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2015/2016

Ana Carolina Batista Lima

Uso de Cannabis e Vulnerabilidade Psicótica

março, 2016

Mestrado Integrado em Medicina

Área: Psiquiatria e Saúde MentalTipologia: Monografia

Trabalho efetuado sob a Orientação de:Doutor Manuel António Fernandez Esteves

Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:Arquivos de Medicina



março, 2016

Dedicatória

Aos meus pais e à minha irmã pelo apoio incondicional, Aos meus avós pela sabedoria transmitida,

Ao Fábio, alicerce fundamental nesta jornada

! 1!


Carolina Lima, Manuel Esteves

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Correspondência:


Rua da Retorta, n 47, moradia 3

4910-483 Vila Praia de Âncora

+00351968680187

[email protected]

Contagem de Palavras:

Resumo: 232 palavras Abstract: 230 palavras Texto principal: 4771 palavras

! 2!

Índice

Página do Título ....................................................................................................................... 1

Lista de Abreviaturas ................................................................................................................ 3

Introdução ................................................................................................................................ 4

Ação dos Canabinoides ........................................................................................................... 7

Efeitos da Cannabis ............................................................................................................... 10

Psicose ................................................................................................................................... 12

Cannabis e Psicose ................................................................................................................ 14

Cannabis na Adolescência ..................................................................................................... 17

Cannabis em Indivíduos Vulneráveis ..................................................................................... 19

Conclusão .............................................................................................................................. 23

Bibliografia .............................................................................................................................. 24

! 3!

Lista de Abreviaturas

Δ9-tetrahidrocanabinol Δ-9-THC

Sistema nervoso central SNC

Recetor dos canabinoides tipo 1 CB1

Recetor dos canabinoides tipo 2 CB2

Canabidiol CBD

2-araquidonoil-glicerol 2- AG

Neurotransmissores NT

Quociente de Inteligência QI

Catecol-O-Metil Transferase COMT

Metionina Met

Valina Val

Recetor D2 da dopamina DRD2

! 4!

Introdução

Cannabis é um termo genérico para preparações vulgarmente conhecidas como marijuana,

haxixe e óleo de haxixe. É um derivado da planta cannabis sativa e composto por substâncias

químicas, os canabinoides. (1, 2) É uma planta que, desde há muitos séculos, é utilizada pelas

suas propriedades medicinais, contudo, atualmente, é a sua faceta como droga recreativa que

a tornam tão popular entre a sociedade. A procura por um estado eufórico que o consumo da

cannabis desencadeia, terá ultrapassado largamente o seu uso para fins terapêuticos. (3,8)

A cannabis sativa é a droga ilícita mais usada no mundo. Estima-se que pelo menos 160

milhões de pessoas usam esta droga, pelo menos uma vez, a cada ano. (1) O seu uso é mais

frequente entre o sexo masculino e em jovens. (1,2) Geralmente, o seu consumo é intermitente

e limitado, sendo que poucos consumidores o fazem de forma crónica e diária. (16)

A sua dependência provoca problemas de saúde em todo o mundo, contudo não há uma

associação direta com o aumento da mortalidade, tal como acontece com o consumo de

outras drogas ilícitas. Um estudo realizado acerca da sua epidemiologia sugere que o seu

consumo é maior em países desenvolvidos. Em 2010, existiam 13 milhões de pessoas

dependentes em todo o mundo.(1)

O uso indevido da presente substância é a causa mais comum de internamento, entre jovens,

nos Estados Unidos da América. (5) Cerca de 25 a 50 % dos jovens norte-americanos e

europeus consomem cannabis durante a adolescência, o que se encontra intimamente

associado a um déficit educativo e a problemas do foro psiquiátrico, nomeadamente

depressão e ansiedade. (2,6) Dados recentes, do Reino Unido, sugerem que o primeiro

contato com esta droga, em geral, se dá entre os 16-17 anos.(2) É importante ressalvar que

a adolescência representa um período de desenvolvimento neurológico, ocorrendo maturação

e re-organização de vários sistemas como o dopaminérgico, endocanabinóide, GABAérgico

e glutamatérgico.(11,15)

! 5!

Em termos terapêuticos, a cannabis continua a ser utilizada pelo seu efeito benéfico na

prevenção dos vómitos e náuseas, em doentes submetidos a quimioterapia, bem como na

promoção do apetite, sendo também utilizada na Esclerose Múltipla e como neuroprotetor.

Atualmente, sabe-se que o seu potencial terapêutico se baseia na sua ação analgésica, anti-

inflamatória, broncodilatadora, anti-emética e anti-convulsionante. Além disso, diminui a

pressão intra-ocular, estando ainda associada à redução de sintomas neurológicos. (8)

Os transtornos psicóticos são, indiscutivelmente, a mais grave das doenças mentais, sendo a

esquizofrenia a mais conhecida. No entanto, a etiologia da esquizofrenia e outros distúrbios

psicóticos permanece obscura. Há evidências emergentes que apoiam a associação entre a

cannabis e psicose, no entanto a natureza exata destas associações permanece controversa

e pouco clara.(65) Vários estudos têm demonstrado que o uso continuado de cannabis se

traduz em défices cognitivos e fisiológicos de natureza semelhante aos observados na

esquizofrenia, destacando que os consumidores saudáveis (sem doença) manifestam

perturbações a nível da memória e atenção, que persistem após longos períodos de

abstinência.(9,13) Evidências sugerem que a exposição ao Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ-9-THC),

durante a adolescência, leva a uma série de distúrbios cognitivos e comportamentais

persistentes e anormalidades moleculares no córtex pré-frontal, defendendo, desta forma, que

ocorrem alterações estruturais do sistema nervoso central (SNC).(15) O seu consumo pode

induzir sintomas psicóticos transitórios em indivíduos saudáveis, e há evidências

epidemiológicas que quanto maior for a exposição e a dose, maior é o risco de distúrbios

psicóticos.(30,31) Além disso, sabe-se que a intoxicação aguda pode levar a surtos psicóticos

que não persistem além deste período.(9)

Tem vindo a ser sugerido, que o consumo de cannabis na adolescência, terá uma associação

mais forte com o surgimento de psicose, em relação a consumos mais tardios, portanto tem-

se procurado estudar o consumo em idades mais jovens para perceber esta associação.(11)

Considerando-se se tratar de um fator de vulnerabilidade psicótica.(2,11,15)

! 6!

