35,6)

HDL col (mg/dl) 46,5 (14,5)

49,7 (17,3)

50,2 (24,4)

50,7 (15,5)

47,5 (16,9)

49,0 (14,1)

47,4 (11,4)

47,6 (12,8)

TG (mg/dl) 131,5 (74,8)

162,4 (91,9)

147,1 (69,4)

142,5 (65,4)

157,6 (27,7)

168,0 (134,6)

178,1 (185,6)

175,9 (107,0)

Hemoglobina (g/dl) 12,6 (2,1)

12,4 (1,9)

12,5 (1,4)

12,7 (1,1)

14,4 (1,2)

14,1 (1,5)

13,2 (1,23)

13,0 (1,7)

Hematócrito (%) 38,8 (6,1)

37,7 (5,2)

37,8 (3,7)

38,3 (3,2)

43,3 (3,5)

41,8 (4,4)

39,01 (3,4)

38,1 (5,0)

Glic. jejum (mg/dl) 106,9 (26,28)

108,2 (27,5)

112,0 (30,7)

109,9 (23,12)

112,1 (27,9)

112,9 (40,1)

115,7 (40,4)

115,2 (36,8)

Insul.Basal (uU/ml) 9,9 (10,9)

11,3 (7,9)

11,5 (9,4)

12,19 (8,7)

12,47 (10,3)

12,15 (6,9)

16,7 (16,1)

14,4 (11,2)

HOMA-IR 2,6 (2,7)

3,0 (2,1)

3,2 (2,7)

3,2 (2,2)

3,8 (4,9)

3,4 (2,5)

5,4 (7,1)

4,5 (5,0)

Hemog.Glicada (%) 5,8 (0,7)

5,8 (0,9)

5,8 (0,8)

5,9 (1,0)

5,6 (0,8)

5,8 (1,2)

5,8 (0,9)

5,7 (0,9)

Massa magra (%) 77,8 (6,1)

NA NA 78,9 (3,7)

75,9 (6,7)

NA NA 76,0 (5,7)

Massa gorda (%) 22,1 (6,1)

NA NA 21,1 (3,7)

24,0 (6,7)

NA NA 23,9 (5,5)

DMO L1/L4 (g/cm2) 1,25 (0,24)

NA NA 1,3 (0,3)

1,18 (0,2)

NA NA 1,2 (0,2)

DMO colo fêmur (g/cm2)

0,9 (0,1)

NA NA 0,9 (0,2)

0,9 (0,1)

NA NA 0,9 (0,1)

0: anterior ao tratamento NA: Não se aplica

As diferenças das médias das variáveis metabólicas (6 meses menos basal), foram

comparadas entre os grupos, e o tamanho do efeito calculado, como demonstrado na

Tabela 7.

Diferença estatisticamente significativa foi observada, entre os grupos, nas variáveis

hematológicas (hemoglobina e hematócrito) e densidade mineral óssea de L1-L4. Para

hemoglobina, a diferença média entre os grupos foi de 1,1 (IC95% 0,5-1,7) e p<0,001. Em

25

relação ao hematócrito, a diferença média entre os grupos foi de 3,4% (IC95% 1,6 -5,1) e

p<0,001. Para a DMO de L1-L4 a diferença média entre os grupos foi de 0,07 g/cm2 (IC95%

0,03-0,1) com p=0,002.

Para as demais variáveis analisadas não houve diferença estatística significativa, entre

os grupos, quando comparadas as diferenças das médias entre sexto mês e basal. Para o

IMC, apesar de não apresentar diferença entre os grupos, quando analisados o período de

sexto mês e o basal para cada grupo independente, constatou-se diferença estatisticamente

significativa entre o pós e pré-tratamento, com p=0,023 para o grupo cirúrgico e p=0,004

para o grupo medicamentoso.

Com o objetivo de avaliar se as variáveis com diferença estatisticamente significante

poderiam ter significado clínico, utilizamos o teste de tamanho de impacto de Cohen.

Segundo este teste o impacto clínico observado foi considerado forte para hematócrito e

moderado para hemoglobina e densidade mineral óssea de coluna lombar.

Tabela 7 - Comparação do perfil metabólico entre os grupos cirúrgico e medicamentoso em pacientes com câncer de próstata considerando a diferença entre os exames sexto mês e basais, Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014.

Variáveis

Tratamento

Orquiectomia Bilateral

Análogo de LHRH

Diferença média

entre grupos (IC95%)

Tamanho do efeito*

Valor de p N=46 N=56

Dif.Média (DP) Dif.Média (DP)

Col. Total (mg/dl) 20,6 (37,7) 12,5 (30,4) 8,1 (-5,9-22,04) 0,266 0,255 LDL col (mg/dl) 13,5(32,3) 8,45 (27,) 5,13 (-7,1-17,3) 0,187 0,406 HDL col (mg/dl) 2,8(10,9) -0,3 (16,1) 3,14 (-2,6-8,9) 0,193 0,286 TG (mg/dl) 19,0(52,7) 24,0 (59,7) -4,9 (-28,4-18,6) -0,084 0,679 Hemoglobina (g/dl) -0,4 (1,3) -1,3 (1,2) 0,9 (0,4-1,5) 0,750 0,001 Hematócrito (%) -1,8 (3,5) -5,2 (4,1) 3,1 (1,4-4,8) 0,829 <0,001 Glic. jejum (mg/dl) 4,2 (26,4) 3,4 (21,9) 0,8 (-9,1-10,6) 0,037 0,875 Insul. Basal (uU/ml) 2,3 (6,7) 1,6 (5,9) 0,7 (-2-3,3) 0,119 0,612 HOMA-IR 0,7 (2,12) 0,6 (3,1) 0,4 (-1,1-1,2) 0,032 0,944 Hemog. Glicada (%) 0,1 (1,1) 0,07 (0,5) 0,06 (-0,3-0,4) 0,060 0,742 Massa magra (%) 1,0 (5,0) 0,3 (5,6) 0,7 (-1,6-3,1) 0,125 0,546 Massa gorda (%) -0,9 (5,0) -0,8 (3,5) -0,1 (-19-1,7) -0,029 0,903 IMC (kg/m2) 0,6 (1,8) 0,5 (1,1) 0,2 (-0,4-0,8) 0,091 0,540 DMO L1-L4 (g/cm2) 0,04 (0,1) -0,03 (0,1) 0,07 (0,03-0,1) 0,700 0,002 DMO fêmur (g/cm2) 0,01 (0,1) -0,01 (0,05) 0,2 (-0,02-0,04) 0,400 0,537

DP: desvio padrão Dif.Média: diferença das médias entre 6o mês e basal IC: intervalo de confiança

*Método: ∆ de Glass

26

A Tabela 8 mostra os resultados da análise de variância (ANOVA) de medidas

repetidas. Nesta análise observaram-se diferenças estatisticamente significativas para

colesterol total (p<0,001), LDL colesterol (p=0,003), triglicerídeos (p=0,001), hemoglobina

(p<0,001), hematócrito (p<0,001), glicemia de jejum (p=0,038), insulina basal (p<0,001) e

HOMA-IR (p=0,001) quando avaliadas em relação ao efeito tempo, independente do grupo.

Diferenças significativas foram encontradas nos níveis de hemoglobina (p=0,001) e do

índice de resistência insulínica (p=0,044), quando os grupos foram comparados, sugerindo

uma pior evolução desses parâmetros metabólicos no grupo que utilizou análogo de LHRH.

Tabela 8 - Comparação das variáveis metabólicas de desfecho principal, quanto aos grupos, ao tempo e interação grupo versus tempo pelo teste de variância (ANOVA) de medidas repetidas em pacientes com câncer de próstata, Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014.

Variável Resposta Fonte Valor de p

Colesterol Total (mg/dl) Grupo 0,864 Tempo <0,001 Grupo x Tempo 0,743

LDL colesterol (mg/dl) Grupo 0,789 Tempo 0,003 Grupo x Tempo 0,651

HDL colesterol (mg/dl) Grupo 0,541 Tempo 0,509 Grupo x Tempo 0,344

Triglicerídeos (mg/dl) Grupo 0,308 Tempo 0,001 Grupo x Tempo 0,220

Hemoglobina (g/dl) Grupo 0,007 Tempo <0,001 Grupo x Tempo <0,001

Hematócrito (%) Grupo 0,071 Tempo <0,001 Grupo x Tempo <0,001

Glicemia de jejum (mg/dl) Grupo 0,542 Tempo 0,038 Grupo x Tempo 0,972

Insulina Basal (uU/ml) Grupo 0,105 Tempo <0,001 Grupo x Tempo 0,447

HOMA-IR Grupo 0,044 Tempo 0,001 Grupo x Tempo 0,399

Hemoglobina Glicada (%) Grupo 0,722 Tempo 0,082 Grupo x Tempo 0,298

27

As Figuras 5 a 8 representam as análises dos parâmetros metabólicos de maior

significado clínico, previamente expostas na tabela 9.

