ALVOS MOLECULARES TRATÁVEIS EM CÂNCER DE PULMÃO · ALVOS MOLECULARES TRATÁVEIS EM CÂNCER DE...
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ALVOS MOLECULARES TRATÁVEIS EM CÂNCER DE PULMÃO
Dr. Luiz Henrique Araujo
Médico Oncologista e Pesquisador do INCA/MS e do Instituto COI; Mestre em Oncologia pelo INCA/MS; Doutor em Medicina pela UFRJ; Pós-doutorado em Oncologia Molecular na Ohio State University; Ex-fellow da ASCO.
Palestrante: MSD, BRISTOL, ASTRAZENECA, BOHERINGER,
MERCK, ROCHE
Luiz Henrique Araujo CRM: RJ-0797324
Consultor em Advisory Board: MSD, ROCHE, AZ, BMS
Eu não sou acionista em companhias farmacêuticas.
Meus pré-requisitos para participar desta atividade são a autonomia de pensamento científico, a
independência de opinião e a liberdade de expressão.
Caso clínico
• Mulher, 78 anos, não tabagista, PS 01
Diagnóstico: - Adenocarcinoma de pulmão IVA (massa pulmonar LSE, múltiplos outros nódulos pulmonares). EGFR mutado (deleção do éxon 19)
Novas tecnologias Avanços no conhecimento do genoma do câncer de pulmão vêm levando a uma
reclassificação baseada em alterações moleculares
Li et al, J Clin Oncol 2013
O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) faz parte da família EGFR (HER/ERBB)
São predominantes em não fumantes, asiáticos e histologia adenocarcinoma
Aproximadamente 90% são deleções no éxon 19 ou mutações no éxon 21
EGFR mutado
1. Pao W, Iafrate AJ, Su Z. J Pathol 2011. 2. Sharma SV, et al. Nat Rev Cancer 2007.
Mutações EGFR
Adapted from Sharma S, Nature Rev Cancer 2007;7:169-181.
∆E746-A750 ∆E746-T751 ∆E746-T750 (ins RP) ∆E746-T751 (ins A/I) ∆E746-T751 (ins VA) ∆E746-T752 (ins A/V) ∆L747-E749 (A750P) ∆L747-A750 (ins P) ∆L747-T751 ∆L747-T751 (ins P/S) ∆L747-S752 ∆L747-752 (E746V) ∆L747-752 (P7535) ∆L747-S752 (ins Q) ∆L747-P753 ∆L747-P753 (ins S) ∆S752-1759
V765A T783A
(45%)
(5%)
(<1%)
(40-45%)
L858R (40-45%) N8265 A839T K846R L861Q G863D
G719C G7195 G719A V689M N700D E709K/Q S720P
Mutações associadas à sensibilidade a droga
Mutações associadas à resistência a droga
D761Y
T790M (50%) D770_N771 (ins NPG) D770_N771 (ins SVQ) D770_N771 (ins G), N771T V769L S7681
(<1%) (5%) 68
8
72
8
72
9
76
1
76
2
82
3
82
4
87
5
éxon 18 (nucleotide binding loop)
éxon 19 éxon 20 éxon 21
(activation loop)
IPASS: SLP de acordo com o status de EGFR
Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:947-957.
Mutação positiva do EGFR
HR: 0,48 (IC 95%: 0,36-0,64; P < ,001)
Pro
bab
ilid
ad
e d
e S
LP
Meses até a randomização
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 4 8 12 16 20 24
Mutação negativa do EGFR
HR: 2,85 (IC 95%: 2,05-3,98; P < ,001)
Pro
ba
bil
idad
e d
e S
LP
Meses até a randomização
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 4 8 12 16 20 24
Gefitinibe
Pac/carbo
Gefitinibe
Pac/carbo
Autor Estudo Agente
N
(EGFR mut +)
Taxa de resposta
SLP mediana
(meses)
SLP HR SG (meses) SG HR
Mok IPASS Gefitinibe 261 71.2% vs 47.3% 9,8 vs 6,4 0,48
(0,36-0,64)
21,6 vs 21,9 1,00
(0,76-1,33)
Han First-SIGNAL Gefitinibe 42 84.6% vs 37.5% 8,0 vs 6,3 0,54
(0,27-1,1)
27,2 vs 25,6 1,04
(0,50-2,18)
Mitsudomi WJTOG 3405 Gefitinibe 172 62.1% vs 32.2% 9,2 vs 6,3 0.49
(0,34-0,71)
30,9 vs NR 1,25
(0,88-1,78)
Maemondo NEJGSG002 Gefitinibe 230 73.7% vs 30.7% 10,8 vs 5,4 0,30
(0,22-0,41)
30,5 vs 23,6 0,89
(0,63-1,24)
Zhou OPTIMAL Erlotinibe 154 83% vs 36% 13,7 vs 4,6 0,16
(0,10-0,26)
22,7 vs 28,9 1,04
(0,69-1,58)
Rosell EURTAC Erlotinibe 174 58% vs 15% 9,7 vs 5,2 0,47
(0,28-0,78)
19,3 vs 19,5 0,93
(0,64-1,35)
Sequist LUX-Lung 3 Afatinibe 345 56% vs 23% 13,6 vs 6,9 0,47
(0,34–0,65)
31,6 vs 28,2 0,78
(0,58–1,06)
Wu LUX-Lung 6 Afatinibe 364 67% vs 23% 11,0 vs 5,6 0,28
(0,20–0,39)
23,6 vs 23,5 0,83
(0,62–1,09)
Novas terapias anti-EGFR
Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. Han J-Y, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:1122-1128. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-128. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-2388. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-742. Zhou C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl): abstract 7520. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13: 239-246. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222
EGFR TKI de terceira geração
Adaptado de Mok et al., NEJM 2016 e Ramalingam et al, ESMO 2017.