Esta revisão teve como objetivo reunir a informação que existe até à data sobre a

vulnerabilidade psicótica e, de que forma, a cannabis pode contribuir na manifestação de

transtornos psicóticos. Foi realizada uma pesquisa nas bases de dados PubMed/MedLine,

utilizando os termos Mesh: “cannabis”, “schizophrenia”, “psychosis”. Foram utilizados

trabalhos de investigação, inicialmente, publicados até 2000, contudo, posteriormente, foram

incluídos trabalhos anteriores. A seleção de artigos teve como critérios de inclusão o tema e

o abstract.

! 7!

Ação dos Canabinoides

A cannabis, como droga de abuso, induz alterações no SNC que acabam por induzir

dependência e tolerância, podendo levar ao surgimento de sintomas psicóticos, tal como

outras drogas psicoestimulantes.(3,16) Sinais de euforia e relaxamento, alterações

perceptuais, distorção de tempo, e a intensificação das experiências sensoriais são comuns

após o seu consumo.(16) Contudo estes efeitos variam consoante as caraterísticas do

consumidor, pois dependem da dose consumida, do modo de administração, da experiência

prévia com a droga, do contexto social e do seu de estado de humor.

Os efeitos dos canabinoides são explicados pela sua interação com um sistema

endocanabinoide endógeno. Mais de 400 substâncias foram identificadas na cannabis,

incluindo cerca de 70 canabinoides diferentes, sendo o seu principal constituinte psicoativo o

Δ-9-THC, cuja concentração varia dependendo do extrato. Este componente psicoativo é

agonista dos receptores dos canabinoides tipo 1 (CB1) e tipo 2 (CB2).(50,51)

Estudos de neuroimagem indicam que o Δ-9-THC influencia, sobretudo, a atividade da região

do córtex frontal, do sistema límbico e do cerebelo.(18) Algumas pesquisas demonstraram

que os consumidores de altas doses de cannabis sofrem alterações irreversíveis no SNC,

verificando-se perda de volume do hipocampo e da amígdala, a qual será tanto maior, quanto

mais longo for o período de consumo.(2,27)

Além do Δ-9-THC, existem substâncias que não têm ação psicoativa, como é o caso do

canabidiol (CBD).(18,16) Em contraste, o CBD não induz alucinações ou delírios e parece

antagonizar o comprometimento cognitivo e os efeitos psicoativos causados pelo Δ-9-

THC.(42) As ações psicotrópicas indesejáveis do Δ-9-THC , como a intoxicação, a sedação,

a alteração da memória e da percepção, a disforia e o pânico pode ser atenuados por outros

compostos da planta, sobretudo pelo CBD. É de salientar que, pelo contrário, o CBD tem ação

antipsicótica, ansiolítica e anticonvulsionante. O conteúdo de CBD na cannabis varia, sendo

que menores níveis estão associados a maiores taxas de psicose.(52)

! 8!

O termo canabinóides compreende em moléculas relacionadas com o Δ-9-THC

estruturalmente, podendo os ligandos canabinoides ser divididos em três grupos:

fitocanabinóides, endocannabinoides e os análogos sintéticos, utilizados para fins

terapêuticos. O sistema endocanabinóide é formado pelos canabinoides e enzimas que os

sintetizam, transportam e degradam. Os endocanabinoides melhor estudados são a!

anandamida e o 2-araquidonoil-glicerol (2- AG).(7)

É a partir da ativação dos seus respetivos recetores que o Δ-9-THC exerce a sua função.

Estes, designados de CB1 e CB2, fazem parte da família de recetores metabotrópicos

acoplados à proteína G, os quais ao serem ativados levam à inibição da adenilcíclase.

Simultaneamente, um ligando endógeno, a anandamida, também interage com os mesmos

recetores, contudo, é de ressalvar, que apesar dos efeitos desencadeados serem

semelhantes, estes são menos potentes e apresentam uma duração inferior.(7,16)

O primeiro recetor descrito foi o CB1 que se localiza sobretudo nos terminais das células

nervosas (neurónios centrais e periféricos e células de glia), sistema reprodutor (testículos),

alguns sistemas glandulares, na microcirculação. Uma característica notável dos recetores

CB1 é a sua expressão muito elevada no cérebro, em especial no córtex frontal, no hipotálamo,

no hipocampo, nos gânglios de base e no cerebelo, ou seja, em áreas do cérebro envolvidas

com o sistema motor, o sistema de recompensa e aprendizagem.(35) Através da ativação do

CB1 na célula pós-sináptica, gera-se um efeito inibitório, devido à ativação de correntes de

potássio, à inibição de correntes de cálcio e à inibição da adenil-cíclase.(40) Em regra, o CB1

são pré-sinápticos e a sua ativação leva a uma inibição da libertação de diferentes

neurotransmissores (NT) e à diminuição da excitabilidade celular. Alterações na atividade do

CB1 nas áreas do hipocampo, córtex pré-frontal e cerebelo estão descritas em consumidores

crónicos. (26,27)

Seguiu-se a descoberta do CB2, inicialmente, em linfócitos B, monócitos, neutrófilos,

polimorfonucleares, e uma menor expressão em linfócitos T. (36,37) Desde então, também

! 9!

foram identificados no tronco cerebral e no cerebelo, contudo o seu papel na

neurotransmissão não se encontra esclarecido.(38,39)

O sistema endocanabinóide existe desde a vida embrionária, participando na maturação de

outros sistemas de NT.(10) Durante a adolescência, os níveis de endocanabinóides e de

recetores de canabinóides aumentam, atingindo um número máximo na puberdade. Desta

forma, dada a presença do sistema endocanabinóide, no início do desenvolvimento, e face às

mudanças dinâmicas que se dão até à adolescência, a exposição à cannabis, durante os

períodos críticos de desenvolvimento, poderá, portanto, ter impacto sobre a maturação deste

sistema e em outros sistemas de NT. (2)

! 10!

