ACETATO MEDROXIPROGESTERONA 06 OCT 2016 Versión 22

ACETATO MEDROXIPROGESTERONAVersión 22.0

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ACETATO

DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL

ACETATO MEDROXIPROGESTERONA

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PREPARADO POR PFIZER INC.

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Fecha efectiva del CDS: 06 OCT 2016Fecha del CDS reemplazado: 11 JUL 2016

ACETATO MEDROXIPROGESTERONA

DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL

Versión 22.0

06 OCT 2016

ACETATO MEDROXIPROGESTERONA 06 OCT 2016Versión 22.0



1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL

DEPO-PROVERA, PROVERA, SAYANA

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Suspensión inyectable (Depo-Provera y Sayana)La suspensión inyectable de acetato de medroxiprogesterona (AMP) de 50 mg/mL y 150 mg/mL está disponible en viales.

La suspensión inyectable de acetato de medroxiprogesterona (AMP) de 104 mg/0,65 mL está disponible en bolsa de plástico termoformada.

Tabletas orales (Provera)Cada tableta contiene 5 mg, 10 mg, 500 mg de acetato de medroxiprogesterona (AMP).

3. FORMA FARMACÉUTICA

Inyectable: Suspensión para inyección intramuscular (IM) y suspensión para inyección subcutánea (SC).

Oral: Tabletas.

4. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Inyección intramuscular (IM) Tratamiento paliativo del cáncer de mama, coadyuvante de cáncer de endometrio próstata e

hipernefroma. Anticoncepción.

Inyección subcutánea (SC) Anticoncepción.

Tabletas orales Tratamiento de endometriosis y asociado a estrógenos en el síndrome postmenopáusico. Diagnóstico de amenorrea primaria y secundaria. Terapia en hemorragia uterina disfuncional. Insuficiencia comprobada del cuerpo lúteo.

Uso Prolongado Debido a que la pérdida de densidad mineral ósea (DMO) puede ocurrir en mujeres pre-menopáusicas que utilizan inyecciones de AMPD durante períodos prolongados (vea la Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de uso - Advertencias y Precauciones Adicionales para Formulación o Uso Específico, Anticoncepción / Endometriosis - Formulaciones Inyectables: Pérdida de Densidad mineral ósea y Sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas- Estudios Clínicos, Estudios sobre Densidad Mineral Ósea), debe considerarse una evaluación riesgo/beneficio que además tome en consideración la disminución de DMO que ocurre durante el embarazo y/o la lactancia.




Uso en NiñosAMPD IM no está indicado antes de la menarquia. Existe información disponible en mujeres adolescentes (12-18 años) (vea la Sección 5.1. Propiedades farmacodinámicas, Estudios Clínicos, Cambios en DMO en Mujeres Adolescentes (12-18 años). Se espera que la seguridad y efectividad deAMPD IM sea la misma para mujeres adolescentes post-menarquia y mujeres adultas.

4.2. Posología y método de administración

ContracepciónEl AMP suspensión inyectable, debe ser agitado vigorosamente inmediatamente antes de su uso, para garantizar que la dosis administrada representa una suspensión uniforme.

Inyección intramuscular (IM)La dosis recomendada es 150 mg de AMP suspensión inyectable cada 3 meses, administrada por inyección intramuscular en la región glútea o el músculo deltoideo. La suspensión IM no está formulada para inyección subcutánea.

Inyección Subcutánea (SC)Mujeres mayores de 18 años: 104 mg cada tres meses mediante inyección subcutánea.

La dosis recomendada es de 104 mg. Las inyecciones de AMP SC deben administrarse mediante inyección subcutánea en la parte anterior del muslo o en el abdomen cada 3 meses (12 – 14 semanas). No es necesario ajustar la dosis según el peso corporal (ver Sección 5.2. Propiedades farmacocinéticas). La suspensión SC no está formulada para inyección intramuscular.

Primera inyecciónLa inyección inicial IM o SC debe ser administrada el primer día siguiente al inicio de la menstruación de un período menstrual normal y después de 6 semanas postparto.

Segunda inyección e inyecciones subsecuentesDebe ocurrir a las 13 semanas o los 3 meses.

Si el intervalo de tiempo entre las inyecciones IM es mayor de 13 semanas, debe descartarse el embarazo antes de administrar la siguiente inyección IM.

Si han transcurrido más de 14 semanas desde la última inyección SC, debe descartarse el embarazo antes de administrar la siguiente inyección SC.

Cambio desde otros métodos anticonceptivosCuando se cambie desde otros métodos anticonceptivos, AMPD (IM) o AMP (SC) debe administrarse de manera que asegure una cobertura anticonceptiva continua con base en el mecanismo de acción de ambos métodos, (por ejemplo, pacientes que cambian de anticonceptivos orales deben recibir su primera inyección de AMPD dentro de los 7 días siguientes a la toma de su última píldora activa).