Critérioschavedeelegibilidade
• ≥18anos(≥20anosnoJapão)
• CPNPClocalmenteavançadooumetastático
• Evidênciadeprogressãodedoençaapósterapia
comTKIEGFRem1ªlinha
• EGFRmdocumentadaeconfirmaçãocentralde
mutaçãoT790Mdematerialdebiópsiatecidual
obtidaapósprogressãodedoençano
tratamentocomTKIEGFRde1ªlinha
• PSOMSde0ou1
• Nãomaisqueumalinhadetratamentoanterior
paraCPNPCavançado
• Ausênciadetratamentoquimioterápico
neoadjuvanteouadjuvantenos6meses
anterioresaoprimeirotratamentocomTKIEGFR
• MetástaseestávelassintomáticaemSNC
permitida
R 2:1
Osimertinibe(n=279)80mgviaoralaodia
Platina-pemetrexede(n=140)
Pemetrexede500mg/m2+
carboplatinaAUC5oucisplatina75mg/m2
Acada3semanasporaté6ciclos+
manutençãoopcionaldepemetrexede#
CrossoveropcionalEmendaaoprotocolopermitiuquepacientesdogrupoquimioterapiainiciassemtratamentocomosimertinibeapósprogressãoconfirmadapósBICR
Desfechos
Primário:
• Sobrevidalivredeprogressão(RECISTv1.1)
Secundárioseexploratórios:
• Sobrevidaglobal
• Taxaderespostaobjetiva
• Duraçãoderesposta
• Taxadecontroledadoença
• Encolhimentotumoral
• SLPacessadaporBICR
• Desfechosrelatadosporpacientes
• Segurançaetolerabilidade
*Definida como ausência de necessidade de corticosteroide nas 4 semanas anteriores ao tratamento do estudo; #Para pacientes cuja doença não progrediu após 4 ciclos de platina-pemetrexede
HR, hazard ratio; R, randomização; BICR: revisão central independente cega
Pós-TKI (T790M-positivo)
18,9 (15,2 – 21,4)
10,2 (9,6 – 11,1)
1.0
SLP Mediana, meses (IC95%)
Pro
bab
ilidad
e de
sobre
vida
livre
de
pro
gre
ssão
0.2
0.4
0.6
0.8
0.0
0 3 6 21 24 27 9 12 15 18
Time from randomisation (months) Número em risco
Osimertinibe 279 262 233 210 178 139 71 26 4 0
Comparador 277 239 197 152 107 78 37 10 2 0
Osimertinibe
Comparador
HR 0,46 (IC95% 0,37 – 0,57)
p<0,0001
Primeira linha (del éxon 19 ou L858R)
Novas terapias anti-EGFR
Abstract ID 10369, Elamin et al. Tan D. et al. ASCO 2017
Poziotinibe (Ins 20) Nazartinibe (C797S)
Novas terapias anti-EGFR
Pao W, Iafrate AJ, Su Z, P Pathol 2011. Chiarle R, et al. Nat Rev Cancer. 2008.