Efeitos da Cannabis

A concentração de Δ-9- THC, presente na cannabis, tem vindo a aumentar significativamente,

estima-se que tenha passado de 4% para 16-20%, o que se pensa estar relacionado com o

aumento dos efeitos deletérios inerentes ao seu uso.(1,2,16)

Os seus efeitos adversos podem ser divididos em agudos ou crónicos. Os efeitos adversos

agudos mais comuns são a ansiedade, reações de pânico e sintomas psicóticos, os quais

estão mais frequentemente relatados em primeiros consumos.(19) Para além disso, existe um

aumento de risco para acidentes rodoviários, tal como acontece com o consumo de álcool.(18)

Os efeitos crónicos são difíceis de definir, porque o uso de cannabis está altamente

correlacionado com o consumo de álcool, tabaco e outras drogas ilícitas que acabam por

confundir os resultados das pesquisas.(19,21) Os fumadores desta substância têm risco

acrescido de bronquite e infeções pulmonares.(23,24) Além disso, apresentam um maior risco

de enfarte agudo do miocárdio.(22)

O consumo de cannabis foi associado com um risco aumentado de distúrbios psiquiátricos,

nomeadamente esquizofrenia. (25) Além disso, o seu consumo regular está associado a uma

maior probabilidade de uso de cocaína, heroína e outras drogas psicotrópicas.(18)

Já o consumo em grávidas está associado a um índice de baixo peso ao nascimento.(20) Não

exististindo consenso, face à relação entre o consumo e fetos com malformações, porque a

maioria das grávidas com historial de consumo de cannabis, recorre igualmente a outras

substâncias.(1)

Alguns estudos demonstraram que esta droga gera défices cognitivos transitórios, incluindo

deficiências na memória de trabalho, na memória de curto prazo e na atenção. (49) Estes

défices cognitivos têm alguma semelhança com os da esquizofrenia, contudo permanece

controverso se a exposição crónica à cannabis está associada com défices cognitivos

persistentes, visto que alguns estudos defendem que estes são revertidos após a

abstinência.(59)

! 11!

O Δ-9-THC está também associado à manifestação de sintomas positivos, semelhantes aos

que ocorrem na esquizofrenia. Estes sintomas incluem desconfiança, delírios paranoicos,

desorganização conceitual, pensamento fragmentado e alterações percetuais. Além disso,

também pode resultar em despersonalização, desrealização, alterações na percepção

sensorial e sentimentos de irrealidade. (65)

O uso de cannabis, especialmente quando é feito de forma crónica e pesada, desencadeia

uma "síndrome amotivacional", que é caracterizada por sintomas semelhantes aos descritos

como negativos no caso da esquizofrenia, incluindo a falta de motivação, perda de excitação,

apatia, letargia, e isolamento social.(56,60) Por outro lado, alguns estudos sugerem que

pacientes com esquizofrenia que consomem cannabis têm menos sintomas negativos e mais

sintomas positivos, em comparação com aqueles que não o fazem.(61) Contudo, a evidência

que existe até à data não é suficiente para o afirmar.(49)

! 12!

Psicose

Sintomas psicóticos como alucinações e delírios são muito frequentes na população em geral,

contudo, geralmente, não têm grande impacto na vida da pessoa e, por isso, são designados

de sub-clínicos, não necessitando de atenção médica. (4)

É importante fazer a distinção entre sintomas psicóticos e psicose, pois não representam a

mesma realidade. Os sintomas psicóticos incluem pensamento desorganizado, alucinações e

outras alterações na perceção. Um transtorno psicótico, tal como a esquizofrenia, é uma

condição caracterizada por sintomas psicóticos e persistentes, acompanhada por défices

funcionais na maioria das esferas da vida, traduzidas em dificuldades de interação social ou

cumprimento das atividades diárias. (67,68)

Sendo evidentes as alterações da consciência do eu, os sintomas psicóticos podem variar,

no seu curso, intensidade ou qualidade, dependendo da patologia a que estão associados.

No caso da patologia esquizofrénica, esquizoide, esquizoafetiva e psicótica transitória, os

sintomas psicóticos não são acompanhados por alterações do nível da consciência, ao invés

das situações de patologia psicótica secundárias a condições clínicas ou associadas ao uso

de substâncias sendo frequente o delirium com confusão, desorientação e onirismo. (69)

As psicoses associadas ao consumo de cannabis, mediante a International Statistical

Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision (ICD-10), têm o código

de F12.5, que corresponde a transtornos psicóticos devido ao uso de canabinoides, ou F12.7,

transtornos psicóticos residuais ou de instalação tardia. O primeiro código equivale a um

estado que se carateriza pela presença de alucinações (tipicamente auditivas), distorção das

perceções, de ideias delirantes do tipo paranóide ou persecutório, de perturbações

psicomotoras e de afetos anormais. A perceção sensorial não está habitualmente

comprometida, todavia pode existir um certo grau de obnubilação da consciência, mas esta

não é grave. Já o segundo código corresponde a um estado em que a psicose se prolonga

além do período durante o qual podem ser considerados como um efeito direto da substância.

! 13!

(70) No DSMIV-TR encontram-se na seção sobre Transtorno Psicótico Induzido Por

Substância. (71)

O aumento da síntese de dopamina, e a sua posterior libertação na fenda sináptica, está

descrito em pacientes psicóticos. Da mesma forma, drogas que aumentam a libertação de

dopamina podem induzir ou piorar a psicose. Pensa-se existir um papel importante da

dopamina na origem da sintomatologia psicótica, assim existem estudos que defendem existir

hiperatividade dopaminérgica, na fisiopatologia de sintomas positivos, e hiperatividade

dopaminérgica pré-frontal na fisiopatologia de sintomas negativos e défices cognitivos.(49)

A esquizofrenia representa um transtorno complexo, caracterizado por sintomas positivos

(alucinações e delírios), sintomas negativos (amotivação, afeto embotado e isolamento social)

e défices cognitivos (défices de memória, função executiva e atenção).15,49 Pacientes com

distúrbios do espectro da esquizofrenia e uso de cannabis parecem ter uma idade mais

precoce de início da sua doença do que os não consumidores. (17)

Vários estudos demonstram que o desenvolvimento de psicose tem um grande contributo

genético, que, posteriormente, ao interagir com a componente ambiental, resultam numa

vulnerabilidade psicótica. (9)

! 14!

