ALEXANDRE BARROS DE VASCONCELOS TEIXEIRA PERFIL …

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ESCOLA DE SAÚDE PÚBLICA DO ESTADO DO CEARÁ

HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA

RESIDÊNCIA MÉDICA EM NEUROLOGIA

ALEXANDRE BARROS DE VASCONCELOS TEIXEIRA

PERFIL CLÍNICO DOS PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA EM USO DO

MEDICAMENTO NATALIZUMABE ACOMPANHADOS NO AMBULATÓRIO

DE NEUROLOGIA DO HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA ENTRE O PERÍODO

DE 2010 E FEVEREIRO DE 2018.

Fortaleza-CE

2018

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Monografia apresentada ao Serviço de Neurologia

do Hospital Geral de Fortaleza e submetida à

Escola De Saúde Pública do Ceará como parte dos requisitos

para conclusão da Residência Médica em Neurologia.

Orientadora: Dra. Gabriela Joca

Martins

Fortaleza-CE

2018

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Monografia apresentada ao Serviço de Neurologia

do Hospital Geral de Fortaleza e submetida à

Escola De Saúde Pública do Ceará como parte dos requisitos

para conclusão da Residência Médica em Neurologia.

Aprovada em 26 / 03 /2018

BANCA EXAMINADORA

Dr. José Artur Costa D’Almeida

Dr. Lucas Silvestre Mendes

Dra. Gabriela Joca Martins

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AGRADECIMENTOS

À minha família, por estarem sempre ao meu lado, nos momentos felizes e também

nos mais difíceis. Por serem meu alicerce e meu orgulho.

Aos amigos da residência médica, pelos momentos de companheirismo e ajuda

durante estes três anos de trabalho árduo.

Aos neurologistas do Serviço de Neurologia do Hospital Geral de Fortaleza, obrigado

pelos ensinamentos diários.

A Prof. Dra. Gabriela Joca Martins, que nos anos de convivência, muito me

ensinou, contribuindo para meu crescimento científico e intelectual, além da

atenção e apoio durante o processo de orientação.

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RESUMO

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla é uma doença crônica e inflamatória que afeta o

sistema nervoso central podendo levar a sequelas incapacitantes. Ela acomete,

principalmente, jovens adultos do sexo feminino que estão em idade produtiva e reprodutiva,

tendo como consequência além de incapacidade física, alterações psicológicas, o surgimento

de problemas sociais e econômicos significativos. O Natalizumabe é uma medicação muito

eficaz no tratamento de pacientes com Esclerose Múltipla, porém os pacientes em uso desse

fármaco que possuem anticorpos anti-vírus John Cunningham (JCV) positivo, apresentam um

risco aumentado de desenvolver leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP).

OBJETIVOS: Avaliar o perfil clínico dos pacientes com Esclerose Múltipla submetidos ao

tratamento com o medicamento Natalizumabe em um hospital terciário do estado do Ceará.

METODOLOGIA: Estudo transversal e descritivo realizado com os pacientes acompanhados no

ambulatório de neurologia de doenças desmielinizantes do Hospital Geral de Fortaleza (HGF)

que utilizaram a medicação Natalizumabe ao longo do seu tratamento. Para análise estatística

foi utilizado o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 23.

RESULTADOS: 35 (trinta e cinco) pacientes foram estudados, dos quais 80% eram do sexo

feminino e 20% do sexo masculino, com média de idade de 36 anos. O tempo médio

transcorrido entre o diagnóstico de EM e o início do uso do Natalizumabe foi de 4,7 anos.Foi

utilizado algum imunomodulador previamente ao Natalizumabe em 94,3%. Apenas um

paciente (2,9%) usou imunossupressor previamente ao Natalizumabe. Vinte e um (60%)

pacientes fizeram o uso de mais de 24 (vinte e quatro) doses do medicamento. Os efeitos

colaterais em relação ao uso do medicamento Natalizumabe foram encontrados em 22,9%,

sendo a cefaleia o principal sintoma relatado (N:4). A taxa anualizada de surto (aRR) antes do

início da utilização do Natalizumabe foi em média de 1,1 surtos, e depois do Natalizumabe, a

aRR foi de 0,2 surtos. O EDSS apresentou uma média de 3,0 pontos no início do tratamento e

3,3 pontos ao longo do tratamento. Em relação a sorologia do vírus JC, 34,4% dos pacientes já

iniciaram o Natalizumabe com a sorologia positiva. Dos pacientes que atingiram a marca de 24

meses de tratamento com o Natalizumabe, doze pacientes (57,1%) apresentavam-se com a

sorologia positiva para o vírus JC. Pelo período de 36 (trinta e seis) meses, oito pacientes

utilizaram a medicação, onde apenas 1 (um) paciente possuía sorologia positiva. CONCLUSÃO:

Natalizumabe é uma medicação muito eficaz para o tratamento de Esclerose Múltipla

Remitente-Recorrente, todavia, os pacientes que fazem o uso da medicação apresentam risco

de desenvolver a Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP). Em virtude dessa

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situação, é de extrema importância o conhecimento do perfil clínico-demográfico para saber

se esse medicamento é o mais apropriado para ser utilizado em um determinado paciente.

PALAVRAS-CHAVES: Esclerose Múltipla, Natalizumabe, Vírus JC, Leucoencefalopatia

Multifocal Progressiva.

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ABSTRACT

INTRODUCTION: Multiple Sclerosis is a chronic and inflammatory disease that affects the

central nervous system and can lead to disabling sequelae. It mainly affects young female

adults who are of productive and reproductive age, resulting in, in addition to physical

incapacity, psychological changes, and the emergence of significant social and economic

problems. Natalizumab is a very effective medication in the treatment of patients with

Multiple Sclerosis, but patients taking this drug who have positive anti-virus John Cunningham

(JCV) antibodies are at increased risk of developing progressive multifocal

leukoencephalopathy (LEMP). OBJECTIVES: To evaluate the clinical profile of patients with

Multiple Sclerosis who underwent treatment with the drug Natalizumabe in a tertiary hospital

in the state of Ceará. METHODOLOGY: A cross-sectional and descriptive study was carried out

with the patients attending the neurological outpatient clinic of demyelinating diseases of the

General Hospital of Fortaleza (HGF) who used the Natalizumab medication during their

treatment. For statistical analysis, the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version

23 was used. RESULTS: Thirty-five (35) patients were studied, of which 80% were female and

20% male, with a mean age of 36 years. The mean time elapsed between the diagnosis of MS

and the onset of use of Natalizumab was 4.7 years. Some immunomodulatory agents were

used prior to Natalizumab in 94.3%. Only one patient (2.9%) used immunosuppressants prior

to Natalizumab. Twenty-one (60%) patients used more than 24 (twenty-four) doses of the

drug. Side effects related to the use of the drug Natalizumab were found in 22.9%, with

headache being the main symptom reported (N: 4). The annualized rate of outbreak (aRR)

prior to commencement of Natalizumab use averaged 1.1 relapses, and after Natalizumab, aRR

was 0.2 outbreaks. EDSS presented an average of 3.0 points at the beginning of treatment and

3.3 points throughout the treatment. Regarding the serology of the JC virus, 34.4% of the

patients already started Natalizumab with positive serology. Of the patients who reached the

24-month mark of Natalizumab treatment, 12 patients (57.1%) presented positive serology for

the JC virus. For 36 (thirty six) months, eight patients used the medication, where only 1 (one)

patient had positive serology. CONCLUSION: Natalizumab is a very effective medication for the

treatment of Relapsing-Recurrent Multiple Sclerosis, however, patients who take the

medication are at risk of developing Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (LEMP). Due

to this situation, it is extremely important to know the clinical-demographic profile to know if

this medicine is the most appropriate to be used in a particular patient.

