Algoritmo iagnóstico da Doença d tingtoon -...

Depa

Alg

D

Algor

artamento d

Univers

goritmo

Doença d

itmos de Dia

Coimbra, 1

de Engenh

sidade de C

os de D

da

de Hun

agnóstico e d

(ADAR)

Mes

9 de Fevere

haria Inform

Coimbra

Diagnós

ntingto

de Auto-Regu

Grupo

Ca

Lar

trado Integra

eiro de 2008

mática

stico

on

ulação

o 4:

arla Susan

ra Cristina

ado em Enge

na Silva Per

Cordeiro A

enharia Biom

reira

Aires

médica

Algoritmos de Diagnóstico da Doença de Huntington

MEB – Algoritmos de Diagnóstico e de Auto-Regulação 2

Objectivo

O principal objectivo deste trabalho é uma introdução aos algoritmos de diagnóstico,

essencialmente no que diz respeito à sua utilização e modo de funcionamento.

Para isso, foi consultado o site http://www.Medal.org que contém diversos algoritmos

médicos organizados por especialidades.

De entre todas, a especialidade escolhida foi Genética Médica, uma vez que esta tem

vindo a obter uma importância cada vez maior em vários domínios da Medicina. As anomalias

congénitas e as doenças genéticas assumem cada vez mais um papel bastante relevante para

os Serviços de Saúde e para a própria Sociedade, como consequência da diminuição da

mortalidade infantil pelo melhoramento dos cuidados de saúde. [1]

O peso da Genética demonstra-se ainda por um número cada vez maior de doenças

comuns da vida adulta e doenças degenerativas. Actualmente a evolução tecnológica permite o

diagnóstico clínico e laboratorial com qualidade e a sua aplicação no diagnóstico da doença, no

diagnóstico pré-natal e ainda na detecção de portadores em risco. Para isso contribuem

também os algoritmos de diagnóstico posteriormente abordados.

Algoritmos de diagnóstico

Um algoritmo de diagnóstico é qualquer computação, fórmula, estatística, nomograma1, ou

tabela, útil em cuidados de saúde. [2]

Um algoritmo de diagnóstico pode codificar diferentes conjuntos de conhecimento usado

para resolver problemas clínicos, partindo de regras simples, que progressivamente vão sendo

sofisticadas.

Incluem aproximações de árvores de decisão em cuidados de saúde (isto é, se os

sintomas A, B e C são evidentes, então usar o tratamento X) e também ferramentas menos

claras destinadas a reduzir ou definir incertezas. Os algoritmos de diagnóstico fazem parte de

um campo mais vasto que entram no âmbito da informática médica e da decisão médica. As

1 Nomograma – consultar a página http://en.wikipedia.org/wiki/Nomogram



decisões médicas ocorrem em diversas áreas da actividade médica incluindo selecção de

exames médicos, diagnósticos, terapia e controlo automático de equipamento médico.

São exemplo de algoritmos de diagnóstico:

→ Calculadoras, por exemplo, uma calculadora on-line para o cálculo do

índice de massa corporal quando são dados a altura e o peso.

→ Fluxogramas, por exemplo, uma árvore de decisão binária para decidir

qual é a etiologia da dor no peito.

→ Tabelas, por exemplo, para procurar a energia contida e a constituição

nutricional de um alimento. É neste tipo que se inserem os algoritmos que

iremos abordar um pouco mais à frente.

→ Nomogramas, por exemplo, para calcular a área de superfície dum

organismo ou a dosagem de uma determinada substância.

O objectivo dos algoritmos de diagnóstico é melhorar e estandardizar decisões tomadas

em cuidados médicos. Visam por um lado reduzir a possível introdução de erros e por outro,

prever resultados aumentando a eficiência e rapidez de comunicação.

Genética Médica

De origem grega, a palavra genética define uma ciência do ramo da biologia, ciência essa

dos genes, da hereditariedade e da variação dos organismos. De uma forma sintética estuda a

transmissão de características biológicas ao longo das gerações, apresentando ferramentas

importantes para a investigação das funções dos genes, bem como para a sua interacção

genética. [3]

A informação genética, comummente os genes, está contida nos cromossomas, que se

encontram na molécula ADN e codifica a informação necessária para a síntese de novos

elementos como por exemplo proteínas, influenciando assim o fenótipo2 final de um organismo.