GinecologíaEl uso de terapia combinada de estrógeno/progesterona en mujeres posmenopáusicas, se debe limitar a la duración más corta posible, que sea compatible con las metas del tratamiento y los riesgos individuales de las mujeres y se debe evaluar periódicamente. (Ver Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de uso.)




Son recomendados chequeos periódicos de naturaleza y frecuencia adaptados a las características individuales de la mujer. (Ver Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de uso).

A menos que no haya un diagnóstico previo de endometriosis no es recomendable añadir progestina en una mujer sin un útero intacto.

Endometriosis 10 mg de AMP por vía oral, administrados tres veces al día, durante 90 días consecutivos, comenzando

el primer día del ciclo menstrual. 50 mg de AMP inyectable, administrados intramuscularmente una vez a la semana o 100 mg cada 2

semanas, durante 6 meses por lo menos.

Síntomas Vasomotores Posmenopáusicos. 5 o 10 mg de AMP oral, administrados diaria y continuamente.

Diagnóstico de Amenorrea Primaria y Secundaria. 5 a 10 mg de AMP por vía oral, diariamente durante 5 a 10 días.

Tratamiento de la Amenorrea Secundaria 5 a 10 mg de AMP por vía oral, diariamente durante 5 a 10 días, en tres ciclos consecutivos. En las

pacientes con hipotrofia del endometrio, se debe usar estrógenos concomitantemente con la terapia con AMP.

Sangrado Uterino Disfuncional (Anovulatorio). 5 a 10 mg de AMP por vía oral, diariamente durante 5 a 10 días, en tres ciclos consecutivos. Si ocurre

sangrado desde un endometrio pobremente proliferativo, se debe usar estrógenos concomitantemente con la terapia con AMP.

Oposición a los efectos endometriales de los estrógenos, en mujeres menopáusicas tratadas con estrógeno (Terapia de Reemplazo Hormonal [TRH]) En las mujeres que toman 0,3 mg estrógenos conjugados o una dosis diaria equivalente de otro estrógeno, el AMP se puede administrar en uno de estos dos regímenes:• Régimen continuo de AMP – 2,5 a 5,0 mg diarios de AMP por vía oral. • Régimen secuencial de AMP– 5 a 10 mg diarios de AMP por vía oral, durante 10 a 14 días

consecutivos de un ciclo de 28-días o mensual.

Oncología: (AMPD)

Antineoplásico: 500 a 1500 mg/día.Dosis Máxima: 2000 mg/día.

Insuficiencia Hepática No existen Estudios Clínicos que hayan evaluado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de AMP. Sin embargo, AMP es eliminado casi exclusivamente a través del metabolismo hepático y las hormonas esteroideas pueden ser metabolizadas deficientemente en pacientes con insuficiencia hepática severa (vea la Sección 4.3 Contraindicaciones).

Insuficiencia Renal No existen Estudios Clínicos que hayan evaluado el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de AMP. Sin embargo, debido a que AMP es eliminado casi exclusivamente a través del metabolismo hepático, no es necesario ajustar la dosis en mujeres con insuficiencia renal.




4.3. Contraindicaciones

AMP está contraindicado en pacientes con las siguientes condiciones: Embarazo comprobado o sospecha de embarazo. Sangrado vaginal no diagnosticado. Disfunción hepática severa. Hipersensibilidad conocida a AMP o a algún componente del medicamento. Riesgos de desórdenes vasculares, enfermedad vascular, cáncer de mama.

Contraindicaciones Adicionales para Uso Específico

Anticoncepción / Ginecología: Malignidad conocida o sospecha de malignidad de las mamas.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de uso

No tomar durante el embarazo, o si se sospecha un embarazo, a menos que la proporción riesgo / beneficio sea médicamente favorable. No tomar durante la lactancia, a menos que así lo ordene el médico. Debido a que el uso de acetato medroxiprogesterona se ha asociado con la pérdida de la densidad mineral ósea, este método debe emplearse como anticoncepción a largo plazo únicamente si otros métodos anticonceptivos son inadecuados. En pacientes con enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal, diabetes mellitus, asma, epilepsia, migraña y otras condiciones que agraven la retención de fluidos. Durante el uso prolongado de este producto, debe llevarse a cabo un control periódico de la densidad mineral ósea.

General El sangrado vaginal no diagnosticado durante el tratamiento con AMP debe ser investigado. AMP puede causar algún grado de retención de fluidos, por lo tanto, debemos tener precaución al

tratar a cualquier paciente con condiciones médicas pre-existentes que podría ser afectado adversamente por una retención de fluidos.