Keywords: Multiple Sclerosis, Natalizumab, JC Virus, Progressive Multifocal

Leukoencephalopathy.

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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

EM – Esclerose Múltipla

EMRR – Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente

EMSP – Esclerose Múltipla Secundária Progressiva

SNC – Sistema Nervoso Central

RM – Ressonância Magnética

DMD – Droga Modificadora da Doença

INF – Interferon

EDSS - Escala Expandida do Estado de Incapacidade de Kurtzke

DMF - Fumarato de Dimetila

JC - John Cunningham

VJC – Vírus John Cunningham

LEMP - Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

FDA - Food and Drug Administration

VCAM-1 - Molécula de Adesão Celular-Vascular-1

AFFIRM - Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis

JEMS - JCV Epidemiology in MS

HGF - Hospital Geral de Fortaleza

SPSS - Statistical Package for Social Science

aRR - Taxa Anualizada de Surto

HUWC - Hospital Universitário Walter Cantídio

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SUMÁRIO

1. Introdução _________________________________________________ 10

2. Revisão da Literatura _________________________________________10

3. Problema __________________________________________________ 18

4. Justificativa ________________________________________________ 19

5. Objetivos __________________________________________________ 20

A. Objetivo Geral _________________________________________20

B. Objetivos Específicos ____________________________________ 20

6. Metodologia _______________________________________________ 21

7. Resultados _________________________________________________ 22

8. Discussão __________________________________________________ 27

9. Conclusão __________________________________________________31

10. Referências Bibliográficas _____________________________________ 32

11. Anexos ____________________________________________________ 34

11.1. Termo de Consentimento ______________________________ 34

11.2. Termo de Fiel Depositário ______________________________36

11.3. Autorização do Chefe do Serviço ________________________ 37

11.4. Autorização do Diretor Geral do HGF______________________ 38

11.5. Folha de Rosto _______________________________________ 39

11.6. Parecer Consubstanciado do Comitê de Ética em Pesquisa ____ 40

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1. INTRODUÇÃO

A Esclerose Múltipla (EM), a patologia desmielinizante primária mais frequente do sistema

nervoso central (SNC), é uma doença autoimune crônica e as vezes progressiva caracterizada

por inflamação, desmielinização e lesão axonal. A etiologia da EM é desconhecida, embora

existam evidências de que fatores complexos multifatoriais estão implicados. (MENDES, 2011)

2. REVISÃO DA LITERATURA BIBLIOGRÁFICA

A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença neurológica incapacitante adquirida

principalmente por jovens em idade adulta, afetando aproximadamente 2,3 milhões de

pessoas em todo o mundo. É mais prevalente na América do Norte (140 casos por 100.000) e

Europa (108 casos por 100.000); e mais baixa na África subsaariana (2,1 casos por 100 mil) e

Ásia Oriental (2,2 casos por 100 mil). (DOSHI et al, 2017)

A incidência anual estimada de EM na América Latina é de 0,3 a 1,9 casos por 100.000

pessoas-ano, com taxas de prevalência variando de 0,75 a 21,5 por 100.000 habitantes. A

menor prevalência é vista no Equador, e a maior na Argentina e no Uruguai. O número

estimado de pessoas com diagnóstico na América Latina de EM é de 50.000. A crescente taxa

relatada nos últimos anos pode ser atribuída ao melhor diagnóstico e à disponibilidade mais

ampla de ressonância magnética (RM), embora outros fatores também possam estar

envolvidos. (CORREALE et al., 2014)

O Brasil é um lugar de grande extensão territorial, assim apresentando uma enorme

variação de latitude. Uma variabilidade considerável nas taxas de prevalência foi encontrada

em estudos relacionados a essa questão realizados no país, onde a taxa mínima foi de 1.36 /

100.000 habitantes, encontrados na região Nordeste, e o maior foi de 27,2 / 100,000

habitantes, encontrado na região do Sul. Isso mostrou uma prevalência geral de 8.69 por

100.000 habitantes. (CALMON et al, 2016)

A EM apresenta uma grande variação étnica e geográfica no mundo, acometendo

principalmente jovens, tendo como pico de início a faixa etária de 27 a 34 anos, sendo rara

antes dos 10 anos e depois dos 50 anos de idade. (FROTA; MENDES; VACONCELOS, 2016)

Semelhante ao que foi encontrado em várias regiões do mundo, no Brasil, a EM afeta

com maior frequência pessoas do sexo feminino, tanto que os estudos de prevalência

mostram que a proporção de mulheres diagnosticadas com a doença em relação aos homens

está aumentando. (VASCONCELOS et al, 2016).

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Os sintomas de EM variam dependendo em parte da localização da inflamação dentro

do SNC. Os sintomas comuns incluem distúrbios sensoriais nos membros, disfunção do nervo

óptico, disfunção do tracto piramidal, disfunção da bexiga ou intestinal, disfunção sexual,

ataxia e diplopia. (GOODIN et al, 2002)

A evolução é determinante para a classificação das formas clínicas da doença, como

remitente-recorrente, primariamente progressiva ou secundariamente progressiva.

O diagnóstico correto da Esclerose Múltipla (EM) é conseguido através da observação

clínica, da interpretação correta dos achados da história e do exame neurológico, dos exames

de imagem, dentre outros exame laboratoriais. O diagnóstico incorreto da EM vem com um

fardo de perdas psicossociais, econômicas, pessoais e profissionais para os pacientes, devendo

assim, ser evitado a todo custo. (FRAGOSO et al, 2017)

Os critérios diagnósticos para Esclerose Múltipla (EM) enfatiza a necessidade de demonstrar a

disseminação de lesões no espaço e no tempo, e para excluir diagnósticos alternativos.

Embora o diagnóstico possa ser realizado apenas por critérios clínicos, a ressonância

magnética (RM) do sistema nervoso central (SNC) pode apoiar, suprir ou até mesmo substituir

alguns critérios clínicos, resultando em diagnósticos mais precoces de EM com alto grau de

especificidade e sensibilidade. (POLMAN et al., 2011)

Para disseminação de lesões no espaço é necessário pelo menos 1 lesão na RM de crânio em

imagens ponderadas em T2 em pelo menos 2 dos 4 locais considerados característicos da EM

(justacortical, periventricular, infratentorial e medular). Para disseminação no tempo é

necessário o surgimento de uma lesão nova na RM de crânio ponderada em T2 ou uma nova

lesão com captação de contraste em comparação com uma RM basal do paciente. A presença

simultânea de lesões com e sem captação de contraste também auxilia no diagnóstico de

disseminação no tempo. (POLMAN et al., 2011)

A presença de bandas oligoclonais do liquido cefalorraquiano (LCR) é atualmente critério para

disseminação temporal em pacientes portadores de síndrome clínica isolada. Atualmente, a

lesão sintomática em um paciente com síndrome clinicamente isolada do tronco encefálico ou

da medula espinhal pode ser incluída como evidência de disseminação no tempo ou no

espaço. Sabe-se também que, além das lesões justacorticais, as lesões corticais pode ser usado

para preencher os critérios da RM para disseminação espacial. (THOMPSON et al., 2018)

12

O diagnóstico diferencial de EM é complexo e pode ser um desafio na prática clínica, por

isso o encaminhamento para um neurologista com especialização em desordens

desmielinizantes é recomendado se as condições socioeconômicas permitirem.