Figura 5- Comparação das médias de HOMA-IR, ao longo do

tempo, entre os grupos (p=0,044)

28

Figura 6- Comparação das médias de Hemoglobina, ao

longo do tempo, entre os grupos (p=0,002)

Foram realizadas ainda comparações entre diabéticos e não diabéticos por grupo em

relação à evolução do HOMA-IR ao longo do tempo. Os resultados demonstraram que não

houve diferença da evolução do HOMA-IR, entre os grupos, nos pacientes não diabéticos

(p=0,428), porém dentre os pacientes diabéticos, aqueles que foram submetidos à terapia

de privação androgênica por análogo de LHRH tiveram uma pior evolução do HOMA-IR no

decorrer do tratamento quando comparados aos do grupo de orquiectomia (p=0,007).

29

Figura 7- Comparação das médias de HOMA-IR, ao

longo do tempo, em pacientes não diabéticos, entre

os grupos (p=0,428)

Figura 8- Comparação das médias de HOMA-IR,

ao longo do tempo, em pacientes diabéticos,

entre os grupos (p=0,007)

30

6 DISCUSSÃO

Estudos epidemiológicos tem demonstrado que baixo nível de testosterona é um fator

de risco para desenvolvimento de síndrome metabólica em homens 51. A terapia de privação

androgênica (TPA) é considerada o tratamento de primeira linha para o CaP localmente

avançado não elegível para tratamento cirúrgico, metastático, e ainda como componente da

multimodalidade nos casos de associação com radioterapia e em casos de recidiva

bioquímica após qualquer forma de tratamento 52. Por isso a importância deste estudo sobre

seus efeitos colaterais metabólicos, já que um grande número de pacientes serão expostos a

este tipo de tratamento.

Atualmente, vários estudos relatam que pacientes com CaP tratados com TPA evoluem

com maiores efeitos colaterais metabólicos quando comparados a homens submetidos à

prostatectomia radical e/ou radioterapia. As principais alterações metabólicas descritas são:

aumento do IMC, dislipidemia, resistência insulínica, anemia, redução da porcentagem de

massa magra e da força muscular, diminuição da densidade mineral óssea, com prejuízo da

qualidade de vida 36, 53-57.

Alguns estudos que comparam as duas modalidades terapêuticas, orquiectomia

bilateral versus análogos de LHRH, não demonstraram diferenças estatísticas significativas

em relação à eficácia terapêutica e sobrevida 25, 58, 59. Na literatura não existem estudos de

grande impacto comparando as duas formas de tratamento quanto às alterações

metabólicas, demonstrando-se mais uma vez a importância deste estudo.

6.1 Dados clínicos e histopatológicos

O câncer de próstata é mais incidente em indivíduos acima de 55 anos com pico de

incidência em torno de 65 anos. De acordo com o SEERS, a idade avançada é o principal fator

de risco para a doença e de maneira geral, pacientes idosos apresentam estadiamento

clínico mais avançado 60. Em um estudo randomizado comparando orquiectomia versus

análogo de LHRH para o tratamento do CaP avançado, a idade média dos pacientes de

ambos grupos foi de 69 anos 58. No presente estudo, a média de idade para todos os

pacientes incluídos foi de 70 anos. Quando estratificada por grupos, houve diferença

estatisticamente significativa entre eles, com média de 72,4 anos para o grupo cirúrgico e

67,3 anos para o grupo de análogo de LHRH. Os pacientes do grupo submetido à

31

orquiectomia apresentaram estadiamento clínico mais avançado T3/T4 (86,9%), contra

39,3% no grupo medicamentoso. Da mesma forma, 63% dos pacientes do grupo cirúrgico

eram metastáticos contra 16,1% do grupo medicamentoso. Estes achados sugerem que os

pacientes mais idosos e com estadiamento clínico mais avançado aceitaram mais facilmente

o tratamento cirúrgico. Além disso, no protocolo do serviço do HCB para pacientes com

câncer de próstata avançado/metastático sugere-se a indicação de orquiectomia bilateral

como primeira linha terapêutica.

6.2 Alterações Metabólicas

6.2.1 Risco Cardiovascular

Apesar de algumas controvérsias na literatura sobre a associação entre terapia de

privação androgênica e aumento de risco e morte cardiovasculares, existem estudos

mostrando esta relação, como será discutido a seguir.

Shahani e col. 61 mostraram que as alterações metabólicas secundárias à TPA poderiam

acelerar o processo de aterosclerose e resultar em aumento das complicações

cardiovasculares.

Em 2004, Garnick e col. 62 publicaram um estudo prospectivo e randomizado que

evidenciou alteração do intervalo QT ao eletrocardiograma em pacientes em TPA por

análogo de LHRH, demonstrando um possível potencial arritmogênico desta terapia. Uma

revisão recente da literatura publicada em 2013 sugeriu um efeito direto da droga sobre os

cardiomiócitos, visto a existência de receptores cardíacos de LHRH, o que poderia levar a

alterações de contratilidade cardíaca e aumento de toxicidade da droga 63.

Em 2006, Keating e col. 64 demostraram, através dos dados do SEERS, um aumento do

risco de DM2, coronariopatias, IAM e morte súbita entre os usuários de análogo de LHRH. Os

pacientes submetidos à orquiectomia apresentaram maior risco somente para DM2. Outro

estudo, dos mesmos autores, publicado em 2010 mostrou que pacientes em TPA por

análogo do LHRH tiveram maior risco de DM2, coronariopatia, IAM, morte súbita e AVC

enquanto os submetidos à orquiectomia apresentaram aumento apenas da incidência de

coronariopatia e IAM, quando comparados a pacientes sem TPA 45. Diferentemente do nosso

32

propósito, os grupos cirúrgico e medicamentoso não foram comparados entre si nestes dois

estudos.

Estudos retrospectivos evidenciaram relação direta entre TPA (orquiectomia ou

análogo de LHRH) e risco de doenças cardiovasculares 43, 44. O aumento da mortalidade geral

seria maior nos pacientes que apresentavam comorbidades prévias ao tratamento 65, 66.

Porém, uma metanálise recente com 8 estudos não demonstrou evidências de que a TPA

aumentaria o risco cardiovascular, independente do tempo de duração do tratamento ou da

idade dos pacientes 67. Porém, algumas questões sobre este estudo devem ser consideradas,

como o fato de que estes pacientes não foram estratificados para comorbidades

cardiovasculares prévias e por se tratar de estudos randomizados, os pacientes selecionados

poderiam ser mais saudáveis e menos susceptíveis a eventos cardiovasculares do que a

população geral. Além disso, algumas mortes por doenças cardiovasculares poderiam ter

sido subnotificadas, pois foram determinadas por médicos assistentes e não pelos próprios

pesquisadores.

Vários estudos avaliaram alterações de perfil lipídico durante a TPA, apresentando

dados controversos. Alguns deles não demonstraram alterações significativas de LDL

colesterol durante o tratamento 40, 54 e outros mostraram aumento importante de CT, LDL

colesterol, HDL colesterol e TG 37, 41, 68, 69. Neste presente estudo, o perfil lipídico (CT e

frações, TG) foi avaliado e comparado entre os grupos pelo período de 6 meses. Observou-se

diferença estatisticamente significativa de CT, LDL colesterol e TG ao longo do tempo em

ambos os grupos, porém sem diferença significante na comparação entre eles. Em relação

ao HDL colesterol, não houve diferença quanto ao tempo ou tipo de tratamento. Estes

achados demonstram claramente que houve uma piora do perfil lipídico no período de 6

meses, independente do grupo de tratamento. O hipogonadismo proveniente da TPA seria

uma possível explicação para esta piora metabólica. No entanto, seguimento de 6 meses é

considerado um período curto para inferirmos o aumento do risco cardiovascular secundário

à dislipidemia nestes pacientes.