Cannabis e Psicose

Grandes doses de Δ-9-THC resultam em confusão, amnésia, delírios, alucinações, ansiedade

e agitação. (29) Tais reações são raras, ocorrendo, geralmente, após um consumo pesado,

contudo grande parte desta sintomatologia reverte após abstinência. (28)

Vários estudos associam o consumo de cannabis com a psicose. Assim, a cannabis pode

levar a psicose aguda associada à sua intoxicação, psicose aguda que dura para além do

período de aguda intoxicação e psicose persistente.(49)

Estão descritos casos, em que a intoxicação aguda por cannabis, em indivíduos saudáveis,

encontra-se associada à manifestação de sintomas positivos, sintomas negativos e défices

cognitivos.(58) Contudo, estes episódios agudos geralmente são transitórios e desaparecem

uma vez que o principal componente psicoativo da cannabis, o Δ-9-THC, é eliminado da

corrente sanguínea.(33) Estes episódios estão associados com elevadas doses

consumidas.(49)

Outra situação reconhecida é a psicose aguda que dura para além do período de intoxicação

e que poderá justificar a intervenção clínica. (55) A psicose é caracterizada por alucinações,

paranoia, despersonalização, labilidade emocional, amnésia, confusão e desorientação, que

se seguem à ingestão de grandes doses de cannabis. Estes episódios psicóticos tendem a

se resolver relativamente mais rápido do que os episódios semelhantes em doentes

esquizofrénicos, e, normalmente, não se repetem caso não volte a haver consumo.(56)

Apesar de existir uma crescente evidência de que existe associação entre o consumo de

cannabis e a esquizofrenia, não é consensual que os canabinoides sejam causa de psicose

persistente.(49) Esta causalidade torna-se ainda mais difícil de estabelecer, devido à

existência de vários fatores confundidores, como é o caso do quociente de inteligência (QI),

do trauma na infância, do nível educacional, da existência prévia de doença do foro

psiquiátrico.(57)

! 15!

Assim, sabe-se que existe uma associação entre a psicose e o consumo de cannabis. Os

critérios de causalidade definem que a força da associação é modesta, mas consistente, a

relação é biologicamente plausível, existe um efeito de dose-resposta, e, em vários estudos,

a psicose persistente é precedida pelo o uso de cannabis.(49)

Atualmente, a ideia de que a cannabis pode levar a episódios psicóticos transitórios está bem

fundamentada. No entanto, desde os anos 90, alguns estudos começaram a sugerir que os

pacientes que sofrem de esquizofrenia são mais propensos a usar cannabis, em relação à

população em geral e, que o seu consumo contínuo, está associado a um pior prognóstico

em pacientes com doença psicótica pré-existente.(2,16)

Entre os doentes psicóticos são, frequentemente, reportados casos em que existe consumo

de cannabis, sendo que vários estudos mostram que cerca de 13 a 45% dos doentes

esquizofrénicos são consumidores desta droga. (9,11) Estudos de revisão, sobre a

associação entre ambos, mostraram que o seu uso está associado a um aumento da

probabilidade de vir a desenvolver psicose, a qual está aumentada em 40%, em consumidores

face a não consumidores.(2)

Várias teorias foram discutidas sobre a associação entre o consumo de cannabis e a

esquizofrenia.(16) Alguns estudos defendem que o consumo de altas doses desta substância

é a causa da esquizofrenia, que não surgiria caso este não se tivesse verificado, contudo

torna-se muito difícil saber se foi a cannabis a causa primária da esquizofrenia.(2) Outros

defendem a hipótese que o consumo desta droga pode precipitar o surgimento de psicose em

indivíduos vulneráveis, existindo um contributo de fatores genéticos com fatores

sociais/ambientais, sendo que a etiologia destes últimos não está completamente

esclarecida.(9-11)

Na perspectiva causal, pensa-se que a esquizofrenia não teria surgido caso não tivesse

existido consumo, contudo existe muita controvérsia em relação a esta teoria, pois seria de

esperar que, caso existisse esta entidade clínica teria sintomas, um curso clínico e um

prognóstico característicos.(9,12)

! 16!

Existem evidências que demonstram que o seu consumo, leva a uma manifestação mais

precoce da esquizofrenia, nomeadamente de sintomas positivos, que surgem 3 anos antes do

que se não houvesse consumo. (17,18)

Diversos estudos têm explorado estas hipóteses, comparando as características clínicas entre

indivíduos que relataram ter consumido cannabis antes do diagnóstico da esquizofrenia e

aqueles que não tinham consumido cannabis antes do mesmo. Vários desses estudos

relataram diferenças nas características clínicas para indivíduos com consumo prévio,

incluindo uma idade mais precoce de início. (12) Outras pesquisas sugeriram que os

consumidores tinham um perfil clínico diferente, com mais sintomas positivos e menos

negativos. Todavia também existem vários estudos que não relatam diferenças significativas

nas manifestações clínicas da esquizofrenia entre consumidores e não consumidores. (12,17)

Há, também, algumas evidências de que o consumo de cannabis se encontra associado a um

aumento da probabilidade de recaída de surtos psicóticos. (2)

Poucos estudos comparam especificamente a associação entre o consumo e a manifestação

da esquizofrenia, tendo-se procurado encontrar fatores que, por vezes, poderão também

influenciar a manifestação clínica, nomeadamente a taxa de sintomas positivos versus

negativos e o prognóstico geral da doença. Deste modo, torna-se difícil validar uma entidade

clínica específica, associada ao consumo de cannabis, com um diferente curso, que incluiria

uma expressão sintomática típica. (12)

Também é de notar que os pacientes psicóticos são mais propensos a utilizar cannabis com

alto teor de Δ-9-THC (“skunk”). (2)

! 17!