O principal objetivo da terapia para EMRR é modificar o curso natural da doença,

reduzindo a atividade inflamatória no sistema nervoso central (SNC), com a consequente

prevenção ou retardação da progressão da deficiência neurológica. (CORREALE et al., 2014)

Embora, com base em abordagens não curativas, desde o início dos anos noventa, vários

tratamentos farmacológicos com propriedades imunomoduladoras foram desenvolvidos para

o tratamento da Esclerose Múltipla e modificar sua história natural, comumente designados

como "drogas modificadores da doença" (DMD), o que reconhecidamente representou um

passo importante no controle da doença. (MENDES, 2011)

As drogas modificadoras de primeira geração (DMD) incluem interferon-β 1a (INF β-1a)

o qual é administrado via intramuscular ou subcutânea, bem como IFNβ-1b e acetato de

glatirâmer os quais são administrados por via subcutânea. Todos visam combater a inflamação

do SNC que resulta em desmielinização e danos axonais, sendo mais eficazes quando utilizados

na fase inicial do processo da doença. O tratamento é menos efetivo na EM secundária

progressiva (EMSP), onde os processos neurodegenerativos se tornam mais importantes do

que a inflamação. (CORREALE et al., 2014)

As terapias de segunda geração usadas no tratamento de EM recorrentes, incluem

Natalizumabe, o qual é administrado por infusão intravenosa e os agentes orais, Fingolimode e

Teriflunomida. Esses tratamentos atingem principalmente o processo inflamatório da doença,

assim, existe uma janela de oportunidade limitada para influenciar no processo da EM,

prevenindo o acúmulo de deficiência. (CORREALE et al., 2014)

Até o momento, não há uma medicação com eficácia comprovada para tratamento de

Esclerose Múltipla Secundariamente Progressiva (EMSP), quando há pouca atividade

inflamatória e há um predomínio da neurodegeneração. Portanto, o objetivo do tratamento de

EM é retarda a evolução para o segundo estágio da doença o maior tempo possível. (Frota et

al., 2017)

Como existe uma janela de tempo limitado para atuar, uma abordagem mais agressiva é

recomendada para pacientes com a doença mais ativa no início. (CORREALE et al., 2014)

13

Ao iniciar o tratamento para Esclerose Múltipla, a escolha do medicamento deve levar

em consideração a eficácia relativa dos tratamentos em relação à redução da frequência e

gravidade da recaída; a progressão da incapacidade, que pode ser avaliada pela Escala

Expandida do Estado de Incapacidade de Kurtzke(EDSS); nova atividade da doença na EM

avaliado pela RNM; segurança e tolerabilidade da medicação; e a conveniência da via de

administração e posologia do medicamento, o que influenciará a probabilidade de o paciente

permanecer na terapia escolhida. (CORREALE et al., 2014)

Os fatores que sugerem uma doença mais ativa ou progressiva na apresentação são: a

frequência de recaída durante os dois primeiros anos de EM, que é um indicador de deficiência

futura; crises multifocais, que sugerem inflamação do SNC mais difundida; sintomas que

indicam envolvimento esfincteriano, motor, cerebelar ou tronco cerebral; recuperação

incompleta de uma recaída e um menor tempo entre recidivas; uma recuperação incompleta,

logo que um mês depois de um ataque, onde mostrou ser preditivo de incapacidade em um

ano, ressaltando a importância de avaliações frequentes e pronta tomada de decisão clínica.

(CORREALE et al., 2014)

Tanto a idade avançada no início da doença como a sua ocorrência em pessoas do sexo

masculino, são fatores demográficos que sugerem um curso mais agressivo. (CORREALE et al.,

2014)

O Fumarato de Dimetila (DMF), o Natalizumabe e o Fingolimode, podem ser utilizados

por pacientes com preditores de evolução da doença desfavorável como terapia de primeira

linha. De acordo com as características pessoais do paciente, quais sejam, índice de vírus John

Cunningham (JC), tolerabilidade e perfil de eventos adversos a drogas, será possível

estabelecer qual a medicação mais adequada para o caso em específico. (FROTA et al., 2017)

São de suma importância que as avaliações clínicas e radiológicas sejam obtidas a cada

seis meses, embora as anuais sejam suficientes em casos de pacientes com a doença estável.


Até o presente momento, três fatores que fornecem evidências altas para justificar uma

mudança de um fármaco para outro de mesma eficácia foram identificados, são eles,

tolerância, perfil de eventos adversos e adesão. (FROTA et al., 2017)

O Natalizumabe foi aprovado pela US Food and Drug Administration em 2004 para tratar

formas remitentes e recorrentes de Esclerose Múltipla (EM), e atualmente, está aprovado em

mais de 50 países. A partir de julho de 2010, mais de 71 mil pacientes foram tratados, no

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entanto, um pequeno número de pacientes tratados com Natalizumabe desenvolveram

leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP), uma infecção oportunista rara do SNC.

(VERMERSCH et al., 2011)

Em fevereiro de 2005, a Biogen Idec e Elan retiraram do mercado o Natalizumabe após o

diagnóstico de LEMP em dois pacientes com EM e um paciente com doença de Crohn tratados

com o referido medicamento. Ao verificar os dados de um estudo com doentes tratados com

Natalizumabe após a descontinuação do medicamento, apresentados por uma comissão de

julgamento independente, o Peripheral and Central Nervous System Drug Advisory Commitee

da Food and Drug Administration (FDA), recomendou-se a reintrodução no mercado do

natalizumabe em março de 2006, o que foi formalmente aceito pela FDA em junho do mesmo

ano. O fármaco foi então reintroduzido no mercado para pacientes com EM que “não

respondem de forma adequada, ou que não toleram outros tratamentos para a EM”.

(KORALNIK, 2006)

O Natalizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado contra a alfa 4-integrina que

interfere com a ligação dos leucócitos ao VCAM-1 na superfície luminal dos vasos sanguíneos,

prejudicando a migração de leucócitos do sangue periférico para outros tecidos,

particularmente o cérebro no caso da Esclerose Múltipla. Após infusões intravenosas mensais

de Natalizumabe (300 mg), um estado estacionário é alcançado após 36 semanas, com uma

meia-vida média calculada de 16 ± 4 dias.(CORREIA et al, 2017)

Após uma única dose de 300 mg de Natalizumabe intravenosa, a integrina α4β1 atinge a

saturação máxima, definida como> 80% de saturação de receptores de integrina α4β1 na

superfície dos linfócitos e permanece em saturação quase máxima durante 3-4 semanas. Entre

4 e 8 semanas pós-administração, as saturações de integrina α4β1 diminuem para níveis

submaximais, variando entre 50% e 80%. (ZHOVTIS RYERSON et al., 2016)

A eficácia em monoterapia do Natalizumabe foi avaliada em um grande estudo,

aleatorizado, controlado por placebo, multicêntrico, de 2 anos, fase III Natalizumabe e Eficácia

em esclerose múltipla remitente (AFFIRM). Em AFFIRM, Natalizumabe reduziu

significativamente a taxa de recaída clínica em 68% (p <0 · 001) e o risco de progressão da

incapacidade sustentada por 12 semanas em 42% e 24 semanas em 54% (p <0 · 001).