33

6.2.2 Composição Corporal

O hipogonadismo masculino é responsável pela diminuição de massa magra e aumento

de gordura corporal, independente de sua etiologia. Estas alterações podem ser revertidas

pela reposição de testosterona 61, 70. As alterações da composição corporal secundárias à

TPA contribuem para o prejuízo na saúde física e qualidade de vida dos pacientes com CaP

41.

Em 2001, Mathew Smith e col. 40 publicaram um estudo transversal que mostrou um

aumento de gordura corporal em tronco e extremidades de homens com CaP submetidos à

TPA quando comparados àqueles sem TPA. Este mesmo autor publicou, em 2002, um estudo

prospectivo que evidenciou um aumento de IMC, porcentagem de gordura corporal e

circunferência abdominal, sem aumento de gordura visceral, em homens sob TPA por mais

de 12 meses. Concluiu-se que o aumento de gordura corporal ocorreu principalmente pelo

aumento de gordura subcutânea e não por gordura visceral 41.

Em 2009, Cristina Reis e colaboradores observaram diferenças estatisticamente

significativas na composição corporal, nos períodos pré e pós orquiectomia, com redução do

peso, IMC e massa magra, porém com aumento de gordura corporal após 12 meses 71.

Outro estudo também demonstrou redução de massa magra e aumento de gordura, não

relacionados à idade e IMC, em pacientes com CaP após 12 meses de bloqueio hormonal.

Com um tempo de seguimento mais prolongado não se observou maior aumento de gordura

corporal ou redução de massa magra, sugerindo que essas alterações ocorrem

principalmente no primeiro ano de tratamento 72.

No presente estudo, quando comparadas as médias basais de IMC, porcentagem de

massa magra e porcentagem de massa gorda corporal não foram encontradas diferenças

significativas entre os grupos. Isto mostra a homogeneidade dos aspectos de composição

corporal no período pré-tratamento. Durante o seguimento de 6 meses evidenciou-se

aumento de IMC, com diferença estatística ao longo do tempo, sem alterações de

porcentagem de massa gorda ou de massa livre de gordura quando avaliados os grupos

separadamente. Não houve diferença estaticamente significativa quando comparadas as

médias das diferenças entre 6 meses e basal, para os 3 parâmetros, entre os grupos.

Estes achados foram compatíveis com a literatura em relação ao IMC. Uma possível

explicação para a ausência de diferença de porcentagem de gordura corporal e porcentagem

34

de massa magra entre os grupos seria o tempo curto de seguimento de apenas 6 meses. A

maioria dos estudos sobre relação entre TPA e mudanças de composição corporal refere um

tempo de seguimento maior, geralmente acima de 12 meses. Da mesma forma, não foram

avaliados outros possíveis fatores relacionados a estas alterações, tais como ingesta

alimentar, atividade física e comorbidades.

Ainda não existem estudos específicos na literatura que comparam o tipo de bloqueio

hormonal às mudanças de composição corporal.

6.2.3 Perfil Glicêmico

Estudos epidemiológicos demonstram que baixos níveis de testosterona levariam ao

aumentam do risco de DM2. Este fato pode ser confirmado por estudos de reposição

androgênica em homens obesos e hipogonádicos que apresentaram melhora da

sensibilidade à insulina após o tratamento 42, 73. Na literatura existem evidências de que

mulheres submetidas ao uso de análogo de LHRH também apresentaram piora do HOMA-IR

devido ao hipoestrogenismo 74.

Em decorrência da perda de massa muscular que acomete homens sob TPA é possível

que um número reduzido de fibras musculares esqueléticas poderia causar uma diminuição

da captação de glicose periférica muscular. Além disso, o hipogonadismo também é

responsável pelo aumento de gordura visceral que é reconhecidamente um risco para

desenvolvimento de resistência insulínica 42, 53. Nossos achados não puderam ser

correlacionados a estas evidências, pois ambos os grupos apresentaram porcentagens de

gordura corporal e de massa magra semelhantes no pré-tratamento, não evoluindo com

alterações significativas após o sexto mês. A associação entre o aumento do IMC e a piora

da resistência insulínica em pacientes com CaP em TPA já foi previamente descrita na

literatura 40, 42, compatível aos nossos achados.

No presente estudo, o perfil glicêmico pré-tratamento (glicemia de jejum, Insulina

basal, hemoglobina glicada, HOMA-IR) foi semelhante entre os grupos. Quando analisado ao

longo do tempo houve diferença estatisticamente significativa nos níveis de glicemia de

jejum, insulina basal e HOMA-IR, em ambos os grupos. Estes achados estão de acordo com

os estudos previamente relatados na literatura e poderiam se correlacionar à queda dos

35

níveis de testosterona. Quando comparadas as médias da resistência insulínica (HOMA-IR)

entre os dois grupos, os pacientes que foram submetidos ao bloqueio hormonal

medicamentoso tiveram maiores índices de resistência insulínica. Da mesma forma,

pacientes diabéticos (n=9) submetidos ao bloqueio medicamentoso apresentaram pior

evolução do HOMA-IR quando comparados aos diabéticos submetidos à orquiectomia

(n=10). Na literatura, não existem estudos comparativos associando a piora do HOMA-IR

com as diferentes modalidades de bloqueio hormonal. Visto que ambos os grupos atingiram

níveis de testosterona compatíveis com castração, uma possível explicação para esses

achados seria uma redução mais acentuada de andrógenos adrenais no grupo de tratamento

medicamentoso.

Um estudo avaliou os níveis de andrógenos adrenais em pacientes submetidos ao

bloqueio hormonal com análogo de LHRH versus orquiectomia bilateral. Os autores

concluíram que houve uma redução estatisticamente significativa dos níveis de

dehidroepiandrostenediona (DHEA) nos pacientes sob castração medicamentosa, o que não

ocorreu nos pacientes do grupo cirúrgico 75. Uma relação direta entre a queda dos níveis de

DHEA e a piora da captação de glicose mediada por insulina foi evidenciada em homens

saudáveis submetidos à terapia com análogo de LHRH 76. Reforçando esta ideia, um estudo

em ratas submetidas à ooforectomia mostrou que a reposição de DHEA teve relação direta

com melhorada da sensibilidade da insulina, comprovando o efeito benéfico do DHEA sobre

o pâncreas endócrino 77.

Resumidamente, neste estudo atual com 102 pacientes, evidenciou-se uma piora da

evolução do HOMA-IR no grupo de TPA medicamentosa quando comparado à TPA cirúrgica,

mesmo sem diferença estatística significativa na porcentagem de gordura corporal e

testosterona total entre os grupos. De acordo com as evidências atuais, este achado poderia

ser explicado pelo fato de que o bloqueio hormonal medicamentoso causa uma maior

redução dos níveis de andrógenos adrenais, com hipogonadismo mais acentuado e

consequentemente pior sensibilidade à insulina.

36

6.2.4 Perfil Hematológico

A anemia associada à TPA foi primeiramente descrita por Hamilton e colaboradores

em 1948 quando demonstraram a queda de hemoglobina em pacientes submetidos à

orquiectomia 78.

Os androgênios agem sobre a eritropoiese através do estímulo de liberação de

eritropoitina, aumento de atividade da medula óssea e aumento da captação de ferro pelas

hemácias 79. A testosterona tem um efeito estimulatório sobre a eritropoiese principalmente

em homens mais idosos, induzindo ao aumento de hemoglobina e hematócrito 80.

Em 2010 Hara e col. 81 avaliaram pacientes com CaP localizado sob TPA e mostraram

uma queda significativa dos níveis de hemoglobina após 6 meses de tratamento. Outro

estudo comparando homens saudáveis com pacientes em TPA por CaP não metastáticos

também demonstrou diminuição dos níveis de hemoglobina após 12 meses de tratamento

(p<0,001) 82.