Los pacientes con historia de tratamiento de depresión clínica deben ser monitoreados cuidadosamente mientras reciban tratamiento con AMP.

Algunos pacientes que reciben AMP pueden presentar menor tolerancia a la glucosa. Los pacientes diabéticos deben ser observados cuidadosamente mientras reciban dicha terapia.

El patólogo (laboratorio) debe ser notificado del uso del paciente de AMP si se somete tejido endometrial o análisis endocervical.

El médico/laboratorio debe ser notificado de que el uso de AMP puede disminuir los niveles de los siguientes biomarcadores endócrinos:

a. Esteroides urinarios/plasma (por ejemplo: Cortisol, estrógeno, pregnanediol, progesterona, testosterona).

b. Gonadotrofinas urinarias/plasma (por ejemplo., hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH).

c. Globulina ligada a la hormona sexual.

El medicamento no debe ser administrado de nuevo hasta realizar el análisis para confirmar si existe una pérdida súbita parcial o total de visión o si existe un inicio repentino de proptosis, diplopia, o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones retinales vasculares, el medicamento no debe ser administrado de nuevo.

No se ha asociado AMP con la inducción de trastornos trombóticos o tromboembólicos, sin embargo no se recomienda AMP en pacientes con historia de tromboembolismo venoso (TEV por sus siglas en inglés). Se recomienda descontinuar AMP en pacientes que desarrollan TEV al ser tratados con AMP.




Advertencias y Precauciones Adicionales para Formulación o Uso Específico

Anticoncepción / Endometriosis - Formulaciones Inyectables

Pérdida de Densidad mineral Ósea (DMO)El uso de la inyección de AMPD reduce los niveles de estrógeno en el suero en mujeres pre-menopáusicas y se asocia con una pérdida estadísticamente considerable de DMO porque el metabolismo óseo se adapta a un menor nivel de estrógeno. La pérdida de DMO podría ser mayor al aumentar la duración de uso y puede no ser totalmente reversible en algunas mujeres. Se desconoce si el uso de la inyección de AMPDdurante la adolescencia y la adultez temprana, un período crítico de la acreción ósea, reduce la masa ósea máxima. Tanto en mujeres adultas como adolescentes la disminución de DMO durante el tratamiento parece ser sustancialmente reversible cuando se descontinúa la inyección de AMPD y la producción de estrógeno ovárico aumenta (vea la Sección 5.1 Propiedades Farmacodinámicas, Estudios Clínicos;Estudios sobre DMO). Después de interrumpir la inyección de Depo-Provera en las adolescentes, la media de recuperación total de DMO requirió 1 año en la columna lumbar, 4,6 años en la cadera total y de 3,4 años en el cuello femoral (vea la Sección 5.1 - Propiedades farmacodinámicas, Estudios clínicos; Estudios sobre DMO – Recuperación post-tratamiento de DMO en adolescentes).

En adultos, la DMO se observó durante un período de 2 años después de que la inyección de AMPD se suspendió y se observó una recuperación parcial de la DMO media basal en la cadera total, cuello femoral y columna lumbar (vea la Sección 5.1 - Propiedades farmacodinámicas, Estudios clínicos, Estudios sobre DMO - Cambios en DMO en Mujeres Adultas). Un estudio mayor observacional de - mujeres usuarias de anticonceptivos mostraron que el uso de la inyección de Depo-Provera no tiene ningún efecto sobre el riesgo de fracturas osteoporóticas o no osteoporóticas en una mujer (vea la Sección 5.1 -Propiedades farmacodinámicas, Estudios clínicos; Estudios sobre DMO - Relación de la incidencia de fracturas con el uso de AMPD inyectable (150 mg IM) o la no utilización por las mujeres en edad reproductiva).

Cambios en DMO en Mujeres Adultas después de Seis Meses de Tratamiento de EndometriosisEn dos Estudios Clínicos de 573 mujeres adultas con endometriosis, los efectos en DMO de 6 meses de tratamiento con AMPD-SC fueron comparados vs. 6 meses de tratamiento con leuprorelina. Posteriormente, los sujetos fueron observados, sin recibir terapia alguna, durante otros 12 meses.

El porcentaje de pacientes con una disminución del 5% o más de DMO fue estadísticamente mayor en el grupo con leuprorelina vs. AMPD-SC en cada punto de tiempo (Tabla 1).

Tabla 1. Porcentaje de Pacientes con una disminución de 5% o más desde el Inicio después de 6 meses de tratamiento con AMPD-SC o Leuprorelina y 6 meses después de suspender el tratamiento (estudios 268 y 270 combinados).