Natalizumabe também reduziu significantemente o número de lesões reforçadas com

gadolínio em 92% (p <0 · 001) e as novas lesões hiperintensas na ponderação T2 em 83% (p <0

· 001) na RM de crânio. (HAVRDOVA et al, 2009)

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O Natalizumabe pode ser usado como agente de primeira linha em pacientes onde a

doença apresenta alta agressividade em seu início, embora, geralmente, seja reservado para

pacientes com resposta inadequada a uma ou mais terapias utilizadas anteriormente.


O uso de Natalizumabe deve ser recomendado para casos onde a doença seja altamente

ativa, bem como sua utilização deve ser, preferencialmente, em pacientes com teste negativo

para o vírus JC . Em situações onde o teste é positivo, o valor do índice precisa ser levado em

consideração, além de seus riscos serem discutidos entre o paciente e o médico, sempre

destacando todos os malefícios e benefícios de se usar a medicação por um período limitado à

dois anos no máximo, se o paciente não tiver usado imunossupressores.(FROTA et al, 2017)

A suscetibilidade à LEMP pode ocorrer devido ao bloqueio induzido pelo Natalizumabe

dos receptores de integrina α4β1. O bloqueio leva a uma redução excessiva no tráfico de

células imunes necessárias para a vigilância de JCV, como evidenciado pela redução das células

CD4 +, CD8 +, CD19 + e CD138 + no líquido cefalorraquidiano persistente mesmo 6 meses pós-

tratamento com Natalizumabe e/ou permitindo aumento da migração de células infectadas

com JCV para fora da medula óssea. (ZHOVTIS RYERSON et al., 2016)

Pesquisas adicionais sobre a relação entre as concentrações séricas de anticorpos anti-

JCV (avaliadas pelo índice de anticorpos anti-JCV) e o risco de LEMP mostraram que os

menores índice estão associados ao menor risco de LEMP em pacientes sem uso de

imunossupressores antes do Natalizumabe. Consequentemente, a prática clínica mudou de

visualização do índice de anticorpos anti-JCV como ferramenta de pesquisa para o uso de

valores de índice para fornecer avaliação de risco individualizada. (HO et al., 2017)

Essas novas estimativas de risco estratificado por índice de anticorpos anti-JCV sugerem

que o risco de LEMP permanece baixo nos valores de índice de 0,9 ou menos e aumenta

substancialmente em valores de índice superiores a 1,5. (HO et al., 2017)

Cerca de 6% dos pacientes tratados com Natalizumabe desenvolveram persistentes

anticorpos neutralizantes (NAbs), que foram associados com a eficácia reduzida e um aumento

nas reações de infusão alérgica. Ao contrário dos anticorpos que se desenvolveram em

resposta ao IFNβ, os anticorpos do tratamento para Natalizumabe aparecem mais cedo, entre

3 e 6 meses. (CORREALE et al., 2014)

A Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP) é uma infeção destrutiva dos

oligodendrócitos do sistema nervoso central (SNC) que provoca déficits neurológicos

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associados à desmielinização. A morte celular dos oligodendrócitos leva à perda focal de

mielina e à disfunção das vias mielinizadas que envolvem os hemisférios cerebrais, cerebelo e

tronco cerebral. Por razões ainda não conhecidas, o nervo ótico e os oligodendrócitos da

medula espinhal não são afetados. (FERREIRA; ROSADO, 2012)

A LEMP ocorre quase sempre no contexto da imunossupressão, particularmente em

doentes com imunidade celular diminuída, e é vista como uma infecção oportunista do SNC

pelo vírus JC (VJC). O VJC é um vírus sem envelope e com DNA de cadeia dupla que pertence à

família dos polyomavirus. A infecção primária por VJC ainda não foi bem caracterizada. Nos

conceitos atuais, a infecção inicial ocorre na infância, por ingestão ou inalação, e é

assintomática. A infecção por este vírus é comum e as taxas de soro-prevalência variam na

literatura entre os 33% e os 80%. (FERREIRA; ROSADO, 2012)

A LEMP é uma doença cerebral viral oportunista cada vez mais frequente sua ocorrência

em pacientes com esclerose múltipla tratados com Natalizumabe. Causada pela reativação da

infecção do vírus JC latente, a incidência desta complicação foi estimada em ser 1: 1000 (95%

CI 0,2 - 2,8) em ensaios clínicos que avaliaram a segurança e eficácia do Natalizumabe para o

tratamento de pacientes com esclerose múltipla e pacientes com doença inflamatória

intestinal. (CLIFFORD et al, 2010).

Os pacientes que tomam Natalizumabe representam o segundo maior grupo de

indivíduos com LEMP (o grupo maior é de pacientes com SIDA). A LEMP associada ao uso de

Natalizumabe tem algumas características particulares. As apresentações clínicas mais comuns

são déficits cognitivos (48%), alterações motoras (37%), distúrbios de linguagem (31%) e

alterações visuais (26%). As lesões são muitas vezes monofocais em vez de multifocais e o local

mais comumente envolvido é o lobo frontal. Entre os pacientes com EM com LEMP associada a

Natalizumabe, 30% a 40% têm lesões reforçadas por gadolínio (Gd) à ressonância magnética

no momento do diagnóstico. (BERGER, 2011)

Os fatores de risco conhecidos de PML são a positividade anticorpos anti-JCV; o uso de

imunossupressor prévio; e Natalizumabe exposição N24 meses. O risco estimado de PML, caso

os três fatores de risco estiverem presentes, é de 1,1%. (CORREALE et al., 2014)

No teste JCV Epidemiology in MS (JEMS) - que incluiu mais de 7700 pacientes com EM

de 10 países diferentes - a prevalência de positividade anti-JCV em toda a Europa variou de

48,8% no Reino Unido e 51,0% na Irlanda , para 69,5% em Portugal. (MCGUIGAN et al., 2016)

17

O STRATIFY JC virusTM (ensaio de anticorpos anti-vírus JC de 2 passos, Biogen Idec,

Cambridge, MA) revelou a detecção de anticorpos anti-vírus JC em 54% dos pacientes com EM

em tratamento com Natalizumabe e em 100% dos pacientes com LEMP onde as amostras

eram disponível antes do diagnóstico de LEMP, sugerindo a utilidade potencial deste ensaio

como uma ferramenta de estratificação de risco de LEMP. (BOZIC et al., 2011)

A pesquisa do anticorpo anti-JCV utilizando um ensaio imunoenzimático de duas etapas

(ELISA) é fortemente indicado para todos os candidatos ao uso do Natalizumabe antes do

início do tratamento. A taxa anual estimada de seroconversão é de 2%. (CORREALE et al.,

2014)

O primeiro caso pós-comercialização de LEMP associado ao Natalizumabe ocorreu em

2008. Em setembro de 2010, 68 casos de LEMP foram relatados em todo o mundo desde a

reintrodução no mercado. (VERMERSCH et al., 2011)

Tanto os Neurologistas como os pacientes que possuem EM que estão recebendo

Natalizumabe, precisam manter atenção para os sintomas e evidências de imagem de LEMP,

de modo a impedir retardos de diagnóstico naqueles que experimentam a reativação de JCV.