Cannabis na Adolescência

Um achado importante é que a exposição à cannabis durante o período da adolescência está

associado a um maior risco de psicose, risco esse que diminui quando a exposição se dá

após o final da adolescência. Assim, aqueles que começam a consumir em idades jovens,

tornam-se particularmente vulneráveis ao desenvolvimento de esquizofrenia. (53)

Considerando-se existir uma janela de vulnerabilidade, já que o cérebro durante este período

sofre um forte desenvolvimento e maturação, a cannabis pode afetar ou até mesmo

interromper estes processos.(65)

A adolescência é um período dinâmico, onde se dá o desenvolvimento do cérebro e, portanto,

também representa um momento crítico, durante o qual o uso de substâncias tem um maior

potencial para provocar efeitos deletérios a longo prazo. (43)

A dependência de cannabis, em consumidores jovens, está associada a uma exacerbação

dos sintomas negativos da esquizofrenia, uma série de problemas emocionais, inclusive grave

angústia, ansiedade, anedonia e alexitimia.(2) Além disso, verifica-se que o consumo crónico

na adolescência leva a défices de motivação social, associados a uma “síndrome

amotivacional”, definido por letargia, inatividade e isolamento social. (15) Observou-se,

também, um aumento significativo da ansiedade, após a exposição ao Δ-9-THC, em

adolescentes. É importante referir que sintomas relacionados com a ansiedade são uma

morbilidade comum na esquizofrenia.(15,16)

Um estudo relatou que a associação entre a cannabis e as perturbações psicóticas só foi

significativa quando o seu uso começou antes dos 14 anos.(53) Outro estudo concluiu que,

consumidores de cannabis com início de consumo anterior aos 17 anos, comparativamente

com aqueles em que o consumo se iniciou após essa idade, apresentam um risco

significativamente maior de sintomas positivos e alucinações auditivas.(49) No entanto,

existem estudos que sugerem que a exposição cumulativa seja a causa que explique a ligação

entre a psicose com a idade precoce de exposição, pois quanto maios cedo se der o consumo,

! 18!

maior será a exposição cumulativa.(54) A interpretação dos resultados destes estudos pode

também estar limitada, pelo facto de que o uso de cannabis, numa idade precoce, possa ser

em resposta de circunstâncias familiares difíceis (66). Crianças e adolescentes que iniciam o

consumo de cannabis em idade mais prematura podem representar uma sub-população

distinta, que difere em aspetos que não foram contabilizados (como história de abuso ou nível

sócio-económico familiar), nos referidos estudos. (65)

! 19!

Cannabis em Indivíduos Vulneráveis

O risco de surgimento de esquizofrenia associado com a cannabis vai diminuindo ao longo da

vida, aliás este risco é apenas significativo nas primeiras décadas de vida. Dos casos

relacionados com o uso da droga, 60% ocorreram durante a primeira década, em comparação

com 45% entre os não consumidores. Este resultado é consistente com a teoria de que o seu

consumo pode desencadear uma manifestação mais precoce da doença. No entanto, este

declínio também pode sugerir uma diminuição do consumo à medida que a idade avança,

pois há estudos que demonstram uma diminuição do seu uso a partir dos 20-25 anos, entre

os jovens americanos e europeus.(2)

Deste modo, torna-se difícil perceber o papel da cannabis na etiopatogenia da psicose. O

consumo de cannabis não é, claramente, um fator essencial ou suficiente de risco na

esquizofrenia. Nem todos os pacientes psicóticos consomem ou consumiram e a maioria dos

consumidores não desenvolve esquizofrenia. Portanto, a exposição à cannabis não é

necessária, nem suficiente para causar um transtorno psicótico persistente, como é o caso da

esquizofrenia. Deste modo, considera-se que a cannabis possa ser uma causa componente

que, em conjunto com polimorfismos genéticos específicos, história de abuso na infância e

fatores desconhecidos, contribuem de forma sinérgica e complexa para um maior risco de

doença psicótica. (49) Contudo, é evidente que alguns indivíduos são mais vulneráveis aos

seus efeitos que outros. (2)

A cannabis pode ter efeitos graves a longo prazo em alguns consumidores, contudo é

importante referir que apenas uma minoria dos consumidores desenvolvem psicose.(2) Esta

baixa incidência de psicose, em consumidores, pode ser explicada pela existência de

vulnerabilidade psicótica.(16) Pensando-se existir um efeito sinérgico entre o consumo e

outros fatores, tais como: a dose consumida, a suscetibilidade genética e outros fatores

ambientais, como a idade de início de consumo.(15)

! 20!

Estudos de coorte têm demonstrado a existência de uma relação dose-resposta, entre o

consumo de cannabis e o diagnóstico de psicose: o primeiro estudo longitudinal, realizado em

1987, concluiu que os consumidores de altas doses de cannabis tinham seis vezes mais

probabilidade do que os não consumidores, de serem diagnosticados com esquizofrenia.

Desde então, vários estudos tiveram semelhantes conclusões.(2)

A suscetibilidade genética de um transtorno psicótico pode ser sugerida pelo aumento da

sensibilidade aos efeitos psicotomiméticos da cannabis, nos indivíduos com história familiar

de psicose.(44) Pensa-se existirem fatores genéticos predisponentes que poderão gerar

vulnerabilidade ou resistência à esquizofrenia.(18) Até à data, existem pesquisas que

demonstram que uma mutação missense, no codão 158 Val158Met, gera uma valina (Val),

no lugar de uma metionina (Met), levando a uma! Catecol-O-Metil Transferase (COMT)

disfuncional. A COMT está envolvida no metabolismo da dopamina, essencial para que

ocorram sinapses no córtex pré-frontal, existindo esta mutação, verifica-se menor atividade

enzimática e quebra da dopamina. Assim, os indivíduos, consoante o seu genótipo, poderão

ser designados como Val/Val, Val/Met ou Met/Met. O que se verifica, é que os Val/Val são

mais propensos a terem experiências psicóticas e alterações cognitivas, após o consumo de

cannabis. Já os indivíduos Val/Met têm um aumento menos significativo e nos Met/Met não

se verificam surtos psicóticos, nem alterações cognitivas. Em contraste, um estudo

desenvolvido, em 2007, não encontrou evidências na associação entre o consumo desta

droga, a mutação Val158Met e o risco de psicose. Contudo, um estudo publicado em

Fevereiro de 2016, considera que a suscetibilidade genética associada ao polimorfismo da

COMT não tem evidência.(48) A hipótese permanece para ser adequadamente confirmada

ou refutada, e, provavelmente, existirão vários genes envolvidos, ao invés de um único

polimorfismo.(2)

Outros estudos justificam esta suscetibilidade genética, demonstrando existir variações

genéticas no gene AKT1, o qual está envolvido em vias de transdução de sinal. O AKT1

codifica uma cínase serina/treonina, a qual desempenha várias funções, entre as quais,

! 21!