No presente estudo, a média de hemoglobina pré-tratamento foi maior no grupo de

pacientes submetidos ao bloqueio com análogo de LHRH quando comparado ao grupo de

orquiectomia (14,4 ng/dl versus 12,6 ng/dl). Este achado pode estar relacionado ao fato de

que no grupo medicamentoso os pacientes eram mais jovens e possuíam uma maior

porcentagem de tumores de próstata localizados (análogo de LHRH 60,7% versus

orquiectomia 13,1%). Quando avaliados os níveis de hemoglobina ao longo de tempo,

notou-se um declínio nas médias de ambos os grupos, com significância estatística

(p<0,001). A queda de hemoglobina secundária à TPA em pacientes com CaP já foi descrita

em diversos estudos da literatura. Além disso, pacientes com CaP localmente avançado e

metastático possuem maior risco de anemia por sangramentos e alterações relacionadas à

própria doença como hiporexia, aumento do catabolismo, uso de medicamentos, etc.

Comparando-se os grupos quanto ao declínio dos níveis de hemoglobina pelo teste de

variância (ANOVA) notou-se que houve diferença estatística com uma maior diminuição dos

níveis de Hb no grupo de pacientes submetidos ao tratamento medicamentoso como visto

na Figura 5. Dos 102 pacientes estudados, 4 pacientes foram excluídos durante a análise de

perfil hematológico, por receberem transfusão sanguínea e/ou por histórico de hematúria

macroscópica, fatores que sabidamente poderiam interferir nos níveis séricos de

37

hemoglobina. Nenhum paciente foi submetido a intervenções cirúrgicas durante os 6 meses

de seguimento.

Dados do SWOG-2006 (Southwest Oncology Group) de pacientes com CaP metastático

submetidos à orquiectomia, mostraram que aqueles com níveis de hemoglobina pré-

tratamento maiores tiveram um declínio mais importante de seus valores após 3 meses do

procedimento 83, o que poderia explicar o achado de diferença das médias de hemoglobina

entre os grupos cirúrgico e medicamentoso, com pior evolução nos casos de uso de análogo

de LHRH que apresentavam níveis de hemoglobina basais mais altos do que os pacientes do

grupo de orquiectomia.

Em 2012, Golfam e col. 84 estudaram os níveis séricos de hemoglobina e testosterona

em 3 grupos de homens com CaP (radioterapia isolada, radioterapia mais bloqueio hormonal

por 6 meses e radioterapia mais bloqueio hormonal por de 2 anos). Quedas significativas de

testosterona e hemoglobina foram observadas nos grupos com bloqueio hormonal após o 6

meses de tratamento. Estas evidências sugerem que a radioterapia associada ao análogo de

LHRH, nos pacientes do presente estudo, poderia não ser responsável pela queda mais

acentuada de hemoglobina neste grupo.

Um estudo prospectivo recente comparou pacientes com CaP submetidos à castração

cirúrgica versus medicamentosa quanto aos níveis de hemoglobina e testosterona. Neste

estudo, o grupo medicamentoso apresentou redução dos níveis de testosterona total

(p=0,004) e hemoglobina (p=0,016) maior que o grupo cirúrgico. Os autores concluíram que

a incidência de anemia foi significativamente diferente entre os grupos e que os níveis de

testosterona foram positivamente correlacionados com esta alteração (p=0,039) 85.

Na literatura não existem estudos específicos mostrando o efeito direto das diferentes

modalidades de bloqueio androgênico no CaP sobre a eritropoiese.

6.2.5 Densidade Mineral Óssea

Os androgênios são essenciais para a manutenção da integridade óssea nos homens. O

envelhecimento é responsável por uma perda de massa óssea cortical, principalmente após

os 50 anos 86. O hipogonadismo masculino é uma causa importante de osteoporose

secundária 87.

38

A literatura é controversa em relação a qual tipo de bloqueio hormonal (orquiectomia

versus análogo de LHRH) levaria a uma maior perda de massa óssea nos pacientes com CaP.

Faltam estudos prospectivos e randomizados comparando perda de massa óssea nas

diferentes modalidades de tratamento.

Em 2000, Stoch e col. 88 publicaram um estudo que comparou homens com CaP em

TPA e sem TPA, pareados por idade. Observou-se uma redução significativa na DMO e

elevação dos níveis de marcadores bioquímicos de remodelação óssea, com maior risco de

fraturas, em pacientes com uso de análogo de LHRH. Outros dois estudos demonstraram

achados semelhantes mesmo após um curto tempo de tratamento, sugerindo a necessidade

de terapia preventiva precoce 72, 89.

Em 2001, Kiratly e col. 90 compararam pacientes com CaP com e sem TPA. Os autores

encontraram uma diminuição significativa na DMO nos hipogonádicos. Pacientes submetidos

à castração cirúrgica apresentaram redução de DMO mais significativa do que aqueles em

tratamento medicamentoso.

Em 2013, Susan Greespan e col. 91 observaram um aumento da incidência de fraturas

vertebrais silenciosas, diagnosticadas por ressonância nuclear magnética de alta resolução,

em homens submetidos à TPA por mais de 6 meses.

No presente estudo, quando analisado o período pré-tratamento, não foi observada

diferença estatística significativa da DMO entre os grupos cirúrgico e medicamentoso, com

médias de 1,3 g/cm2 e 1,2 g/cm2 em L1-L4 e 0,9 g/cm2 e 0,9 g/cm2 em colo de fêmur

respectivamente. Estes resultados demonstram a homogeneidade dos grupos antes do

tratamento quanto aos parâmetros ósseos. Ao se fazer a comparação da diferença das

médias (6 meses menos basal) entre os grupos, constatou-se diferença estatisticamente

significativa para DMO de L1-L4 e não significativa para DMO de colo de fêmur. Esses dados

demonstram uma maior perda de massa óssea em coluna lombar em pacientes sob terapia

de privação androgênica medicamentosa.

Um estudo prospectivo recente comparou pacientes com CaP (52 tratados com

orquiectomia e 73 com análogo de LHRH). Os autores demostraram que, após 12 meses de

tratamento, o grupo medicamentoso apresentou redução estatisticamente significativa da

testosterona total (p=0,004), densidade mineral óssea de coluna lombar (p=0,033) e de colo

de fêmur (p=0,015) quando comparado ao grupo cirúrgico. Neste estudo, concluíram que a

incidência de osteoporose foi significativamente diferente entre os grupos (p=0,009) e que

39

os níveis de testosterona foram positivamente correlacionados com estas alterações

(p=0,039) 85, o que corrobora com nossos achados.

Esta alteração não pode ser correlacionada ao uso de bisfosfonados, uma vez que,

durante o seguimento, sua utilização foi semelhante entre os grupos (5 pacientes do grupo

cirúrgico e 2 pacientes do grupo medicamentoso).

6.2.6 Limitações do estudo

Trata-se de um estudo observacional, não randomizado. Os grupos cirúrgico e

medicamentoso não são semelhantes em relação à idade e ao estadiamento oncológico. O

tamanho amostral foi relativamente pequeno.

40

7 CONCLUSÃO

Este estudo demonstrou que as alterações metabólicas precoces decorrentes de

ambos os tratamentos não foram diferentes entres os grupos na maioria dos parâmetros

mensurados. Porém o bloqueio androgênico com análogo de LHRH mostrou-se menos

favorável em relação à resistência insulínica, principalmente em pacientes diabéticos. O

bloqueio medicamentoso induziu mais anemia e mais desmineralização ósseo de coluna

lombar que o bloqueio cirúrgico. Porém no futuro mais estudos comparativos, prospectivos

e randomizados, são necessários para se conhecer melhor a síndrome metabólica em

relação às modalidades de castração.

41

7. BIBLIOGRAFIA:

1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA: a cancer journal for clinicians. 2013;63(1):11-30.

2. Instituto Nacional do Câncer. [Internet] Brasil: INCA; 2014 [cited 2014 mar 20];Available from: http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/prostata.

3. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA: a cancer journal for clinicians. 2014;64(1):9-29.

4. Grönberg H. Prostate cancer epidemiology. The Lancet. 2003;361(9360):859-64.

5. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA: a cancer journal for clinicians. 2012.

6. Aus G, Abbou C, Bolla M, Heidenreich A, Schmid HP, Van Poppel H, et al. EAU guidelines on prostate cancer. European urology. 2005;48(4):546-51.

7. Faria EF, Carvalhal GF, Vieira RA, Silva TB, Mauad EC, Tobias-Machado M, et al. Comparison of clinical and pathologic findings of prostate cancers detected through screening versus conventional referral in Brazil. Clinical Genitourinary Cancer. 2011;9(2):104-8.

8. Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A. Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin. 2011;61(4):212-36.

9. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. [Internet] EUA: SEERS; 2008 [cited 2014 mar 20]; Available from: http://seer.cancer.gov/statfacts/ html/prost.html)

10. Tangen CM, Faulkner JR, Crawford ED, Thompson IM, Hirano D, Eisenberger M, et al. Ten-year survival in patients with metastatic prostate cancer. Clinical Genitourinary Cancer. 2003;2(1):41-5.

11. Saylor PJ, Smith MR. Adverse effects of androgen deprivation therapy: defining the problem and promoting health among men with prostate cancer. Journal of the national comprehensive cancer network. 2010;8(2):211-23.

12. Carter HB, Partin A. Diagnosis and staging of prostate cancer. Campbell’s urology. 2002;3:2519-37.

42

13. Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Annals of surgical oncology. 2010;17(6):1471-4.

14. Epstein JI, Allsbrook Jr WC, Amin MB, Egevad LL. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) consensus conference on Gleason grading of prostatic carcinoma. The American journal of surgical pathology. 2005;29(9):1228-42.

15. D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Weinstein M, Tomaszewski JE, Schultz D, et al. Predicting prostate specific antigen outcome preoperatively in the prostate specific antigen era. The Journal of urology. 2001;166(6):2185-8.

16. Arap MA, Coelho RF. Câncer de Próstata. Medicina Net. 2010;51:3093-131.

17. Mohler JL. Joint Statement by Members of the NCCN Prostate Cancer Guidelines Panel.

Journal of the national comprehensive cancer network. 2013;11(11):1310-2.

18. Huggins C, Stevens R, Hodges CV. Studies on prostatic cancerII. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Archives of Surgery. 1941;43(2):209-23.

19. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. 1941. The Journal of urology. 2002;167(2 Pt 2):948.

20. Frota R, Pedrosa JAP. Câncer de próstata avançado: Diferenças entre tratamentos paliativos hormonais: Castração cirúrgica, Bloqueio Central e Bloqueio Androgênico Máximo.

21. Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, Mehta SS, Carroll PR. The changing face of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primary management. Journal of Clinical Oncology. 2004;22(11):2141-9.

22. Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ, Ricchiutti D, Resnick MI. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology. 2000;56(6):1021-4.

23. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S, Matveev VB, Schmid HP, et al. EAU guidelines on prostate cancer. European urology. 2008;53(1):68-80.

24. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS, Block NL, Schellhammer PF, Smith JA, et al. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial. Urology. 1995;46(2):220-6.

43

25. Kaisary A, Tyrrell C, Peeling W, Griffiths K. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. British journal of urology. 1991;67(5):502-8.

26. Tammela T. Endocrine treatment of prostate cancer. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2004;92(4):287-95.

27. Chon JK, Jacobs SC, Naslund MJ. The cost value of medical versus surgical hormonal therapy for metastatic prostate cancer. The Journal of urology. 2000;164(3):735-7.

28. Agarwal D, Costello A, Peters J, Sikaris K, Crowe H. Differential response of prostate specific antigen to testosterone surge after luteinizing hormone‐releasing hormone analogue in prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. BJU international. 2000;85(6):690-5.

29. Bubley GJ. Is the flare phenomenon clinically significant? Urology. 2001;58(2):5-9.

30. Paula AAP, Piccelli HRS, Pinto NP, Teles AG, Franqueiro AG, Maltez ARL, et al. Economical impact of orchiectomy for advanced prostate cancer. International braz j urol. 2003;29(2):127-32.

31. Fowler FJ, McNaughton Collins M, Walker Corkery E, Elliott DB, Barry MJ. The impact of androgen deprivation on quality of life after radical prostatectomy for prostate carcinoma. Cancer. 2002;95(2):287-95.

32. Pirl WF, Siegel GI, Goode MJ, Smith MR. Depression in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer: a pilot study. Psycho‐Oncology. 2002;11(6):518-23.

33. Maggi M, Schulman C, Quinton R, Langham S, Uhl‐Hochgraeber K. The Burden of Testosterone Deficiency Syndrome in Adult Men: Economic and Quality‐of‐Life Impact. The journal of sexual medicine. 2007;4(4i):1056-69.

34. Nelson CJ, Lee JS, Gamboa MC, Roth AJ. Cognitive effects of hormone therapy in men with prostate cancer. Cancer. 2008;113(5):1097-106.

35. Trost LW, Serefoglu E, Gokce A, Linder BJ, Sartor AO, Hellstrom WJ. Androgen Deprivation Therapy Impact on Quality of Life and Cardiovascular Health, Monitoring Therapeutic Replacement. The journal of sexual medicine. 2013;10(S1):84-101.

36. Alibhai SM, Gogov S, Allibhai Z. Long-term side effects of androgen deprivation therapy in men with non-metastatic prostate cancer: a systematic literature review. Critical reviews in oncology/hematology. 2006;60(3):201-15.

44

37. Smith MR, Lee H, McGovern F, Fallon MA, Goode M, Zietman AL, et al. Metabolic changes during gonadotropin‐releasing hormone agonist therapy for prostate cancer. Cancer. 2008;112(10):2188-94.

38. Grundy SM, Brewer HB, Cleeman JI, Smith SC, Lenfant C. Definition of metabolic syndrome report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on scientific issues related to definition. Circulation. 2004;109(3):433-8.

39. McGrowder DA, Jackson LA, Crawford TV. Prostate Cancer and Metabolic Syndrome: Is there a link? Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2012;13:1-13.

40. Smith J, Bennett S, Evans L, Kynaston H, Parmar M, Mason M, et al. The effects of induced hypogonadism on arterial stiffness, body composition, and metabolic parameters in males with prostate cancer. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2001;86(9):4261-7.

41. Smith MR, Finkelstein JS, McGovern FJ, Zietman AL, Fallon MA, Schoenfeld DA, et al. Changes in body composition during androgen deprivation therapy for prostate cancer. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002;87(2):599-603.

42. Basaria S, Muller DC, Carducci MA, Egan J, Dobs AS. Hyperglycemia and insulin resistance in men with prostate carcinoma who receive androgen‐deprivation therapy. Cancer. 2005;106(3):581-8.

43. Tsai HK, D’Amico AV, Sadetsky N, Chen MH, Carroll PR. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. Journal of the National Cancer Institute. 2007;99(20):1516-24.

44. D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS, et al. Influence of androgen suppression therapy for prostate cancer on the frequency and timing of fatal myocardial infarctions. Journal of Clinical Oncology. 2007;25(17):2420-5.

45. Keating NL, O'Malley AJ, Freedland SJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy: observational study of veterans with prostate cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2010;102(1):39-46.

46. Mohamedali HZ, Breunis H, Timilshina N, Alibhai SMH. Changes in blood glucose and cholesterol levels due to androgen deprivation therapy in men with non-metastatic prostate cancer. Canadian Urological Association Journal. 2011;5(1):28.

47. Cleffi S, Neto A, Reis L, Maia P, Fonseca F, Wroclawski M, et al. Androgen deprivation therapy and morbid obesity: Do they share cardiovascular risk through metabolic syndrome? Actas Urológicas Españolas (English Edition). 2011;35(5):259-65.

45

48. Torimoto K, Samma S, Kagebayashi Y, Chihara Y, Tanaka N, Hirayama A, et al. The effects of androgen deprivation therapy on lipid metabolism and body composition in Japanese patients with prostate cancer. Japanese Journal of Clinical Oncology. 2011;41(4):577-81.

49. Matthews D, Hosker J, Rudenski A, Naylor B, Treacher D, Turner R. Homeostasis model assessment: insulin resistance and β-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985;28(7):412-9.

50. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences: Psychology Press; 1988.

51. Brand JS, van der Tweel I, Grobbee DE, Emmelot-Vonk MH, van der Schouw YT. Testosterone, sex hormone-binding globulin and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of observational studies. International journal of epidemiology. 2011;40(1):189-207.

52. Mohler JL. The 2010 NCCN clinical practice guidelines in oncology on prostate cancer. Journal of the national comprehensive cancer network. 2010;8(2):145-.

53. Basaria S, Lieb J, Tang AM, DeWeese T, Carducci M, Eisenberger M, et al. Long‐term effects of androgen deprivation therapy in prostate cancer patients. Clinical endocrinology. 2002;56(6):779-86.