(MOWRY, 2017)

18

3. PROBLEMA

A Esclerose Múltipla é uma doença crônica e inflamatória que afeta o sistema nervoso

central podendo levar a sequelas incapacitantes. Ela acomete, principalmente, jovens adultos

do sexo feminino que estão em idade produtiva e reprodutiva, tendo como consequência além

de incapacidade física, alterações psicológicas, surgimento de problemas sociais e econômicos

significativos.

A Esclerose Múltipla é a principal causa de incapacidade neurológica em adultos jovens,

afetando cerca de dois milhões de pessoas em todo o mundo. (JONES; COLES, 2010)

Existem vários medicamentos utilizados na Esclerose Múltipla Remitente Recorrente,

um desses medicamentos é o Natalizumabe, que é usado em pacientes com esclerose múltipla

com elevada atividade de doença apesar de um regime de tratamento adequado com pelo

menos uma droga modificadora da doença ou em pacientes com surto incapacitante

frequente.

O Natalizumabe é uma medicação muito eficaz no tratamento de pacientes com

Esclerose Múltipla, porém os pacientes em uso desse fármaco que possuem anticorpos anti-

vírus John Cunningham (JCV) positivo, apresentam um risco aumentado de desenvolver

leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP).

A Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) é uma infecção oportunista que

afeta o sistema nervoso central e acarreta uma elevada taxa de morbi-mortalidade nos

pacientes acometidos por essa enfermidade.

Portanto, devido à possibilidade em desenvolver a LEMP, se faz necessário que o

médico juntamente com o paciente considere cuidadosamente os riscos e os benefícios da

utilização do medicamento Natalizumabe.

19

4. JUSTIFICATIVA

É necessário conhecer melhor as características clínicas e epidemiológicas da

população que utiliza o medicamento Natalizumabe para realizar uma melhor abordagem

terapêutica multidisciplinar.

É de extrema importância identificar quais são os fatores de riscos dos pacientes que

estão utilizando o Natalizumabe em desenvolver a LEMP. Atualmente, sabe-se que o uso

prévio de imunossupressor, o número de doses do Natalizumabe (maior que 24 doses) e a

sorologia positiva para o Vírus JC, bem como seu índice elevado, são fatores de risco para

desenvolver a LEMP.

20

5. OBJETIVOS

5.1 Objetivo Geral:

- Avaliar o perfil clínico dos pacientes com Esclerose Múltipla submetidos ao tratamento com o

medicamento Natalizumabe em um hospital terciário do estado do Ceará.

5.2 Objetivos Especificos:

- Descrever as características clínico-demográficas dos pacientes que fazem uso do

medicamento Natalizumabe no Hospital Geral de Fortaleza (HGF).

- Descrever o grau de incapacidade, avaliado pela Escala Expandida do Estado de Incapacidade

de Kurtzke(EDSS), no qual foi iniciado o medicamento Natalizumabe e ao longo do seu

tratamento.

- Avaliar o perfil da sorologia do vírus JC dos pacientes no início e ao longo do tratamento com

Natalizumabe.

- Analisar se a ferramenta índex do anticorpo anti-JC foi determinante na tomada de decisão

de suspensão ou não da medicação Natalizumabe.

- Avaliar se houve melhora da taxa anualizada de surtos após o tratamento com Natalizumabe.

- Identificar os principais efeitos colaterais e se estes foram determinantes para a suspensão

da medicação.

21

6. METODOLOGIA

O modelo de pesquisa utilizado foi um estudo transversal e descritivo realizado com os

pacientes acompanhados no ambulatório de neurologia de doenças desmielinizantes do

Hospital Geral de Fortaleza (HGF) que utilizaram a medicação Natalizumabe ao longo do seu

tratamento.

Os dados serão colhidos através de informações adquiridas nos prontuários dos

pacientes no período que compreende Fevereiro de 2018 à Março de 2018 com N=35

pacientes, que atualmente é o número de pacientes acompanhados no ambulatório que já

utilizaram a medicação Natalizumabe.

Todos os pacientes que são portadores de Esclerose Múltipla e já utilizaram a medicação

Natalizumabe ao longo do seu tratamento, serão incluídos no estudo independente da idade,

sexo ou outras patologias associadas.

Foram excluídos do estudo pacientes com menos de 18 anos.

As variáveis a serem estudadas serão o gênero, a idade, o tempo decorrido desde o

diagnóstico até o início da utilização da medição (Natalizumabe), a taxa anualizada de surtos

antes e durante o uso do Natalizumabe, o uso de medicamentos modificadores da doença

previamente ao Natalizumabe, o uso prévio de imunossupressor, a ESCALA EXPANDIDA DO

ESTADO DE INCAPACIDADE (EDSS) antes do início da utilização do Natalizumabe e ao longo do

seu tratamento, o número de doses utilizadas do medicamento, os efeitos colaterais da

medicação e a sorologia do vírus JC antes do início de seu uso e a cada 12 meses.

Os dados foram tabulados em planilha de Excel e analisados através do software IBM

SPSS versão 23. Foram calculadas frequências absoluta e relativa para variáveis qualitativas, e

média e desvio padrão para variáveis quantitativas. Para verificar diferenças significativas foi

utilizado o teste de Wilcoxon para amostras relacionadas e de McNemar para frequências

correlacionadas. Um nível de significância de 5% foi adotado para os procedimentos

inferenciais.

Todos os participantes do estudo assinaram um termo de consentimento livre e

esclarecido (em anexo), feito de acordo com as normas da resolução n. 466/12 do Conselho

Nacional de Saúde. Os pacientes não serão identificados e poderão deixar de participar do

estudo se assim o desejar.

22

7. RESULTADOS

A partir da análise dos dados coletados, percebe-se por meio da Tabela 1, que os 35

(trinta e cinco) pacientes estudados que utilizaram o Natalizumabe ao longo do seu

tratamento, são predominantemente do sexo feminino, abrangendo cerca de 80% do total, e

apenas 20% são do sexo masculino. Em relação à idade, foi identificado que a faixa etária

média dos pacientes é de 36 anos (com desvio padrão de ± 9,6), sendo sua divisão da seguinte

maneira: menor que 30 anos (22,9%), de 30 até 39 anos (48,6%), de 40 até 49 anos (20%), de

50 até 59 anos (5,7%) e acima de 60 anos (2,9%).

Tabela 1- Perfil demográfico

Variáveis Frequência Porcentagem

Sexo

Masculino 7 20

Feminino 28 80

Faixa etária

< 30 8 22,9

30 – 39 17 48,6

40 – 49 7 20

50 – 59 2 5,7

≥ 60 1 2,9

Média ± desvio padrão 36,0 ± 9,6

Como pode ser observado na Tabela 2, o tempo médio transcorrido entre o diagnóstico

de EM e o início do uso do Natalizumabe foi de 4,7 anos com desvio padrão de 3,3 anos.