sinalizar o recetor D2 da dopamina (DRD2).(47) Uma diminuição da função do AKT1, está

associada à estimulação do DRD2, havendo libertação de dopamina.(45) Níveis elevados de

dopamina são conhecidos por terem um papel no desenvolvimento de sintomas

psicóticos.(46) Também o Δ-9-THC leva ao aumento deste NT. Assim, este aumento mediado

pelo Δ-9-THC, associado ao polimorfismo do AKT1, agrava o prognóstico e aumenta a

probabilidade de se desenvolverem transtornos psicóticos.(48) Sabe-se, também, que quem

consome diariamente cannabis e tem genótipo C/C tem um risco significativamente maior de

ser diagnosticado com transtorno psicótico em relação a genótipos T/T. Para além disso, os

indivíduos com o genótipo C/C com historial de consumo tem um maior risco de transtorno

psicótico do que não consumidores. (64) Recentemente, demonstrou-se que um outro

polimorfismo de um único nucleotídeo do gene AKT1 (SNP rs1130233) pode ser o moderador

da interação entre a psicose aguda e a cannabis.(63)

Estudos recentes identificaram outros genes candidatos que desempenham um papel na

associação entre o consumo de cannabis e psicose, incluindo o BDNF e DAT1, este último

codifica um transportador da dopamina, envolvido na remoção deste NT da fenda sináptica

em regiões do corpo estriado.(62,63)

Deste modo, apesar de ser cada vez mais consistente a existência de uma predisposição

genética, não há evidências de polimorfismos genéticos específicos que conferiram um maior

risco para o desenvolvimento de psicose.(49)

Outro fator de vulnerabilidade psicótica, face ao uso de cannabis, é o trauma na infância.

Verifica-se que tanto a cannabis como o trauma têm risco independente de psicose, contudo

a presença conjunta destes dois fatores aumenta a probabilidade de sintomas psicóticos, na

adolescência, para uma extensão muito maior do que seria esperado, se cada fator de risco

fosse independente. (2)

Estudos epidemiológicos mostram que a idade da primeira exposição à cannabis pode ser um

fator chave para que haja vulnerabilidade aos efeitos nocivos desta substância. Vários

estudos provam que esta vulnerabilidade está exacerbada quanto mais precoce se der o

! 22!

consumo. O que poderá ser justificado pelo reflexo de uma maior propensão para consumo

desta droga em pessoas com experiências psicóticas em idades mais jovens ou pelo facto de

existir uma maior exposição se o consumo for em idades precoces (efeito dose-resposta) ou,

ainda, o aumento da vulnerabilidade ao Δ-9-THC, durante as fases críticas de maturação do

cérebro, como no início da puberdade. Muita investigação tem incidido sobre esta última

hipótese, porque, atualmente, se sabe que o cérebro é mais vulnerável aos efeitos nocivos

das drogas psicoativas nos jovens, dado que as redes neuronais ainda estão em

desenvolvimento.(2,15) O alvo endógeno dos canabinóides, o sistema endocanabinóide, sofre

um considerável desenvolvimento durante a adolescência, o que se pensa estar na base da

existência de vulnerabilidade para doenças psiquiátricas.

! 23!

Conclusão

Podemos concluir que existem indivíduos com uma maior vulnerabilidade para transtornos

psicóticos, pois está estabelecido que o consumo de cannabis não leva à manifestação de

psicose, em todos os consumidores. Contudo ainda não se encontram definidos quais os

fatores, inerentes ao indivíduo, que o levam a ter surtos psicóticos, associados ao consumo

desta droga. Está proposto que existe um efeito sinérgico entre fatores genéticos e fatores

ambientais. Os polimorfismos do COMT e do AKT1, assim como uma história de abuso em

idades precoces, podem moderar a interação entre a cannabis e a psicose. No entanto mais

pesquisas são necessárias para melhor caracterizarem os papéis que esses fatores possam

desempenhar.

Demonstrou-se que a adolescência representa uma janela de vulnerabilidade seletiva, no

desenvolvimento neurológico, em que o desenvolvimento cerebral é particularmente sensível

aos efeitos da exposição crónica do Δ-9-THC. Dado o aumento global exponencial do

consumo de cannabis, especialmente entre os jovens, estas conclusões deverão ter

implicações importantes na saúde pública.

! 24!

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Agradecimentos

Ao Professor Doutor Manuel Esteves, meu orientador, por ter aceite a orientação deste

trabalho, bem como pela sua revisão crítica e comentários. O seu apoio, ajuda e

disponibilidade foram essenciais para a realização de todo o trabalho.

Agradeço aos meus pais, pelo amor, apoio e companheirismo incondicional. Não podendo

deixar de lhes agradecer pelos valores transmitidos, que certamente me acompanharão na

minha prática clínica. Obrigada à minha irmã pela inspiração que sempre me transmitiu.

O meu profundo agradecimento ao Fábio, a pessoa que me acompanhou mais de perto,

caminhando sempre comigo. E ao Chuck por nunca me deixar sozinha.

E claro, obrigada a todos os meus familiares e amigos por me darem o suporte emocional

necessário na conceção deste trabalho.

Anexos

Normas da revista Arquivos de Medicina:

Instruções para autores

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15/03/2016 Instruções para Autores

http://arquivosdemedicina.org/arquivosdemedicina/index.php/pt/autores/submeter-artigo/normas-de-publicacao?tmpl=component&print=1 1/11

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Instruções para Autores1

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títulos honoríficos);4. a filiação institucional de cada autor no momento em que o trabalho foi realizado;5. o nome e contactos do autor que deverá receber a correspondência, incluindo

endereço, telefone, fax e e-mail;6. os agradecimentos, incluindo fontes de financiamento, bolsas de estudo e

colaboradores que não cumpram critérios para autoria;7. contagens de palavras separadamente para cada um dos resumos e para o texto

principal (não incluindo referências, tabelas ou figuras)

Autoria

Como referido nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to BiomedicalJournals.”, a autoria requer uma contribuição substancial para:

1. concepção e desenho do estudo, ou obtenção dos dados, ou análise e interpretaçãodos dados;

2. redacção do manuscrito ou revisão crítica do seu conteúdo intelectual.3. aprovação final da versão submetida para publicação.

A obtenção de financiamento, a recolha de dados ou a supervisão geral do grupo detrabalho, por si só, não justificam autoria.

É necessário especificar na carta de apresentação o contributo de cada autor para otrabalho. Esta informação será publicada.

Exemplo: José Silva concebeu os estudo e supervisionou todos os aspectos da suaimplementação. António Silva colaborou na concepção do estudo e efectuou a análise dosdados. Manuel Silva efectuou a recolha de dados e colaborou na sua análise. Todos os



autores contribuiram para a interpretação dos resultados e revisão dos rascunhos domanuscrito.

