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Analgésicos Opióides e Não-opióides

Anti-inf lamatórios Esteróides e Não-esteróides

Profª Flávia Rabelo

ExógenosMecânicos, químicos,

físicos, biológicos

EndógenosInflamação, isquemia

tecidual

NOCICEPÇÃO: ESTÍMULOS NOCIVOS

1. Estimulação de nociceptores

2. Liberação de mediadores químicos

3. Liberação de mediadores inflamatórios

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HistaminaCitocinas

Bradicinina

cAMPCa2+

DOR

HIPERALGESIAProstaglandinas

K+

Na+

SNCTálamoCórtex

Integração e modulação da

sensação dolorosa

Sistema periféricoNocireceptores

� Eventos que ocorrem nos tecidos em resposta a um patógeno invasor ou a uma substância nociva

� Os 4 sinais da inflamação: febre, rubor, edema, dor

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� Analgésicos opióides (derivados da morfina)� AINE’s – anti-inflamatórios não-esteróides

� Analgésicos não-opióides

� Corticóides (glicocorticóides)

MANEJO SEQUENCIAL DA DOR:

Analgésicos não opióides

Analgésicos não opióides + opióides

Analgésicos opióides

Outros mediadores importantesBradicinina, quimiotaxinas, citocinas,

cininas, peptídeos, anticorpos, óxido

nítrico, etc.

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Estímulo fisiológico Estímulo inflamatório

COX-1Constitutiva

Estômago RinsIntestino Plaquetas

Endotélio

COX-2Induzível

Locais de inflamação

PGE2 TxA2 PGI2 PGs infla-matórias Proteases

O2•-

INFLAMAÇÃO

FUNÇÕES FISIOLÓGICAS

Proteção gástricaHomeostasia renalFunção plaquetária

� Inibe secreção ácida

� Estimula a síntese de muco protetor da mucosa intestinal e gástrica

� A falta deste prostanóide pela inibição de sua síntese pode causar:� Mal estar epigástrico� Ulceração� Hemorragia

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Salicilatos Derivados indol-acéticos

Derivados arilo-acéticos

Ácidos enólicos

Ácido acetilsalicílicoDuflunisalSalicilamida

IndometacinaSulindacoCetorolaco

DiclofenacoEtodolacoAceclofenaco

Oxicans:MeloxicamPiroxicamTenoxicam

Pirazolonas:DipironaFenilbutazona

Derivados arilpropiônicos

Fenematos Derivados sulfonilfenílicos

IbuprofenoNaproxeno

Ácido mefenâmico CelecoxibRofecoxib

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� AÇÕES:� Inflamação� Dor (analgésicos não-opióides)� Febre� Prevenção de doenças tromboembolíticas (AAS 100mg)

� MECANISMO DE AÇÃO:� Inibição da COX 1 e 2

� Inibidores seletivos da COX-2� Parecoxib, celecoxib, rofecoxib� Muita cautela em pacientes com risco cardiovascular

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Sistema afetado

Efeitos adversos Efeitos das PG’s inibidos pelos AINE’s

COX envolvida

Gastrintestinal Gastrite erosiva, ulceração péptica

Inibição da secreção de ácidoSíntese de muco

COX-1

Plaquetas Prolongamento do tempo de sangramento, perda GI de sangue

Agregação plaquetária COX-1

Renal ↓ excreção Na+ e H2O, insuficiência renal, ↓eficácia dos diuréticos e dos anti-hipertensivos

Vasodilatação no aparelho justamedular (↑ fluxo sanguíneo renal, antagoniza renina, inibe reabsorçãoNa+

e H2O)

COX-1COX-2

Pulmões, hipersensibili-dade, reações alérgicas

Broncoespasmo, urticária, rinite, poliposenasal

Síntese de todas as prostaglandinas, quando inibida, favorece formação de leucotrienos

COX-1COX-2

Útero Parto tardio, distócia PG’s envolvidas nascontrações uterinas

COX-2

� Fatores que aumentam o risco de efeitos gastrointestinais:� Idade superior a 65 anos� Uso concomitante com álcool e cigarros� Uso prolongado� Presença de úlceras e hipersecreções gástricas