Após alguns anos de investigação e desenvolvimento, iniciados por Mendel, foi possível

concluir que a aplicação da estatística à genética é de grande utilidade, pois é possível

demonstrar padrões complexos de hereditariedade.

2 Fenótipo ‐ Aparência do indivíduo, em parte como consequência da sua constituição genética e ambiente.



É diverso o âmbito da aplicação da genética, no entanto a genética médica consiste na

prevenção, detecção e tratamento de doenças, substituindo ou eliminando determinados

genes, melhorando o bem-estar do indivíduo.

Desta forma, a actuação da genética médica estende-se além dos distúrbios genéticos

hereditários, devido à crescente percepção do importante papel do gene na determinação da

saúde do indivíduo. [4]

ADN – Ácido desoxirribonucleico

O ADN é uma molécula orgânica, descoberta em 1953, que contém a informação

necessária à coordenação, desenvolvimento e funcionamento dos organismos. É composto por

segmentos que contêm a informação genética, ou seja, os genes, e é o responsável pela

transmissão das características às gerações seguintes. [5]

O ADN é um polímero formado por unidades repetidas chamadas nucleótidos, que são

monómeros com aproximadamente 0,33 nm, extremamente ricos em energia. Os nucleóttdos

têm uma base nitrogenada, uma pentose e um grupo fosfato. São eles a adenina, a guanina, a

citosina e a timina. [6]

Uma característica do ADN é que não se encontra como uma molécula única (chamada

fita simples), mas sim como um par de moléculas firmemente associadas, formando duas fitas

que se entolam como uma trepadeira formando uma dupla hélice.

Os problemas associados ao material genético são derivados de mutações, que

ocorrem ao acaso e resultam do processo evolutivo, alterando a sequência de nucleótidos, que

vão sendo transmitidos e que provocam alterações daas características dos indivíduos.

Resumidamente, as mutações podem ser originadas por substituição, inserção e eliminação de

nucleótidos. Essas alterações podem ser fatais no caso em que afectem a produção de

enzimas e proteínas essenciais.



Algoritmos em Genética Médica

Como o objectivo deste trabalho passa pelo estudo de algoritmos de diagnóstico

relacionados com a genética médica, seleccionamos apenas alguns de entre a vasta gama

disponível.

Geralmente os algoritmos são extremamente simples e eficientes, normalmente com

expressões simples e fórmulas aritméticas, existindo por vezes variações de um algoritmo

básico cujo objectivo é a obtenção de melhores resultados, ou novas abordagens a um

problema.

Doença de Huntington (Coreia de Huntington)

A doença de Huntington, cujo nome deriva do médico George Huntington, é uma rara

desordem neurológica hereditária que se desenvolve lenta e progressivamente afectando

indivíduos por volta dos 35-40 anos de idade, predominantemente do sexo masculino,

provocada por uma mutação genética que afecta o sistema nervoso central (degenerando o

cérebro) provocando movimentos corporais involuntários e falta de coordenação. [7] [8]

Esta mutação afecta cerca de uma em 10000 pessoas na Europa Ocidental, e uma em

cada 1000000 na Ásia e África. Apesar da sua baixa incidência, segundo o Plano Nacional de

Saúde para 2004/2010, prevê-se um aumento significativo da prevalência das doenças

neurodegenerativas, entre as quais consta a Coreia de Huntington, em associação com o

prolongamento da esperança média de vida. [9]

É referida também a existência de uma elevada deficiência de dados epidemiológicos

nacionais, sobretudo no que diz respeito a valores de prevalência, incidência, distribuição pelos

diferentes estádios de doença, estratégias de recurso a cuidados de saúde e dados sobre

custos indirectos para as famílias e serviços de saúde.