Desses pacientes, 94,3% usaram algum imunomodulador antes do Natalizumabe e apenas

5,7% (N:2) dos pacientes já iniciaram o Natalizumabe como terapia de primeira linha.

Dos medicamentos utilizados previamente à terapia com o Natalizumabe, os Interferon

(IFN) foram utilizados em 72,7% dos pacientes, o Copaxone foi utilizado em 69,7% e o

Fingolimode em 18,1%. Apenas 1 (um) paciente fez o uso de imunossupressor previamente ao

tratamento com o Natalizumabe, que nesse caso foi a Azatioprina.

Também foi constatado que 48,4% dos pacientes utilizaram apenas um

imunomodulador antes do Natalizumabe e 51,5% dos pacientes utilizaram mais do que um

imunomodulador.

23

A partir da análise realizada, constatou-se que vinte e um (60%) pacientes fizeram o uso

de mais de 24 (vinte e quatro) doses do medicamento, obtendo-se uma média de 28,5 doses

por paciente, com um desvio padrão de 21,6 doses de acordo com a Tabela 2.

A maioria (77,1%) dos pacientes integrantes do presente estudo não apresentaram

efeitos colaterais em relação ao uso do medicamento Natalizumabe, apenas 22,9%

apresentaram algum efeito colateral, porém, nenhum desses efeitos foi grave o suficiente para

ser necessária a suspensão da medicação. Os efeitos colaterais encontrados foram: cefaleia

(N:4), Fadiga (N:2), desconforto torácico(N:1) e odinofagia e disfonia (N:1) (Tabela 2).

TABELA 2 – Características clínica dos pacientes

Variáveis Frequência Porcentagem

Tempo transcorrido entre diagnóstico ao uso do Natalizumabe


Medicações prévias

Sim 33 94,3

Não 2 5,7

Quais medicações (n=33)

IFN* e Copaxone 12 36,4

IFN 8 24,2

Copaxone 7 21,2

IFN, Copaxone e Fingolimode 3 9,1

Copaxone e Fingolimode 1 3,0

IFN e Fingolimode 1 3,0

Fingolimode 1 3,0

Uso prévio de imunossupressor

Sim, Azatioprina 1 2,9

Não 34 97,1

Dose atual

< 24 doses 14 40,0

≥ 24 doses 21 60,0


EDSS** (médio)

Antes do tratamento 3,0

EDSS da ultima dose 3,3

Efeito adverso

Desconforto torácico 1 2,9

Fadiga 2 5,7

Odinofagia e disfonia 1 2,9

Cefaleia 4 11,4

24

Nega efeito adverso 27 77,1

*IFN: Interferon, **EDSS: Escala Expandida do Estado de Incapacidade de Kurtzke

De acordo com as tabelas 2 e 3, percebe-se que a taxa anualizada de surto (aRR) antes

do início da utilização do Natalizumabe foi em média de 1,1 surtos com desvio padrão de 0,7

surtos, e depois do Natalizumabe, a aRR foi de 0,2 surtos com desvio padrão de 0,5 surtos,

apresentando uma redução por volta de 80% na taxa de recaída. Outro ponto apresentado é o

EDSS, que no presente estudo apresentou uma média de 3,0 pontos no início do tratamento e

3,3 ao longo do tratamento.

TABELA 3 – Taxa anualizada de surtos

aRR* Média Desvio padrão Valor p

Antes do

Natalizumabe 1,1 (100%) 0,7

<0,001 Ao longo do

tratamento com

Natalizumabe

0,2 (18%) 0,5

Teste de Wilcoxon

*aRR: Taxa anualizada de surtos

Durante o período de acompanhamento dos pacientes integrantes do presente

estudo, 10 (dez) deles tiveram a medicação suspensa, onde 9 (nove) tiveram a medicação

suspensa com 24 doses em virtude da positividade da sorologia do vírus JC e o outro restante,

no caso apenas 1 (um), teve a medicação suspensa com menos de 12 doses devido à

positividade do vírus JC com índex elevado (2.05), bem como sua difícil aderência ao

tratamento.

Através da Tabela 4, bem como por meio da Figura 1, pode ser observada a evolução

da sorologia do vírus JC ao longo do tratamento com Natalizumabe. Constatou-se que 11

(onze) pacientes (34,4%) já iniciaram o Natalizumabe com a sorologia para o vírus JC positiva.

25

TABELA 4 – Perfil da sorologia do vírus JC ao longo do tratamento dos pacientes com

Natalizumabe

Período Total

n (%)

Sem informação

n (%)

Positivo

n (%)

Negativo

n (%)

Antes 32 (91,4) 3 (8,6) 11 (34,4) 21 (65,6)

12 meses 25 (71,4) 1 (3,8) 13 (52,0) 12 (48,0)

24 meses 21 (60,0) 0 12 (57,1) 9 (42,9)

36 meses 8 (22,9) 0 1 (12,5) 7 (87,5)

48 meses 7 (20,0) 0 2 (28,6) 5 (71,4)

60 meses 4 (11,4) 0 1 (25,0) 3 (75,0)

72 meses 1 (2,9) 0 - 1 (100,0)

84 meses 1 (2,9) 0 - 1 (100,0)

FIGURA 1 – Prevalência da positividade da sorologia do vírus JC ao longo do tratamento com

Natalizumabe.

Dos pacientes que atingiram a marca de 24 meses de tratamento com o Natalizumabe,

doze pacientes (57,1%) apresentavam-se com a sorologia positiva para o vírus JC, onde nove

desses pacientes (75%), a medicação foi suspensa devido a positividade do exame. Esse fato se

deu pelo motivo de três apresentarem índex maior que 1,5 e os outros 6 (seis), no momento

da suspensão da medicação, não se tinha a ferramenta índex a disposição (Figura 2).

26

Pelo período de 36 (trinta e seis) meses, oito pacientes utilizaram a medicação, onde

apenas 1 (um) paciente possuía sorologia positiva. Após o período de 84 (oitenta e quatro)

meses de tratamento, apenas um paciente chegou à realizar essa quantidade de doses, o qual

permanecia com sorologia para o vírus JC negativo.

FIGURA 2 - HISTÓRICO DOS PACIENTES COM SOROLOGIA PARA VÍRUS JC POSITIVO QUE

UTILIZIRAM 24 DOSES DO NATALIZUMABE

1. *VJC (+): Vírus JC positivo, N: número de pacientes

N:12

VJC* (+) com 24 doses

N:9

Medicação suspensa

N:6

Sorologia positiva sem índex

N:3

Índex maior que 1,5

N:3

Permaneceram em tratamento

Índex menor que 1,5

27

8. DISCUSSÃO

O objetivo principal do presente estudo é descrever o grupo de pacientes que utilizaram

ao longo do tratamento a medicação Natalizumabe. Observa-se no grupo em questão que 80%

(oitenta por cento) são do sexo feminino e 20% (vinte por cento) são do sexo masculino

(Tabela 1), sendo bem semelhante ao estudo Carlos,2011¹² com N de 146 pacientes, onde foi

avaliado o perfil demográfico dos pacientes com Esclerose Múltipla acompanhados no Hospital

Universitário Walter Cantídio (HUWC) do estado do Ceará, no qual demonstrou que 80,82%

são do sexo feminino e 19,18% do sexo masculino.