54. Braga-Basaria M, Dobs AS, Muller DC, Carducci MA, John M, Egan J, et al. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgen-deprivation therapy. Journal of Clinical Oncology. 2006;24(24):3979-83.

55. Kintzel PE, Chase SL, Schultz LM, O'Rourke TJ. Increased risk of metabolic syndrome, diabetes mellitus, and cardiovascular disease in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 2008;28(12):1511-22.

56. Saylor PJ, Smith MR. Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer. The Journal of urology. 2009;181(5):1998-2008.

57. Herr HW, O’Sullivan M. Quality of life of asymptomatic men with nonmetastatic prostate cancer on androgen deprivation therapy. The Journal of urology. 2000;163(6):1743-6.

58. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS, Block NL, Schellhammer PF, Smith Jr JA, et al. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial. Urology. 1995;46(2):220-6.

46

59. Iversen P, Christensen M, Friis E, Hornbøl P, Hvidt V, Iversen H, et al. A phase III trial of zoladex and flutamide versus orchiectomy in the treatment of patients with advanced carcinoma of the prostate. Cancer. 1990;66(5 Suppl):1058-66.

60. Hayat MJ, Howlader N, Reichman ME, Edwards BK. Cancer statistics, trends, and multiple primary cancer analyses from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. The oncologist. 2007;12(1):20-37.

61. Shahani S, Braga-Basaria M, Basaria S. Androgen deprivation therapy in prostate cancer and metabolic risk for atherosclerosis. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008;93(6):2042-9.

62. Garnick M, Pratt C, Campion M, Shipley J. The effect of hormonal therapy for prostate cancer on the electrocardiographic QT interval: phase 3 results following treatment with leuprolide and goserelin, alone or with bicalutamide, and the GnRH antagonist abarelix. J Clin Oncol. 2004;22:4578.

63. Conteduca V, Di Lorenzo G, Tartarone A, Aieta M. The cardiovascular risk of gonadotropin releasing hormone agonists in men with prostate cancer: An unresolved controversy. Critical reviews in oncology/hematology. 2013;86(1):42-51.

64. Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. Journal of Clinical Oncology. 2006;24(27):4448-56.

65. Nanda A, Chen M-H, Braccioforte MH, Moran BJ, D’Amico AV. Hormonal therapy use for prostate cancer and mortality in men with coronary artery disease–induced congestive heart failure or myocardial infarction. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2009;302(8):866-73.

66. Nguyen PL, Chen M-H, Beckman JA, Beard CJ, Martin NE, Choueiri TK, et al. Influence of androgen deprivation therapy on all-cause mortality in men with high-risk prostate cancer and a history of congestive heart failure or myocardial infarction. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 2012;82(4):1411-6.

67. Nguyen PL, Je Y, Schutz FA, Hoffman KE, Hu JC, Parekh A, et al. Association of androgen deprivation therapy with cardiovascular death in patients with prostate cancer. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2011;306(21):2359-66.

68. Braga-Basaria M, Muller D, Carducci M, Dobs A, Basaria S. Lipoprotein profile in men with prostate cancer undergoing androgen deprivation therapy. International journal of impotence research. 2006;18(5):494-8.

47

69. Eri LM, Urdal P, Bechensteen AG. Effects of the luteinizing hormone-releasing hormone agonist leuprolide on lipoproteins, fibrinogen and plasminogen activator inhibitor in patients with benign prostatic hyperplasia. The Journal of urology. 1995;154(1):100-4.

70. Basaria S, Wahlstrom JT, Dobs AS. Anabolic-androgenic steroid therapy in the treatment of chronic diseases. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2001;86(11):5108-17.

71. Reis C, Liberman S, Pompeo AC, Srougi M, Halpern A, Jacob Filho W. Body composition alterarions, energy expenditure and fat oxidation in elderly males suffering from prostate cancer, pre and post orchiectomy. Clinics (Sao Paulo). 2009;64(8):781-4.

72. Lee H, McGovern K, Finkelstein JS, Smith MR. Changes in bone mineral density and body composition during initial and long‐term gonadotropin‐releasing hormone agonist treatment for prostate carcinoma. Cancer. 2005;104(8):1633-7.

73. Haffner SM, Shaten J, Stem MP, Smith GD, Kuller L. Low levels of sex hormone-binding globulin and testosterone predict the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in men. American journal of epidemiology. 1996;143(9):889-97.

74. Palomba S, Russo T, Orio F, Sammartino A, Sbano FM, Nappi C, et al. Lipid, glucose and homocysteine metabolism in women treated with a GnRH agonist with or without raloxifene. Human Reproduction. 2004;19(2):415-21.

75. Oka H, Negoro H, Sugino Y, Iwamura H, Moroi S, Kawakita M. [Change of serum adrenal androgens in prostatic cancer patients after bilateral orchidectomy or LHRH agonist treatment]. Hinyokika kiyo Acta urologica Japonica. 2003;49(9):521-5.

76. Chauhan S, Collins K, Kruger M, Diamond MP. Effect of gonadotropin-releasing hormone hypogonadism on insulin action as assessed by hyperglycemic clamp studies in men. Fertility and sterility. 2004;81(4):1092-8.

77. Veras KMdA, Almeida FN, Nachbar RT, Jesus DSd, Camporez JP, Carpinelli ÂR, et al. DHEA supplementation in ovariectomized rats reduces impaired glucose-stimulated insulin secretion induced by a high-fat diet. FEBS Open Bio. 2014.

78. Hamilton JB. The role of testicular secretions as indicated by the effects of castration in man and by studies of pathological conditions and the short lifespan associated with maleness. Recent Progress in Hormone Research. 1948;3:257-322.

79. Shahani S, Braga-Basaria M, Maggio M, Basaria S. Androgens and erythropoiesis: past and present. Journal of endocrinological investigation. 2009;32(8):704-16.

48

80. Coviello AD, Kaplan B, Lakshman KM, Chen T, Singh AB, Bhasin S. Effects of graded doses of testosterone on erythropoiesis in healthy young and older men. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008;93(3):914-9.

81. Hara N, Nishiyama T, Takizawa I, Saito T, Kitamura Y, Takahashi K. Decline of the red blood cell count in patients receiving androgen deprivation therapy for localized prostate cancer: impact of ADT on insulin-like growth factor-1 and erythropoiesis. Urology. 2010;75(6):1441-5.

82. Timilshina N, Hussain S, Breunis H, Alibhai SM. Predictors of hemoglobin decline in non-metastatic prostate cancer patients on androgen deprivation therapy: a matched cohort study. Supportive Care in Cancer. 2011;19(11):1815-21.

83. Beer TM, Tangen CM, Bland LB, Hussain M, Goldman BH, DeLoughery TG, et al. The prognostic value of hemoglobin change after initiating androgen‐deprivation therapy for newly diagnosed metastatic prostate cancer. Cancer. 2006;107(3):489-96.

84. Golfam M, Samant R, Eapen L, Malone S. Effects of radiation and total androgen blockade on serum hemoglobin, testosterone, and erythropoietin in patients with localized prostate cancer. Current Oncology. 2012;19(4):e258.

85. Jia-Qi Y, Tao X, Xiao-Wei Z, Xiao-Feng W. Metabolic Complications and Quality of Life in Prostate CancerPatients After Receiving Endocrine Treatment. Zhongguo yi xue ke xue yuan xue bao Acta Academiae Medicinae Sinicae. 2013;35(1):88-94.

86. Wishart JM, Need A, Horowitz M, Nordin B. Effect of age on bone density and bone turnover in men. Clinical endocrinology. 1995;42(2):141-6.

87. Seeman E. The dilemma of osteoporosis in men. The American journal of medicine. 1995;98(2):76S-88S.

88. Stoch SA, Parker RA, Chen L, Bubley G, Ko Y-J, Vincelette A, et al. Bone Loss in Men with Prostate Cancer Treated with Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists 1. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2001;86(6):2787-91.

89. Greenspan SL, Coates P, Sereika SM, Nelson JB, Trump DL, Resnick NM. Bone loss after initiation of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005;90(12):6410-7.

90. Kiratli BJ, Srinivas S, Perkash I, Terris MK. Progressive decrease in bone density over 10 years of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. Urology. 2001;57(1):127-32.