Actualmente decorrem vários ensaios clínicos que testam a possibilidade de intervenções

farmacológicas poderem atrasar a progressão das doenças neurodegenerativas. Estes ensaios

têm incidido, entre outros, em doentes com formas iniciais de doença de Huntington. Se alguns

destes medicamentos se revelarem eficazes no atraso da progressão para a incapacidade, a

detecção e tratamento precoce destes pacientes assumirá extraordinária importância num

futuro breve. A repercussão que esta terapêutica assumirá em termos de atenuação do



sofrimento dos pacientes com doenças degenerativas e suas famílias, e de redução dos custos

associados à doença, poderá ser extraordinário.

Esta doença pode ser facilmente diagnosticada através de um simples teste de sangue,

contudo os seus sintomas manifestam-se habitualmente já na meia-idade. [10]

Como se pode perceber, a detecção precoce desta doença poderá ser de extrema

importância, sendo que os algoritmos de diagnóstico que a seguir abordaremos terão um papel

fundamental a este nível, no caso de indivíduos com familiares que apresentam a doença.

A mutação genética caracteriza-se por repetições anormais (número de repetições

superiores a 36, onde o normal é menos de 20 repetições) na sequência dos nucleótidos

citosina, adenina e guanina (CAG) que codificam o aminoácido glutamina.

Embora não seja uma doença terminal, as complicações por ela induzidas reduzem as

expectativas de vida, até que na fase final da doença as condições são tais, que uma simples

queda pode ser fatal.

Por ser uma doença genética, actualmente não tem cura, mas os sintomas são controlados

com medicações.

Como se trata de uma doença hereditária, se uma geração não adquirir o gene, a geração

seguinte não a adquirirá, perdendo-se assim ao longo das gerações.

Algoritmos

Um dos objectivos actuais da medicina e dos profissionais de saúde em geral, é tentar

de certa forma prever, ou ter uma probabilidade associada a cada indivíduo sobre determinado

assunto, podendo optar pela prevenção, e a doença de Huntington não é excepção.

Sendo assim foram desenvolvidos algoritmos de diagnóstico, cujo principal objectivo é

atribuir, e de certa forma prevenir para a realidade de ser, ou não, portador de doença. Sendo

assim foram desenvolvidos algoritmos de forma a prever a probabilidade de estar afectado pela

doença de Huntington, sabendo à priori se existe ou não algum parente que apresente a

doença.



Risco de doença de Coreia de Huntington num indivíduo saudável com progenitor afectado (Risk of Huntington's Chorea in a Healthy First Degree Relative with an Affected Parent)

Este algoritmo pretende estimar o risco de um indivíduo aparentemente saudável, cujo

progenitor apresente a doença, poder ser afectado com a mesma. Para isso, é apenas

necessário conhecer a idade do indivíduo a analisar e dados recolhidos através de estudos

populacionais para comparação.

Como já foi referido, os parâmetros de entrada serão:

• Ter progenitor com a doença (caso não tenha o teste é

inválido);

• Ser aparentemente saudável;

• Idade.

É então estimado o risco do paciente desenvolver a doença através dos polinómios de

segundo grau que se apresentam de seguida e que têm em conta os intervalos de idade.

Idade entre 20 e 40 anos: 0.000155 0.0058195 0.4413463

Idade entre 40 e 60 anos: 0.000077 0.004464 0.7309221

Idades entre 60 e 72.5: 0.0001716 0.034305 1.6283243

Pela análise dos resultados obtidos em estudos populacionais, elaborámos um gráfico

(Gráfico 1) no qual se pode verificar a evolução do risco de ser afectado pela doença em

função da idade do paciente.



Gráfico1: Risco de desenvolvimento da doença, em função da idade, em anos.

Risco de doença de Coreia de Huntington num indivíduo saudável

com progenitor não afectado e parente em segundo grau afectado (Risk

of Huntington's Chorea in a Health Second Degree Relative with

Unaffected Parent)

É usado para determinar o risco de um indivíduo aparentemente saudável apresentar

doença de Huntington cujos progenitores não apresentam a doença mas que têm um parente

em segundo grau que a apresenta. Este risco é determinado por análise de tabelas

constituídas por dados adquiridos em estudos populacionais.