No estudo DE OLIVEIRA et al., 2015 ¹³ realizado com 75 pacientes em uso de

Natalizumabe acompanhados em Hospitais terciários de São Paulo, foram demonstrados

resultados semelhantes, onde 77,3% dos pacientes são do sexo feminino e 22,7% do sexo

masculino, apresentando uma média de faixa etária igual ao do presente estudo, qual seja, de

36 anos.

Os dados de STRATIFY-1³ publicado pelo estudo BOZIC et al., 2011³, são dados de uma

coorte longitudinal, prospectivo, observacional e longitudinal de pacientes com EMRR nos

Estados Unidos, onde os mesmos estão sendo tratados ou estão considerando começar o

tratamento com Natalizumabe. Os referidos dados mostraram-se semelhantes aos dados

discutidos no presente estudo, uma vez que aquele constatou que 75,7% dos pacientes são do

sexo feminino e 24,3% do sexo masculino.

No que tange à faixa etária, ao se fazer uma análise comparativa com os mesmos

estudos acima citados, verificam-se resultados semelhantes, com predomínio de pacientes

entre a idade de 30 e 49 anos (Tabela 1). No estudo Carlos,2011¹², 27,4% dos pacientes são

pertencentes ao grupo de menores de 30 anos, 50,68% são do grupo de 30-50 anos e 21,92%

pertencem ao grupo acima de 50 anos. No STRATIFY-1³, a população é um pouco mais velha,

com uma média de idade de 44,4 anos, diferente do presente estudo onde foi verificada uma

média de idade de 36 anos.

Na avaliação por faixa etária em comparação com STRATIFY-1³, observa-se que o

presente estudo é composto por pacientes mais jovens (Tabela 1), sendo 22,9% menores de 30

anos, 5,7% com 50-59 anos e apenas 2,9% acima de 60 anos. No STRATIFY-1³, 8,9% dos

pacientes eram compostos de menores de 30 anos, 25% de 30-39 anos, 32,9% de 40-49 anos,

25,2% de 50-59 anos e 8% de maiores de 60 anos. Essa diferença verificada na faixa etária

pode ser consequência do N reduzido na população participante no trabalho em questão.

28

O tempo médio entre o diagnóstico de EM e o início da terapia com o Natalizumabe no

estudo foi bastante divergente, uma vez que houve pacientes que iniciaram precocemente

devido a doença agressiva já em seu inicio, como uma paciente que demorou apenas 3 (três)

meses do diagnóstico para começar o Natalizumabe, como também outros pacientes que

utilizaram por vários anos outros imunomoduladores antes de iniciar o Natalizumabe,

chegando a demorar até 12 anos para começar a utilização do medicamento.

Ao realizar um comparativo com o estudo brasileiro DE OLIVEIRA et al., 2015 ¹³,

verificam-se características diferentes em relação ao estudo aqui em questão, uma vez que

53,3% daqueles pacientes foram tratados com algum imunossupressor antes do Natalizumabe,

já em relação aos pacientes aqui acompanhados, apenas 2,9% (Tabela 2) utilizaram

imunossupressor.

No estudo acima citado, a média do EDSS antes do início do Natalizumabe foi de 4,15

pontos e a média da taxa anualizada de surtos foi de 2,45, já o presente estudo apresentou 3,0

e 1,1 respectivamente (tabela 2 e 3). Após o tratamento com o Natalizumabe o estudo DE

OLIVEIRA et al., 2015 ¹³ observou uma aRR de 0,26 surtos e um EDSS de 3,56 pontos, já o

presente estudo apresentou resultados de 0,2 surtos e EDSS de 3,3 pontos.

A diferença verificada ao analisar ambos os estudos, provavelmente, decorre do fato de

os pacientes do estudo DE OLIVEIRA et al., 2015 ¹³ no início do tratamento, possuírem EM de

uma forma mais agressiva que os aqui acompanhados e estudados.

A diferença do EDSS após o tratamento com o Natalizumabe verificado nos pacientes

aqui acompanhados, possivelmente, decorreu devido ao fato de alguns deles estar em uma

fase mais progressiva da doença, assim, não apresentando uma boa resposta ao tratamento.

A população do estudo AFFIRM²¹, já apresenta na linha de base um aRR médio de 1,5

surtos e um EDSS médio de 2,3 pontos. Após um ano de tratamento, o Natalizumabe reduziu a

taxa anualizada de recaída para 0,26 por ano, com redução relativa de 68% na aRR.

A prevalência de efeitos colaterais relacionado à infusão do Natalizumabe foi

semelhante ao observado no trabalho DE OLIVEIRA et al., 2015 ¹³, onde 85% dos pacientes

(N:75) nunca apresentaram efeito adverso relacionado ao medicamento.

De acordo com o estudo realizado por FRAGOSO, et al., 2013²² , setenta e nove

pacientes (76,7%) não apresentaram nenhum evento adverso durante ou após qualquer uma

de suas 807 infusões. Vinte e quatro pacientes (23,3%) apresentaram apenas eventos adversos

29

leves, sendo resolvidos dentro de 24 horas após a infusão. O evento mais frequente foi reação

cutânea durante e imediatamente após a infusão em sete casos (6,8%). Outro sintoma

encontrado foi cefaleia durante ou imediatamente após a infusão, afetando seis pacientes

(5,8%). Nenhum desses eventos adversos exigiu que o paciente fosse retirado do tratamento

com Natalizumabe.

De acordo com os dados do estudo AFFIRM²¹, 95% dos 627 pacientes que receberam o

medicamento Natalizumabe relataram pelo menos um efeito adverso. Os sintomas mais

comuns foram cefaleia (38%), fadiga (27%), artralgia (19%), reação alérgica (9%), desconforto

torácico (5%), dentre outros sintomas.

No presente estudo, percebe-se a partir da observação da Tabela 2, que os sintomas

mais frequentes também foram cefaleia (11,4%) e fadiga (5,7%), entretanto, 77,1% dos

pacientes não apresentaram efeito colateral à utilização da medicação. Essa diferença

estatística pode ser consequência do número reduzido de pacientes do presente estudo, bem

como à existência de falhas no registro desses dados nos prontuários.

É de suma importância saber o perfil da sorologia do vírus JC nos pacientes que utilizam

o Natalizumabe, pois segundo STRATIFY-2²³, a estimativa de incidência de LEMP nos pacientes

com sorologia negativa é de apenas 0,09 casos para cada 1000 (mil) pacientes.

A partir da análise da coorte STRATIFY-1³, é possível perceber que a prevalência de

anticorpos do vírus anti-JC aumentou significativamente de forma gradual em cada faixa etária

dos pacientes acompanhados, uma vez que foi verificado um percentual de 42,3% para os

menores de 30 anos, 51,1% para pacientes entre 30 a 39 anos, aos de 40 a 49 anos um

percentual de 56,0%, de 50 a 59 anos 61,6% e maiores que 60 anos 69,3%.

Na análise de dados do estudo STRATIFY-1³, a prevalência da positividade da sorologia

do vírus JC foi de 56%, esse resultado é diferente das conclusões obtidas no presente estudo,

já que foi constatada positividade em apenas 34,4% dos pacientes (Tabela 4).