49

91. Greenspan SL, Wagner J, Nelson JB, Perera S, Britton C, Resnick NM. Vertebral fractures and trabecular microstructure in men with prostate cancer on androgen deprivation therapy. Journal of Bone and Mineral Research. 2013;28(2):325-32.

50

ANEXO 1: Estadiamento clínico TNM segundo a American Joint Comittee for Cancer

T - Tumor Primário

TX O tumor primário não pode ser avaliado

T0 Não há evidência de tumor primário

T1 Tumor não diagnosticado clinicamente, não palpável ou visível por meio de exame de imagem T1a Achado histológico incidental em 5% ou menos de tecido ressecado T1b Achado histológico incidental em mais de 5% de tecido ressecado T1c Tumor identificado por biópsia por agulha (p. ex., devido a PSA elevado)

T2 Tumor confinado à próstata T2a Tumor que envolve uma metade de um dos lobos ou menos T2b Tumor que envolve mais da metade de um dos lobos, mas não ambos os lobos T2c Tumor que envolve ambos os lobos

T3 Tumor que se estende através da cápsula prostática T3a Extensão extracaps ular (uni- ou bilateral) T3b Tumor que invade vesícula(s) seminal(ais)

T4 Tumor está fixo ou invade outras estruturas adjacentes, que não as vesículas seminais: colo vesical, esfíncter externo, reto, músculos elevadores do ânus ou parede pélvica

N- Linfonodos Regionais

NX Os linfonodos regionais não podem ser avaliados

N0 Ausência de metástase em linfonodo regional

N1 Metástase em linfonodo regional

M - Metástase à Distância

MX A presença de metástase à distância não pode ser avaliada

M0 Ausência de metástase à distância

M1 Metástase à distância M1a Linfonodo(s) não regional(ais) M1b Osso(s) M1c Outra(s) localização(ões)

51

ANEXO 2- FICHA DE COLETA DE DADOS DEMOGRÁFICOS, EPIDEMIOLÓGICOS E CLÍNICOS

DO PACIENTE

01 Identificação

01

02 Nome do paciente

02

03 Registro Hospitalar

03

04 Idade

______ anos 04

05 Município de residência

05

06 Estado de residência

06

07 Estado civil

1- Solteiro 2- Casado 3- Divorciado 4- Viúvo 99- Ignorado 07

08 Cor

1- Branco 2- Preto 3- Pardo 99- Ignorado 08

09

Escolaridade 1- Analfabeto 2- Fundamental incompleto 3- Fundamental completo 4- Ensino

médio incompleto 5- Ensino médio completo 6- Superior incompleto 7- Superior completo 99-Ignorado

09

10 Profissão

10

11 Grupo

1- Tratamento cirúrgico 2- Tratamento medicamentoso 11

12 T

12

13 N

13

14 M

14

15 Estádio clínico (grupo)

15

16 Gleason total

16

Fase pré tratamento

17 PSA total HC

____ ng/ml 17

18 Testosterona total

____ ng/ml 18

19 LDLc

____ mg/dl 19

20 HDLc

____ mg/dl 20

21 Triglicérides (TG)

____ mg/dl 21

22 Colesterol total

____ mg/dl 22

23 Hemoglobina (Hb)

____ g/dl 23

24 Hematócrito (Ht)

____ % 24

25 Glicemia

____ mg/dl 25

52

26 Insulina

____ μU/ml 26

27 Índice de resistência insulínica (HOMA)

27

28 Hemoglobina glicada (Hb A1c)

____ % 28

29 PCR

____ mg/L 29

30 % de massa magra

____ % 30

31 % de massa gorda

____ % 31

32 Gordura

____ Kg 32

33 Massa magra

____ Kg 33

34 Massa óssea (L1-L4)

34

35 Massa óssea (Colo de fêmur)

35

Fase pós tratamento – 1º mês

36 PSA total HC

____ ng/ml 36

37 Testosterona total

____ ng/ml 37

38 LDLc

____ mg/dl 38

39 HDLc

____ mg/dl 39

40 Triglicérides (TG)

____ mg/dl 40

41 Colesterol total

____ mg/dl 41

42 Hemoglobina (Hb)

____ g/dl 42

43 Hematócrito (Ht)

____ % 43

44 Glicemia

____ mg/dl 44

45 Insulina

____ μU/ml 45

46 Índice de resistência insulínica (HOMA)

46

47 Hemoglobina glicada (Hb A1c)

____ % 47

48 PCR

____ mg/L 48

Fase pós tratamento – 3º mês

49 PSA total HC

____ ng/ml 49

50 Testosterona total

____ ng/ml 50

51 LDLc

____ mg/dl 51

52 HDLc

____ mg/dl 52

53 Triglicérides (TG) 53

53

____ mg/dl

54 Colesterol total

____ mg/dl 54

55 Hemoglobina (Hb)

____ g/dl 55

56 Hematócrito (Ht)

____ % 56

57 Glicemia

____ mg/dl 57

58 Insulina

____ μU/ml 58

59 Índice de resistência insulínica (HOMA)

59

60 Hemoglobina glicada (Hb A1c)

____ % 60

61 PCR

____ mg/L 61

Fase pós tratamento – 6º mês

62 PSA total HC

____ ng/ml 62

63 Testosterona total

____ ng/ml 63

64 LDLc

____ mg/dl 64

65 HDLc

____ mg/dl 65

66 Triglicérides (TG)

____ mg/dl 66

67 Colesterol total

____ mg/dl 67

68 Hemoglobina (Hb)

____ g/dl 68

69 Hematócrito (Ht)

____ % 69

70 Glicemia

____ mg/dl 70

71 Insulina

____ μU/ml 71

72 Índice de resistência insulínica (HOMA)

72

73 Hemoglobina glicada (Hb A1c)

____ % 73

74 PCR

____ mg/L 74

75 % de massa magra

____ % 75

76 % de massa gorda

____ % 76

77 Gordura

____ Kg 77

78 Massa magra

____ Kg 78

79 Massa óssea (L1-L4)

79

80 Massa óssea (Colo de fêmur)

80

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ANEXO 3- TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Titulo do Projeto: COMPARAÇÃO DAS ALTERAÇÕES METABÓLICAS PRECOCES DO BLOQUEIO HORMONAL NO CÂNCER DE PRÓSTATA: ORQUIECTOMIA BILATERAL VERSUS

ANÁLOGO DE LHRH

INVESTIGADORES DO ESTUDO

Hospital de Câncer de Barretos, Brasil

Andreza Vargas da Silva

Identificação do participante Número do prontuário médico (se pertinente)

Você está sendo convidado a participar deste estudo que será realizado no Hospital de

Câncer de Barretos - Fundação Pio XII.

Este Termo de Consentimento explica porque este estudo está sendo realizado e qual será a sua participação, caso você aceite o convite. Este documento também descreve os possíveis riscos e benefícios se você quiser participar. Após analisar as informações com a pessoa que explica este Termo de Consentimento, e esclarecer suas dúvidas, você deverá ter o conhecimento necessário para tomar uma decisão esclarecida sobre sua participação ou não neste estudo.

JUSTIFICATIVA PARA O ESTUDO

A maioria dos pacientes com câncer de próstata pode, em algum momento de sua vida, necessitar de bloqueio hormonal (redução dos níveis de hormônio masculino). Este pode ser conseguido através de cirurgia (retirada dos testículos) ou com uso de medicação (injeção administrada no hospital a cada 3 meses).

No Brasil existem estudos isolados envolvendo apenas uma das modalidades terapêuticas, porém não há até o momento estudos comparativos relacionando as duas formas de tratamento e seus respectivos efeitos indesejados.

Serão incluídos 100 pacientes (50 pacientes em cada grupo) e o tempo de seguimento será de 6 meses.

55

OBJETIVO DO ESTUDO

O objetivo principal deste estudo é avaliar a diferença entre as duas formas de bloqueio hormonal (redução dos níveis de hormônio masculino) recomendadas para o câncer de próstata, em relação aos efeitos colaterais (alterações do metabolismo).

PROCEDIMENTOS

A forma de tratamento será de escolha do próprio paciente. O médico analisará uma ficha de dados sócios demográficos e de condições clínicas (que avaliará aspectos relacionados ao seu estado de saúde). Os participantes serão encaminhados para coleta de sangue e exames complementares: bioimpedância (avaliação da distribuição de gordura do corpo) e densitometria óssea (avaliação da composição dos ossos, exame este realizado em outro serviço-AME, e considerado opcional). Os exames serão realizados no pré-tratamento, 1, 3 e 6 meses após o início do tratamento.