Determinação do risco:

• Parâmetros de entrada:

o Ter familiar em segundo grau que apresente a doença

o Idade do paciente

o O paciente não apresenta sintomas da doença

o Se o familiar está ou não vivo:

Se sim:

• Idade do familiar

• Familiar apresenta ou não sintomas da

doença

Se não:

• Idade do familiar quando faleceu

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Risco

Idade (anos)

Risco de desenvolvimento da doença em função da idade



• Familiar apresentava ou não sintomas

da doença

• Como os dados estão organizados em intervalos de 5 anos, se

a idade a analisar não estiver tabelada, há que realizar uma

interpolação de modo a determinar o seu valor.

Previsão da idade de início de manifestação da doença de Huntington tendo por base o número de repetições de CAG (Age of Onset of Huntington's Chorea Based on the CAG Repeat Size)

A Coreia de Huntington é associada com uma expansão instável do trinucleótido CAG. A

idade de início de manifestação da doença e a incidência são afectadas pelo número de

repetições de CAG, aumentando com estas.

• Parâmetros de entrada:

o Número de repetições de CAG no paciente.

• Parâmetros de saída:

o Incidência estimada

o Menor idade estimada de início de manifestação da

doença

o Idade média de início de manifestação da doença

o Maior idade estimada de início de manifestação da

doença

Abaixo, é apresentado um gráfico tendo por base dados obtidos de estudos populacionais,

no qual se verifica a relação entre o número de repetições de CAG, a idade (Gráfico 2) e a

incidência (Gráfico 3).



GRÁFICO 2: Relação entre a idade do individuo e o número de repetições de CAG.

GRÁFICO 3: Relação entre a incidência da doença e o número de repetições de CAG.

0

10

20

30

40

50

60

70

35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

Idad

e (ano

s)

Nº de repetições de CAG

Relacão entre a idade do indivíduo e o nº de repetições de CAG

0

20

40

60

80

100

120

35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

Incidê

ncia (%

)

Nº de repetições de CAG

Relação entre a incidência da doença e o nº de repetições de CAG



Conclusões

Após a análise dos algoritmos anteriormente apresentados pudemos fazer algumas

observações acerca dos mesmos.

O facto de os dados usados como referência serem dados obtidos em estudos

populacionais, que apesar de serem realizados com uma amostra significativa da população,

podem não representar a realidade para um determinado indivíduo, pois todos os organismos

respondem de maneira diferente a uma mesma realidade.

Relativamente ao segundo algoritmo apresentado, pudemos constatar algumas limitações

entre elas:

- a exclusão de indivíduos com idades inferiores a 20 anos e superiores a 70 anos;

- o risco de ser afectado poderá não ser exacto, uma vez que o valor obtido é determinado

através de uma interpolação linear, o que obriga a alguns arredondamentos, e por isso mesmo,

a alguma incerteza.

Um dos factores mais importantes na utilização dos algoritmos de diagnóstico associados à

genética médica é poder de certa forma alertar/informar para o facto de um indivíduo portador

da doença poder transmiti-la aos seus descendentes.

Actualmente, é discutida a ética associada aos estudos desenvolvidos para a detecção da

doença, sabendo que esta não tem ainda um tratamento efectivo. [11]



Bibliografia

[1] http://www.espigueiro.pt/destaque_semanal/b6d767d2f8ed5d21a44b0e5886680cb9.html

[2] http://en.wikipedia.org/wiki/Medical_algorithm

[3] http://pt.wikipedia.org/wiki/Gen%C3%A9tica

[4]http://paginas.terra.com.br/educacao/biolmol/Genetica-

Medicina/Papel_da_Genetica_na_Medicina.htm

[5] http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_desoxirribonucleico

[6] http://pt.wikipedia.org/wiki/Nucleot%C3%ADdeo

[7] http://en.wikipedia.org/wiki/Huntington's_disease

[8] http://www.saudeemmovimento.com.br/conteudos/conteudo_exibe.asp?cod_noticia=802

[9] http://www.dgsaude.min-saude.pt/pns/vol2_226.html

[10] http://www.news-medical.net/?id=21171

[11] http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=1785891&blobtype=pdf

Algoritmo iagnóstico da Doença d tingtoon -...

Documents

Transcript of Algoritmo iagnóstico da Doença d tingtoon -...