Sabe-se atualmente, que a idade mais avançada e o sexo masculino são fatores que

podem contribuir para positivar a sorologia do vírus JC, assim, essa conclusão pode ser uma

explicação para a existência dessa diferença estatística, já que a população do estudo

STRATIFY-1³ possui uma média de idade superior. Outra explicação que poderia ser

considerada seria a amostra reduzida do presente estudo que também contribuiria

significativamente na obtenção dos resultados.

30

Devido ao risco aumentado de LEMP nos pacientes com sorologia para vírus JC positivo

e que utilizaram mais do que 24 doses de Natalizumabe, a medicação teve que ser suspensa

em 9 (nove) deles. Em 6 (seis) desses, à época da suspensão não estava disponível a

ferramenta índex do anticorpo anti-JC , assim, só pôde ser considerado a positividade da

sorologia e o número de doses do Natalizumabe. Os 3 (três) retantes apresentavam o índex do

anticorpo anti-JC maior que 1,5.

Dos pacientes aqui acompanhados, 3 (três) permaneceram o tratamento com

Natalizumabe após 24 doses, mesmo com a sorologia do vírus JC positivo, pois o índex do

anticorpo anti-JCV era menor que 1,5. Em decisão conjunta com o paciente, foram avaliados os

riscos e benefícios, sendo optada a manutenção do tratamento com Natalizumabe.

Segundo o trabalho HO et al., 2017¹¹,os pacientes que possuíam sorologia para vírus JC

positivo, com índex entre 0,9 - 1,5 e que receberam entre 25 – 36 doses de Natalizumabe,

apresentavam o risco de desenvolver LEMP de 0,8 por 1000 (mil) pacientes. Nesse mesmo

trabalho, foi observado que o maior aumento numérico de risco para desenvolver LEMP

ocorreu após 3 anos de tratamento (após 36 doses), o risco citado acima que era de 0,8 por

1000 (mil) aumentaria para 2,0 por 1000 (mil).

O estudo do presente trabalho apresenta algumas limitações, tanto por ter um

número reduzido de pacientes avaliados, como por ser um estudo transversal com coleta de

dados de forma retrospectiva em prontuários. Existem registros incompletos de dados nos

prontuários, o que impossibilitou uma coleta completa e sem lacunas. Outro fato que

dificultou a análise dos dados foi o fato de o índex da sorologia do anticorpo anti-JCV do

período anterior a 2015, não estar registrado no prontuário.

31

7. CONCLUSÃO

Natalizumabe é uma medicação muito eficaz para o tratamento de Esclerose Múltipla

Remitente-Recorrente, todavia, os pacientes que fazem o uso da medicação apresentam risco

de desenvolver a Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP). Em virtude dessa

situação, é de extrema importância o conhecimento do perfil clínico-demográfico para saber

se esse medicamento é o mais apropriado para ser utilizado em um determinado paciente.

Conclui-se que o presente estudo apresenta um predomínio dos seguintes perfis de

pacientes: sexo feminino, 80%; faixa etária de 30-39 anos, 48,6%; usaram pelo menos 2 (dois)

imunomoduladores antes de iniciar o Natalizumabe, 52,5%; não usaram imunossupressores,

97,1%; utilizaram 24 (vinte e quatro) doses ou mais, 60%.

O EDSS médio no início do tratamento foi de 3,0 pontos e a aRR foi de 1,1. Constatou-se

que 34,4% dos pacientes já apresentavam sorologia positiva para o vírus JC antes do início do

tratamento. O valor do índex da sorologia do anticorpo anti-JCV foi de suma importância na

tomada de decisões nos casos em que ele estava disponível.

32

8. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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19. KORALNIK, I. J. Progressive multifocal leukoencephalopathy revisited: Has the disease outgrown its name? Annals of Neurology, v. 60, n. 2, p. 162–173, 2006.

20. POLMAN, C. H. et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria. Annals of Neurology, v. 69, n. 2, p. 292–302, 2011.

21. MURRAY, S. E. et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis Chris. new england journal, v. 354, n. 9, p. 411–421, 2006.

22. FRAGOSO, Y. D. et al. Natalizumab adverse events are rare in patients with multiple sclerosis. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, v. 71, n. 3, p. 137–141, 2013.

23. MCGUIGAN, C. et al. Stratification and monitoring of natalizumabassociated progressive multifocal leukoencephalopathy risk: Recommendations from an expert group. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, v. 87, n. 2, p. 117–125, 2016.

34

9 . ANEXOS

9.1 TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO O (a) senhor (a) está sendo convidado (a) para participar, de forma voluntária, da

pesquisa intitulada: PERFIL CLÍNICO E EPIDEMIOLÓGICO DOS PACIENTES COM ESCLEROSE

MÚLTIPLA EM USO DO MEDICAMENTO NATALIZUMAB ACOMPANHADOS NO AMBULATÓRIO

DE NEUROLOGIA DO HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA, que está sob a responsabilidade do

pesquisador: ALEXANDRE BARROS DE VASCONCELOS TEIXEIRA e tem como

objetivos: Avaliar o perfil clínico e epidemiológico dos pacientes com Esclerose Múltipla que

fazem tratamento com o uso do medicamento Natalizumab em um hospital terciário da cidade

de Fortaleza.

Para isso precisamos que o senhor (a) autorize a busca de dados do seu prontuário.

Em nenhum momento será divulgado o seu nome em qualquer fase do estudo. Os

dados coletados serão utilizados apenas nesta pesquisa e os resultados divulgados

em eventos e/ou revistas cientificas.

Esta pesquisa poderá trazer o benefício de melhor a caracterização do perfil da população atendida em nosso hospital que faz uso da medicação Natalizumab e identificar os fatores que estão relacionados à pior evolução neurológica de pacientes acometidos por Esclerose Múltipla.

A presente pesquisa também poderá trazer riscos, como perda de documentos do prontuário e quebra do anonimato, porém nós garantimos o sigilo das informações e o cuidados com os documentos, podendo o Sr. (a) interromper a participação na pesquisa se assim desejar. A sua participação é de caráter voluntário, isto é, a qualquer momento o (a) Sr. (a) pode recusar-se a responder qualquer pergunta ou desistir de participa e retirar seu consentimento, entrando em contato com a responsável pela pesquisa pelo telefone ( )_. Sua recusa não trará nenhum prejuízo em sua relação com o pesquisador ou com a instituição. O Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) é formado de um grupo de profissionais de diversas áreas, cuja função é avaliar as pesquisas com seres humanos. O CEP foi criado para defender os interesses dos participantes da pesquisa. Qualquer dúvida ética o Sr. (Sra.) poderá entrar em contato com o Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Geral de Fortaleza, fone: 3101 7078. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido é feito em duas vias, no qual o Sr. (Sra.) terá uma via e não terá nenhum custo ou quaisquer compensações financeiras.

Fortaleza,_____de_________________de_____________ ______________________________________

35

Participante da pesquisa: Digitais caso não assine ____________________________ Pesquisador responsável pela coleta dos dados Rubrica:

36

9.2 TERMO DE FIEL DEPOSITÁRIO

37

9.3 Autorização do chefe do serviço

38

9.5 AUTORIZAÇÃO DO DIRETOR GERAL DO HGF

39

9.6 FOLHA DE ROSTO

40

9.7 PARECER CONSUBSTANCIADO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA

43

9.8

44

9.9

ALEXANDRE BARROS DE VASCONCELOS TEIXEIRA PERFIL …

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