RISCOS E DESCONFORTOS PARA OS PARTICIPANTES

A princípio este estudo oferece riscos mínimos.

BENEFÍCIOS ESPERADOS

Poderá haver benefícios se algum distúrbio metabólico for identificado e puder ser tratado. Essa pesquisa tem como objetivo melhor avaliar as alterações provocadas pelo tratamento do câncer próstata para proporcionar no futuro melhores estratégias para o tratamento dessas complicações.

PROCEDIMENTOS OU TRATAMENTOS ALTERNATIVOS

A forma de tratamento (cirúrgico ou por medicamento) será de escolha do próprio paciente.

INTERRUPÇÃO DO ESTUDO

Este estudo poderá ser encerrado antes do prazo se houver dúvidas relativas a sua segurança ou por razões administrativas. Qualquer que seja o motivo, o estudo somente será interrompido depois da avaliação do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Câncer de Barretos que o aprovou, a não ser que existam razões de segurança que exijam a interrupção imediata do estudo.

56

LIBERDADE DE RECUSA A sua participação neste estudo é voluntária e não é obrigatória. Você pode aceitar

participar do estudo e depois desistir a qualquer momento. Isto não tirará nenhum direito

do seu tratamento e assistência neste hospital. Você também poderá pedir a qualquer

momento que as suas informações sejam excluídas completamente deste estudo e que elas

não sejam usadas para mais nada.

GARANTIA DE SIGILO

O pesquisador tomará todas as medidas para manter suas informações pessoais

(como nome, endereço e outras) em sigilo. Durante todo o estudo e mesmo depois que

terminar, quando os resultados deste estudo forem publicados em revistas científicas ou

apresentados em congressos ou reuniões, a sua identidade será guardada em segredo, não

sendo revelada qualquer informação a seu respeito que possa identificar você publicamente.

Contudo, durante o estudo, algumas pessoas do Hospital de Câncer de Barretos envolvidas

diretamente na pesquisa poderão ter acesso aos seus dados. Mesmo assim, os seus dados

serão preservados e não serão divulgados publicamente.

CUSTOS, REMUNERAÇÃO E INDENIZAÇÃO

A participação neste estudo não terá custos a mais para você. Os custos relacionados

diretamente com o estudo serão pagos pela(s) instituição que está participando deste

estudo. Também não haverá qualquer tipo de pagamento devido à sua participação (mesmo

que haja patentes ou descobertas). Se você sofrer algum dano a sua saúde como resultado

da sua participação nesse estudo nesta instituição, o Hospital de Câncer de Barretos será

responsável por lhe dar todo o tratamento necessário e de forma gratuita. Ao assinar este

Termo de Consentimento, você não perderá nenhum direito, inclusive o de obter

indenização por dano a sua saúde se isto acontecer.

ESCLARECIMENTOS ADICIONAIS, CRÍTICAS, SUGESTÕES E RECLAMAÇÕES

Você poderá tirar qualquer dúvida sobre o estudo, fazer críticas, sugestões e reclamações diretamente com o pesquisador no Hospital de Câncer de Barretos, Andreza Vargas da Silva no telefone (17) 3321-6600, ramal: 6989. Você também poderá entrar em contato com o coordenador do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Câncer de Barretos (CEP-HCB) (Dr. Sérgio Serrano), localizado na Rua Antenor Duarte Vilela, 1331 – telefone (17) 3321-6600, ramal 6894 – e-mail cep@hcancerbarretos.com.br.

57

DECLARAÇÃO DE CONSENTIMENTO

Entendi o estudo. Tive a oportunidade de ler o Termo de Consentimento ou alguém o

leu para mim. Tive a oportunidade de pensar, fazer perguntas e falar a respeito do

documento com outras pessoas quando precisei. Autorizo a minha inclusão neste estudo.

Ao assinar este Termo de Consentimento, não renuncio a nenhum dos meus direitos legais.

Este documento será assinado em duas vias, sendo que uma via ficará comigo e outra com o

pesquisador.

Nome por extenso do participante de pesquisa ou

do representante legal

Data Assinatura

Nome por extenso do responsável que explicou e

obteve o Termo de Consentimento

Data Assinatura

Nome por extenso da testemunha imparcial (para casos de analfabetos, semi-analfabetos ou

portadores de deficiência auditiva ou visual)

Data Assinatura

FUNDAÇÃO PIO XII -HOSPITAL DE CÂNCER DE

BARRETOS

PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP

Pesquisador:

Título da Pesquisa:

Instituição Proponente:

Versão:

CAAE:

COMPARAÇÃO ALTERAÇÕES METABÓLICAS PRECOCES DO BLOQUEIOHORMONAL NO CÂNCER DE PRÓSTATA: ORQUIECTOMIA BILATERAL VERSUSANÁLOGO DE LHRH

Andreza Vargas da Silva

Fundação Pio XII

3

05888012.6.0000.5437

Área Temática:

DADOS DO PROJETO DE PESQUISA

Número do Parecer:

Data da Relatoria:

504.598

27/12/2013

DADOS DO PARECER

A pesquisadora faz uma adequada apresentação do projeto, bem como da justificativas plausíveis para as

alterações solicitadas.

Apresentação do Projeto:

É pertinente a alteração do objetivo solicitada pela pesquisadora.

Objetivo da Pesquisa:

Os riscos são mínimos, uma vez que não será realizada intervenção com os pacientes fora da prática clínica

habitual. A autora se compromete a guardar sigilo das informações pessoais dos pacientes.

Avaliação dos Riscos e Benefícios:

As alterações solicitadas são adequadas e podem ser realizadas.

Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:

Adequados, sugiro apenas alterar, no termo de consentimento, quando faz a explicação sobre bloqueio

hormonal, alterar a sentença: "... uso de medicação (injeção no músculo a cada 3 meses)" para, por

exemplo: ... uso de medicação (injeção feita no hospital a cada 3 meses). Essa alteração se justifica pelo

fato da goserrelina (zoladex) ser de aplicação subcutânea, e não intramuscular.

Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:

Financiamento PróprioPatrocinador Principal:

14.784-400

(17)3321-6600 E-mail: cep@hcancerbarretos.com.br

Endereço:Bairro: CEP:

Telefone:

Rua Antenor Duarte Vilela, 1331Dr. Paulo Prata

UF: Município:SP BARRETOSFax: (17)3321-6629

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FUNDAÇÃO PIO XII -HOSPITAL DE CÂNCER DE

BARRETOS

Continuação do Parecer: 504.598

Caso esteja sendo aplicado apela a leuprorrelina, desconsiderar a recomendação

Realizar a alteração sugerida no TCLE, caso seja adequada.

Recomendações:

Considero adequadas as alterações solicitadas

Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:

Aprovado

Situação do Parecer:

Não

Necessita Apreciação da CONEP:

O Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Pio XII ¿ Hospital de Câncer de Barretos analisou o(s)

seguinte(s) documento(s) do projeto, e:

- Aprovou o Emenda proposta ao Estudo Supracitado, submetido em 17/12/2013;

- Aprovou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, versão de 17/12/2013;

- Aprovou o Protocolo versão de 17/12/2013;

Após analise do(s) documento(s) supracitado(s), o Comitê faz a seguinte recomendação:

(x) O Estudo deve Continuar

( ) O Estudo dever ser Interrompido

( ) Solicita-se Esclarecimento

Considerações Finais a critério do CEP:

14.784-400

(17)3321-6600 E-mail: cep@hcancerbarretos.com.br

Endereço:Bairro: CEP:

Telefone:

Rua Antenor Duarte Vilela, 1331Dr. Paulo Prata

UF: Município:SP BARRETOSFax: (17)3321-6629

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FUNDAÇÃO PIO XII -HOSPITAL DE CÂNCER DE

BARRETOS

Continuação do Parecer: 504.598

BARRETOS, 23 de Dezembro de 2013

Ednise Woyciechowski(Coordenador)

Assinador por:

14.784-400

(17)3321-6600 E-mail: cep@hcancerbarretos.com.br

Endereço:Bairro: CEP:

Telefone:

Rua Antenor Duarte Vilela, 1331Dr. Paulo Prata

UF: Município:SP BARRETOSFax: (17)3321-6629

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