Nos manuscritos assinados por mais de 6 autores (3 autores no caso das cartas ao editor),tem que ser explicitada a razão de uma autoria tão alargada.

É necessária a aprovação de todos os autores, por escrito, de quaisquer modificações daautoria do artigo após a sua submissão.

Agradecimentos

Devem ser mencionados na secção de agradecimentos os colaboradores que contribuíramsubstancialmente para o trabalho mas que não cumpram os critérios para autoria,especificando o seu contributo, bem como as fontes de financiamento, incluindo bolsas deestudo.

Resumos

Os resumos de artigos de investigação original, publicações breves, revisões quantitativase séries de casos devem ser estruturados (introdução, métodos, resultados e conclusões) eapresentar conteúdo semelhante ao do manuscrito.

Os resumos de manuscritos não estruturados (revisões não quantitativas e casos clínicos)também não devem ser estruturados.

Nos resumos não devem ser utilizadas referências e as abreviaturas devem ser limitadasao mínimo.

Palavras-chave

Devem ser indicadas até seis palavras chave, em inglês (UK), nas páginas dos resumos,preferencialmente em concordância com o Medical Subject Headings (MeSH) utilizadono Index Medicus. Nos manuscritos que não apresentam resumos as palavras chavedevem ser apresentadas no final do manuscrito.

Introdução

Deve mencionar os objectivos do trabalho e a justificação para a sua realização.

Nesta secção apenas devem ser efectuadas as referências indispensáveis para justificar osobjectivos do estudo.

Métodos

Nesta secção devem descrever-se:

1. a amostra em estudo;2. a localização do estudo no tempo e no espaço;3. os métodos de recolha de dados;4. análise dos dados.

As considerações éticas devem ser efectuadas no final desta secção.

Análise dos dados

Os métodos estatísticos devem ser descritos com o detalhe suficiente para que possa ser



possível reproduzir os resultados apresentados.

Sempre que possível deve ser quantificada a imprecisão das estimativas apresentadas,designadamente através da apresentação de intervalos de confiança. Deve evitar-se umautilização excessiva de testes de hipóteses, com o uso de valores de P, que não forneceminformação quantitativa importante.

Deve ser mencionado o software utilizado na análise dos dados.

Considerações éticas e consentimento informado

Os autores devem assegurar que todas as investigações envolvendo seres humanos foramaprovadas por comissões de ética das instituições em que a investigação tenha sidodesenvolvida, de acordo com a Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial(www.wma.net).

Na secção de métodos do manuscrito deve ser mencionada esta aprovação e a obtençãode consentimento informado, quando aplicável.

Resultados

Os resultados devem ser apresentados, no texto, tabelas e figuras, seguindo umasequência lógica.

Não deve ser fornecida informação em duplicado no texto e nas tabelas ou figuras,bastando descrever a principais observações referidas nas tabelas ou figuras.

Independentemente da limitação do número de figuras propostos para cada tipo de artigo,só devem ser apresentados gráficos quando da sua utilização resultarem claros benefíciospara a compreensão dos resultados.

Apresentação de dados numéricos

A precisão numérica utilizada na apresentação dos resultados não deve ser superior àpermitida pelos instrumentos de avaliação.

Para variáveis quantitativas as medidas apresentadas não deverão ter mais do que umacasa decimal do que os dados brutos.

As proporções devem ser apresentadas com apenas uma casa decimal e no caso deamostras pequenas não devem ser apresentadas casas decimais.

Os valores de estatísticas teste, como t ou ?2, e os coeficientes de correlação devem serapresentados com um máximo de duas casas decimais.

Os valores de P devem ser apresentados com um ou dois algarismos significativos enunca na forma de P=NS, P<0,05 ou P>0,05, na medida em a informação contida novalor de P pode ser importante. Nos casos em que o valor de P é muito pequeno (inferiora 0,0001), pode apresentar-se como P<0,0001.

Tabelas e Figuras

As tabelas devem surgir após as referências. As figuras devem surgir após as tabelas.

Devem ser mencionadas no texto todas as tabelas e figuras, numeradas (numeração árabeseparadamente para tabelas e figuras) de acordo com a ordem em que são discutidas no



texto.

Cada tabela ou figura deve ser acompanhada de um título e notas explicativas (ex.definições de abreviaturas) de modo a serem compreendidas e interpretadas sem recursoao texto do manuscrito.

Para as notas explicativas das tabelas ou figuras devem ser utilizados os seguintessímbolos, nesta mesma sequência:

*, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡

Cada tabela ou figura deve ser apresentada em páginas separadas, juntamente com o títuloe as notas explicativas.

Nas tabelas devem ser utilizadas apenas linhas horizontais.

As figuras, incluindo gráficos, mapas, ilustrações, fotografias ou outros materiais devemser criadas em computador ou produzidas profissionalmente.

As figuras devem incluir legendas.

Os símbolos, setas ou letras devem contrastar com o fundo de fotografias ou ilustrações.

A dimensão das figuras é habitualmente reduzida à largura de uma coluna, pelo que asfigures e o texto que as acompanha devem ser facilmente legíveis após redução.

Na primeira submissão do manuscrito não devem ser enviados originais de fotografias,ilustrações ou outros materiais como películas de raios-X. As figuras, criadas emcomputador ou convertidas em formato electrónico após digitalização devem ser inseridasno ficheiro do manuscrito.

Uma vez que a impressão final será a preto e branco ou em tons de cinzento, os gráficosnão deverão ter cores. Gráficos a três dimensões apenas serão aceites em situaçõesexcepcionais.

A resolução de imagens a preto e branco deve ser de pelo menos 1200 dpi e a de imagenscom tons de cinzento ou a cores deve ser de pelo menos 300 dpi.

As legendas, símbolos, setas ou letras devem ser inseridas no ficheiro da imagem dasfotografias ou ilustrações.

Os custos da publicação das figuras a cores serão suportados pelos autores.

Em caso de aceitação do manuscrito, serão solicitadas as figuras nos formatos maisadequados para a produção da revista.

Discussão

Na discussão não deve ser repetida detalhadamente a informação fornecida na secção dosresultados, mas devem ser discutidas as limitações do estudo, a relação dos resultadosobtidos com o observado noutras investigações e devem ser evidenciados os aspectosinovadores do estudo e as conclusões que deles resultam.