ALK é membro da superfamília de receptores de insulina (tirosina cinase)
2007: translocação EML4/ALK em CPNPC – ativação constitutiva de Alk, com potencial oncogênico
Presente em 3-7% de CPNPC, principalmente não fumantes, jovens e histologia adenocarcinoma
Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167−77
Crizotinibe
(n=172)
Quimoterapia
(n=171)
Eventos, n (%) 100 (58) 137 (80)
Mediana, meses 10,9 7,0
HR (95% CI) 0,45 (0,35−0,60)
Pa <0,001
Crizotinibe
Quimioterapia
Número de pacientes em risco Crizotinib e 172 120 65 38 19 7 1 0 Quimioterapia 171 105 36 12 2 1 0 0
Tempo (meses) 0 35
Pro
bab
ilid
ade
de
SLP
(%
) 100
80
60
40
20
0 20 15 10 5 25 30
a2-sided stratified log-rank test
PROFILE 1014
Costa DB, et al. J Clin Oncol 2015; Jan 26. pii: J CO.2014.59.0539 (Epub ahead of print)
Metástases em SNC PROFILE 1005 e 1007:
Metástases cerebrais previamente não tratadas Metástases cerebrais previamente tratadas
Mediana,
mesesa
IC 95 %
Lesões sistêmicas 12,5 7,0−14,0
Lesões intracranianas 7,0 6,7−16,4
Mediana,
mesesa
IC 95 %
Lesões sistêmicas 14,0 13,5−18,0
Lesões intracranianas 13,2 9,9−NR
0 5 10 15 20 Número em risco Lesões sistêmicas 109 43 7 0 Lesões intracranianas 109 40 8 1 0
Tempo (meses)
Pro
bab
ilid
ade
de
nen
hu
m
pro
gres
são
(%
)
100
80
60
40
20
0
0 5 10 15 20 25
166 70 30 8 1 0 166 70 28 8 2 0
Tempo (meses)
Pro
bab
ilid
ade
de
nen
hu
m
pro
gres
são
(%
)
100
80
60
40
20
• A progressão ocorreu ao receber crizotinibe em: - 43% dos pacientes (47/109) com metástases cerebrais não tratadas anteriormente - 37% dos pacientes (62/166) com metástases cerebrais previamente tratadas
• Pacientes com lesões não-alvo ou novas como PD, o SNC foi o local mais comum de progressão, ocorrendo em: - 70% dos pacientes (30/43) com metástases cerebrais não tratadas anteriormente - 72% dos pacientes (39/54) com metástases cerebrais previamente tratadas
0
aKaplan-Meier method
1. Kim DW, et al. Lancet Oncol 2016; 2. Mok T., ASCO 2015; 3. Ou S-HI, et al. J Clin Oncol 2016; 4. Shaw AT, et al. Lancet Oncol 2016; 5. Gettinger SN, et al. WCLC 2015 (Abstr. 2125); 6. Bauer TM, et al. WCLC 2015 (Abstr. 295).
Tratamentos de resgate (2ª e 3ª geração)
Estudo n Países TRO SLPm
(meses)
Ceritinibe* ASCEND-11 163 Global 56% 6,9
ASCEND-21 140 Global 54% 5,7
Alectinibe* NP286733 138 Global 50% 8,9
NP287614 87 EUA/
Canada 48% 8,1
Brigatinibe Fase 1/25 71 EUA/Espanha 71% 13,4
Lorlatinibe Fase 16 43 Global 47% NR
• Mais específico
• Melhor penetração no SNC¨ *Aprovação das agências
¨SNC = sistema nervoso central
Presented By Alice Shaw at 2017 ASCO Annual Meeting
Eventos adversos, ≥10 entre os braços de tratamento
Nature Medicine Volume18 l Number 3 l March 2012
ROS1 RET
• Descobertos por NGS em 2012;
• RET e ROS1 são receptores tirosina cinase e translocações ocorrem com parceiros que possuem domínios coiled-coil que permitem dimerização;
• Ocorrem em 1-2% cada (adeno, não fumantes)
Meses
N England J MED 371;21
Taxa de resposta 72%
Duração da resposta 17,6 meses
SLP mediana = 19.2 meses
Estudo de fase I: coorte de expansão (N=50).
Translocações de ROS1
Meses Duração da resposta
Mu
dan
ça d
e lin
ha
de
bas
e (%
)
Pro
bab
ilid
ade
de
Sob
revi
da
Livr
e d
e P
rogr
essã
o
Progressão da doença
Doença estável
Resposta parcial
Resposta completa
Melhor resposta
Velcheti ESMO 2016
Rearranjos de RET
RET trials: resumo
Autor Droga Teste N Taxa de Resposta SLP
Drilon Cabozantinibe FISH ou NGS 26 28% 5,5 meses
Yoh Vandetanibe RTPCR+FISH 19 47% 4,7 meses
Lee Vandetanibe FISH 18 18% 4,5 meses
Velcheti Lenvatinibe NGS 25 16% 7,3 meses
CCDC6 > KIF5B
1. Birchmeier C, Gherardi E. Trends Cell Biol. 1998. Cappuzzo F, et al. J Clin Oncol. 2009 3. Engelman JA, et al. Science. 2007. 4. Bean J et al. PNAS. 2007.