� Tratamento da dor → associações:� Com analgésicos opióides → sinergismo (diferentes

sítios de ação)� Entre AINE’s

� Não há efeito analgésico adicional� Competição por proteínas plasmáticas

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� ÁCIDO ACETILSALICÍLICO:� Aumenta tempo de sangramento → inibição irreversível

da COX plaquetária e redução de TXA2 → impede agregação plaquetária

� Indução de hemorragia:� Com anticoagulantes ou trombolíticos� Tendências hemorrágicas → hemofilia

� Suspensão de uso 1 semana antes de procedimentos cirúrgicos

� Diminui incidência de ataques isquêmicos, angina instável, trombose da artéria coronária com infarto do miocárdio

� ÁCIDO ACETILSALICÍLICO:� Altas doses → “salicismo” → vômitos, zumbido, ↓

audição e vertigem (reversível)

� Reduz excreção de urato → não usar na gota

� Síndrome de Reye� Distúrbio raro, mas grave (taxa de mortalidade de 20 a

40%)� Crianças com infecções virais� Encefalopatia e dano hepático grave

� Envenenamento: acidose não compensada

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� DIPIRONA:� Pouca atividade anti-inflamatória� Efeitos na dor e febre não superiores ao AAS,

paracetamol ou ibuprofeno� Efeitos adversos:

� Discrasias sanguíneas: leucopenia, agranulocitose� Anafilaxia� Reações dermatológicas graves

� Agranulocitose → taxa de letalidade de 6 a 10%� Proibido nos EUA desde 1977

� CETOROLACO:� Eficaz analgésico com ação anti-inflamatória moderada� Dor pós-operatória como alternativa a opióides� Início da ação → 45 minutos → desvantagem� Uso só via IM → via oral: alto custo

� DICLOFENACO:� Potência anti-inflamatória moderada� Associado com omeprazol e misoprostol → ↓ ulcerações

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� IBUPROFENO:� Eficácia analgésica semelhante ao AAS, mas sem

atividade anti-inflamatória� Menos efeitos GI que AAS → primeira escolha� Não associar com AAS → ↓ atividade anti-inflamatória e

inibição plaquetária do AAS

� INDOMETACINA:� Também inibe fosfolipase A e C → ↓ migração de

neutrófilos e proliferação de células T e B� Usada em casos reumáticos e gota� Pode causar pancreatite, confusão mental e depressão

� PARACETAMOL (acetaminofeno):� Não possui efeito anti-inflamatório ou sobre a agregação

plaquetária� Hepatotoxicidade:

� metabólito ativo → reage com constituintes nucleofílicos das células → necrose

� Variações individuais� Aumenta por consumo de álcool, idade, interações com

outros fármacos hepatotóxicos

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� COXIBES:� Inibidores seletivos da COX-2

� Menos efeitos GI� Pouca ação na inibição da agregação plaquetária

� Rofecoxib (Vioxx®) → retirado do mercado em 2004 →aumento da incidência de problemas cardiovasculares

� Contra-indicado durante a gravidez → níveis de COX-2 devem ser mantidos para o trabalho de parto

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� GLICOCORTICÓIDES:� Hormônios sintéticos que mimetizam as

ações do cortisol endógeno secretado pela glândula adrenal

� Propriedades anti-inflamatórias, imunomoduladoras e linfolíticas

� Mais eficazes que AINE’s

� Bem tolerados em uso agudo → 24 a 72 horas

� Tratamento prolongado → efeitos adversos

� Utilização sistêmica e tópica

� MECANISMO DE AÇÃO:

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PROTEÍNAS CORTICÓIDE-INDUZIDAS:

� VASOCORTINA:� Inibe liberação de substâncias vasoativas

� LIPOCORTINA:� Inibe fatores quimiotáticos

� ANEXINA-1:� Inibe fosfolipase A2 que transforma fosfolipídeos de

membrana em ácido araquidônico

� Glicocorticóides diferem em relação a:� Tempo de ação� Potência anti-inflamatória� Ação tópica ou sistêmica� Atividade mineralocorticóide → retenção de sódio e

água

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TRATAMENTO SISTÊMICO CRÔNICO:

� Efeitos metabólicos e endócrinos:� Hiperglicemia e glicosúria� Hiperlipemia� Inibição da síntese e aumento do catabolismo de

proteínas� Supressão da secreção de corticóides endógenos� Inibição do hormônio do crescimento

TRATAMENTO SISTÊMICO CRÔNICO:

� Retenção de sódio e água → ↑ PA

� Efeitos sobre a matriz óssea → osteoporose, fraturas

� Potencial ulcerogênico

� Efeitos sobre o SNC → insônia, ansiedade, depressão, psicose

� Aumento da pressão intra-ocular

� Mais de 2 semana → Supressão supra-renal� Pode ser necessário terapia de reposição

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INTERRUPÇÃO ABRUPTA DOS CORTICÓIDES:� Supressão do eix0 hipotalâmico-hipófise-adrenal →

insuficiência adrenal → efeito rebote → agravamento da doença

CONTRA-INDICAÇÕES:� Hipertensão� Diabetes� Doença ulcerosa péptica� Glaucoma� Doença mental� Algumas infecções (varicela, tuberculose)� Osteoporose

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� Mimetizam a ação de substâncias produzidas naturalmente pelo organismo → peptídeos opióides endógenos� Endorfinas, encefalinas e dinorfinas

� Fármacos com ação opióide:

Agonistas Agonistas µµµµ Agonistasparciais

Antagonistas

MorfinaCodeínaTramadolHeroínaHidromorfonaOximorfonaOxicodona

LevorfanolMeperidinaFentanilaMetadona

NalbufinaNalorfinaButorfanolPentazocinaBuprenorfinaMeptazinolDezocina

NaloxonaNaltrexonaLevalorfanoNalmefeno

Diferem em relação a:

• Seletividade a ligantes• Diversidade de respostas• Localização

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Subtipo do receptor Ação dos Agonistas

Analgesia μ, κ, δ Inibe resposta a estímulos dolorosos

Função respiratória μ Diminuição

Trato gastrointestinal μ, κ Diminui trânsito

Cognição μ, κ, δ Modula memória e aprendizagem

Psicotomimese κ Aumento

Dependência μ Recompensa e adição

Sedação μ, κ Aumenta

Diurese κ Aumenta

Regulação hormonalProlactinaHormônio Crescimento

μμ e/ou δ

Aumenta liberaçãoAumenta liberação

Liberação neurotransmissoresAcetilcolinaDopamina

μμ,δ

InibeInibe

� Todos os agonistas causam analgesia medular e supra-medular

� Mecanismo de ação:� Depressão de mecanismos centrais de nocicepção

� Agonistas parciais:� Efeitos psicotomiméticos irreversíveis

� Antagonistas:� Tratamento de intoxicações agudas

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� Risco de dependência e tolerância:� Consumo crônico → limitação em dores crônicas� Raro com uso em doses agudas� Considerado secundário em pacientes terminais ou em

dores intensas pós-operatório

� Opióides:� ↓ reflexo da tosse → codeína em doses sub-analgésicas

� Outras propriedades dos opióides:� Farmacológicas: antidiarréica, sedativa e vasodilatadora� Abuso: euforia, sensação de bem estar

EFEITOS ADVERSOS:

� Sedação

� Depressão respiratória

� Constipação

� Náusea e vômito

� Prurido (liberação de histamina)

� Tolerância e dependência

� Euforia

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� Dores agudas, moderadas ou intensas, que não respondem a analgésicos menos potentes

� Em dores leves → pode ser usado em pacientes com intolerância aos não-opióides

� Em dores moderadas:� Opióides menos potentes isolados ou associados com

não-opióides� Codeína, propoxifeno

� Em dores intensas: opióides fortes

� Hidromorfona, levorfanol → perfis farmacológicos paralelos ao da morfina

� Fentanila → anestesiologia, UTI� Propoxifeno → baixa atividade analgésica, baixo

potencial de abuso� Tramadol → efeitos analgésicos superiores aos não-

opióides e adversos inferiores aos demais opióides� Associações comerciais:

� Codeína + Paracetamol (Tylex®)� Codeína + diclofenaco (Codaten®)� Dextropropoxifeno + AAS (Doloxene A®)� Tramadol + Paracetamol (Ultracet ®, Zaldiar ®)