É importante que as conclusões estejam de acordo com os objectivos do estudo, masdevem ser evitadas afirmações e conclusões que não sejam completamente apoiadas pelosresultados da investigação em causa.



Referências

As referências devem ser listadas após o texto principal, numeradas consecutivamente deacordo com a ordem da sua citação. Os números das referências devem ser apresentadosentre parentesis. Não deve ser utilizado software para numeração automática dasreferências.

Pode ser encontrada nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted toBiomedical Journals” uma descrição pormenorizada do formato dos diferentes tipos dereferências, de que se acrescentam alguns exemplos:

1. ArtigoVega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associatedwith anincrease risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996;124:980-3.

2. Artigo com Organização como AutorThe Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinicalexercise stresstesting.safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 64:282-4.

3. Artigo publicado em Volume com SuplementoShen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicityandoccupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82.

4. Artigo publicado em Número com SuplementoPayne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychologicalreactions tobreast cancer. Semin Oncol 1996;23 (1 Suppl 2):89-97.

5. LivroRingsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills fornurses. 2nd ed.Albany (NY): Delmar Publishers;1996.

6. Livro (Editor(s) como Autor(es))Norman IJ, Redfern SJ, editores. Mental health care for elderlypeople. NewYork: Churchill Livingstone;1996.

7. Livro (Organização como Autor e Editor)Institute of medicine (US). Looking at the future of the Medicaidprogram.Washington: The Institute;1992.

8. Capítulo de LivroPhillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: LaraghJH, BrennerBM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management.2nd ed. New York: Raven Press;1995. p. 465-78.

9. Artigo em Formato ElectrónicoMorse SS. Factors in the emergence of infectious diseases.Emerg Infect Dis[serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5]; 1 (1): [24 screens].Disponível em: URL: http://www.cdc.gov/ ncidod/EID/eid.htm

Devem ser utilizados os nomes abreviados das publicações, de acordo com o adoptado



pelo Index Medicus. Uma lista de publicações pode ser obtida emhttp://www.nlm.nih.gov.

Deve ser evitada a citação de resumos e comunicações pessoais.

Os autores devem verificar se todas as referências estão de acordo com os documentosoriginais.

Anexos

Material muito extenso para a publicação com o manuscrito, designadamente tabelasmuito extensas ou instrumentos de recolha de dados, poderá ser solicitado aos autorespara que seja fornecido a pedido dos interessados.

CONFLITOS DE INTERESSE

Os autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no momento da submissão a existênciade conflitos de interesse ou declarar a sua inexistência.

Essa informação será mantida confidencial durante a revisão do manuscrito pelos avaliadores externose não influenciará a decisão editorial mas será publicada se o artigo for aceite.

AUTORIZAÇÕES

Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores devem ter em suaposse os seguintes documentos que poderão ser solicitados pelo corpo editorial:

- consentimento informado de cada participante;

- consentimento informado de cada indivíduo presente emfotografias, mesmo quando foremefectuadas tentativas de ocultar a respectiva identidade;

- transferência de direitos de autor de imagens ou ilustrações;

- autorizações para utilização de material previamente publicado;

- autorizações dos colaboradores mencionados na secção deagradecimentos.

SUBMISSÃO DE MANUSCRITOS

Os manuscritos submetidos aos ARQUIVOS DE MEDICINA devem ser preparados deacordo com as recomendações acima indicadas e devem ser acompanhados de uma cartade apresentação.

Carta de apresentação

Deve incluir a seguinte informação:

1. Título completo do manuscrito;



2. Nomes dos autores com especificação do contributo de cada um para o manuscrito;3. Justificação de um número elevado de autores, quando aplicável4. Tipo de artigo, de acordo com a classificação dos ARQUIVOS DE MEDICINA;5. Fontes de financiamento, incluindo bolsas;6. Revelação de conflitos de interesse ou declaração da sua ausência;7. Declaração de que o manuscrito não foi ainda publicado, na íntegra ou em parte, e

que nenhuma versão do manuscrito está a ser avaliada por outra revista;8. Declaração de que todos os autores aprovaram a versão do manuscrito que está a

ser submetida;9. Assinatura de todos os autores.

É dada preferência à submissão dos manuscritos por e-mail ([email protected]).

O manuscrito e a carta de apresentação devem, neste caso, ser enviados em ficheirosseparados em formato word. Deve ser enviada por fax (225074379) uma cópia da carta deapresentação assinada por todos os autores.

Se não for possível efectuar a submissão por e-mail esta pode ser efectuada por correiopara o seguinte endereço:

ARQUIVOS DE MEDICINAFaculdade de Medicina do PortoAlameda Prof. Hernâni Monteiro4200 – 319 Porto, Portugal

Os manuscritos devem, então, ser submetidos em triplicado (1 original impresso apenasnuma das páginas e 2 cópias com impressão frente e verso), acompanhados da carta deapresentação.

Os manuscritos rejeitados ou o material que os acompanha não serão devolvidos, exceptoquando expressamente solicitado no momento da submissão.

CORRECÇÃO DOS MANUSCRITOS

A aceitação dos manuscritos relativamente aos quais forem solicitadas alterações ficacondicionada à sua realização.

A versão corrigida do manuscrito deve ser enviada com as alterações sublinhadas parafacilitar a sua verificação e deve ser acompanhada duma carta respondendo a cada um doscomentários efectuados.

Os manuscritos só poderão ser considerados aceites após confirmação das alteraçõessolicitadas.

MANUSCRITOS ACEITES

Uma vez comunicada a aceitação dos manuscritos, deve ser enviada a sua versão final emficheiro de Word ©, formatada de acordo com as instruções acima indicadas.

No momento da aceitação os autores serão informados acerca do formato em que devem



ser enviadas as figuras.

A revisão das provas deve ser efectuada e aprovada por todos os autores dentro de trêsdias úteis. Nesta fase apenas se aceitam modificações que decorram da correcção degralhas

Deve ser enviada uma declaração de transferência de direitos de autor para osARQUIVOS DE MEDICINA, assinada por todos os autores, juntamente com as provascorrigidas.

Ana$Carolina$Batista$Lima Uso$de$Cannabis … · O sistema endocanabinóide existe desde a vida...

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