Mutações e amplificações de MET
MET é membro da família MET de receptores de tirosina cinase.
Seu principal ligante é o fator de crescimento de hepatócitos (HGF).
Amplificação de MET está presente em até 3% dos pacientes com CPNPC, enquanto ˜1% apresenta mutações no sítio de splicing do éxon 14.
Camidge ASCO 2014; Vassal ASCO 2015; Caparica JTO 2016 ASCO Presented by: Alexander Drilon MD
Mutações e amplificações de MET MET amplification
54 year-old female with MET éxon 14-altered lung adenocarcinoma
- Metastatic disease involving lung and lymph nodes, treatment-naive
- Confirmed partial response with crizotinib (-48%), ongoing at 5+ months*
*
ASCO: Alexander Drilon MD Cancer Discov; 5(8); 850-9. 2015 AACR
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
%chan
gefrombaselin
e
Maximum Response to Crizotinib in Patients with MET Exon 14-Altered Lung Cancers (n=16 with measurable disease at baseline and ≥1 response assessment scan)
Partial response (PR), confirmed
Stable disease (SD): includes 4 unconfirmed PRs
* *
* Stable disease and 0% change from baseline
Profile 1001
Mutações somáticas afetam pontos de splicing do éxon 14 de MET
Splicing do gene mutado gera um RNA sem o éxon 14, necessário para recrutamento eficiente da ubiquitina ligase CBL, que dirige MET para degradação
Mutações e amplificação de ERBB2
1. Birchmeier C, Gherardi E. Trends Cell Biol. 1998. Cappuzzo F, et al. J Clin Oncol. 2009 3. Engelman JA, et al. Science. 2007. 4. Bean J et al. PNAS. 2007.
Mutações de ERBB2 são detectadas em 2-4% dos CPNPCs
A mutação mais frequente é uma inserção in-frame no éxon 20.
Mais comuns em não tabagistas, com histologia adenocarcinoma.
Amplificação parece não coincidir com mutações
Mutações e amplificações de ERBB2
DCR of 93% for trastuzumab-based therapies (n =15) and a DCR of 100% for afatinib (n = 3) but no response to other HER2-targeted drugs (n = 3).
Treatment n ORR
First line: without HER2-targeting treatment 93 43,50%
Second line: without HER-2 targeting treatment 52 10%
EGFR-TKIᵃ 26 7,60%
Trastuzumab, T-DM1ᵃ 58 50,90%
Neratinib, lapatinib e afatinibᵃ 29 7,40%
Mutações e amplificações de ERBB2
Mazières, Barlesi and Gautschi, Annals Onc 2016; Weiler, Gautschi JTO 2015
EUHER Registry
Mutações de BRAF
1. Birchmeier C, Gherardi E. Trends Cell Biol. 1998. Cappuzzo F, et al. J Clin Oncol. 2009 3. Engelman JA, et al. Science. 2007. 4. Bean J et al. PNAS. 2007.
A família RAF: serina-treonina cinases que ativam a via de MEK/ERK abaixo de RAS
BRAF está mutado em 7% de todos os cânceres
1. Lancet 2016;387:1415; 2. JAMA 2014;311:1998; 3. J Clin Oncol 2011;29:3574; Clin Cancer Res 19:4532.
Mutações de BRAF
BRAF 2%
V600E 1,4%
BRAF 2%
V600E 1,6%
França IFCT
N=17,664
EUA LCMC
N=733
Mutações de BRAF
Planchard, Besse, Johnson Lancet Oncol 2016
BRAFV600E : combo superior a monoterapia
Dabrafenibe + Trametinibe
Resposta objetiva =63% (SLP 10m)
Dabrafenibe
Resposta objetiva = 33% (SLP 6m)
Mutações de BRAF
Presented By David Planchard at 2016 ASCO Annual Meeting
• 53 anos, masculino, ex-tabagista
• BRAF V600E Dabrafenibe + trametinibe
Linha de base (março 2014) + 26 meses (maio 2016)
Conclusões
• Novas tecnologias de sequenciamento permitiram a descoberta
acelerada de alvos tratáveis
• A pesquisa de alvos moleculares é parte fundamental do
diagnóstico do CPNPC
• Mutações tratáveis são relevantes, mesmo que raras
• Desfechos podem variar de acordo com o alvo e terapia
Visão geral do CPNPC (2018)
Driver positivo (EGFR, ALK, etc.)
Driver negativo (incluindo KRAS)
Imunoterapia (PD-L1 positivo)
Terapia alvo
Espaço para imunoterapia
Combinações com imunoterapia
CPNPC metastático/recorrente
Doublet de platina