Parámetro DMO AMPD-SCn/N* (%)

Leuprorelinan/N* (%)

valor-p**

Fin del Tratamiento (6 Meses de Tratamiento)Columna Vertebral 12/208 (5.8%) 85/229 (37.1%) <0.001Total Cadera 1/207 (0.5%) 25/227 (11.0%) <0.001En la Visita a 12 Meses (6 Meses Sin tratamiento)Columna Vertebral 8/166 (4.8%) 32/178 (18.0%) <0.001Total Cadera 3/166 (1.8%) 25/178 (14.0%) <0.001* n = número de pacientes con una disminución en DMO ≥ 5%; N=total de observaciones.** chi-cuadrada.




Deben considerarse otros métodos anticonceptivos o de tratamiento endometrial en el análisis riesgo/beneficio para el uso de la inyección de AMPD en mujeres con factores osteoporóticos como: Uso crónico de alcohol y/o tabaco. Uso crónico de medicamentos que pueden reducir la masa ósea, por ejemplo: Anticonvulsivos o

corticosteroides. Bajo índice de masa corporal (BMI) o trastornos alimenticios, por ejemplo: Anorexia nervosa o

bulimia. Enfermedad metabólica ósea. Fuerte historia familiar de osteoporosis.

Se recomienda a todos los pacientes una ingesta adecuada de calcio y Vitamina D.

Anticoncepción La mayor parte de las mujeres que usan suspensiones inyectables de AMPD, experimentan trastornos

en sus patrones de sangrado menstrual (por ejemplo: Sangrado irregular o impredecible/goteo [manchado], raramente, sangrado intenso o continuo). Conforme las mujeres continúan usando la suspensión inyectable de AMPD, menor número de mujeres experimentan sangrado irregular y más experimentan amenorrea.

La supervisión controlada de casos a largo-plazo de usuarias de la suspensión inyectable de AMPD reportó un aumento ligero o ninguno en el riesgo de cáncer de mama y ningún aumento del riesgo de cáncer ovárico, hepático, o cervical y un efecto protector prolongado de reducción del riesgo de cáncer endometrial.

La suspensión inyectable de AMPD vía IM reporta un efecto anticonceptivo prolongado. El tiempo promedio de anticoncepción después de la última inyección, para quienes conciben es de 10 meses con un rango de 4 a 31 meses y no existe relación con la duración del uso.

Las mujeres tendieron a aumentar de peso durante la terapia con AMPD. Si se desarrolla ictericia, se debe considerar no volver a administrar el medicamento. Los pacientes deben ser informados de que la suspensión inyectable de AMPD no los protege contra

infecciones por VIH (SIDA) u otras enfermedades de transmisión sexual.

Cáncer de Mama

Ver abajo.

Ginecología

Tratamiento de Síntomas Vasomotores Menopáusicos/Oposición de Efectos Endometriales del Estrógeno en Mujeres Menopáusicas tratadas con estrógeno (Terapia Hormonal) – Todas las Formulaciones:Otras dosis de estrógenos conjugados orales con acetato de medroxiprogesterona y otras combinaciones y formas de dosis de Terapia Hormonal (HT) no fueron analizadas en el estudio Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI por sus siglas en inglés) (vea la Sección 5.1. Propiedades farmacodinámicas, Estudios Clínicos, Estudio de Iniciativa de Salud de la Mujer) y en ausencia de información comparable, debemosasumir que estos riesgos son similares.

Cáncer de SenoSe ha reportado que el uso de progesterona/estrógeno oral por mujeres menopáusicas aumenta el riesgo de Cáncer de Mama. Resultados de un estudio aleatorizado controlado con placebo, el estudio WHI y estudios epidemiológicos (vea la Sección 5.1. Propiedades farmacodinámicas, Estudios Clínicos) han reportado mayor riesgo de Cáncer de Mama en mujeres que toman combinaciones de




estrógeno/progesterona como THR durante varios años.

En el estudio WHI de estrógenos conjugados (EC) más AMP y estudios de observación, el riesgo relativo aumentó con la duración del uso (vea la Sección 4.2. Posología y método de Administración). Se ha reportado que el uso de estrógeno más progestina produjo un aumento de mamografías anormales que requieren evaluación más profunda.

En varios estudios epidemiológicos no se reportó mayor riesgo general de Cáncer de Mama entre las usuarias de progestágenos inyectables en depósito en comparación con las no-usuarias. Sin embargo, se reportó un mayor riesgo relativo (por ejemplo: 2.0 en un estudio) en mujeres que usaban en ese momento progestágenos inyectables en depósito o que los habían usado unos años antes. No podemos inferir a partir de estos datos si este mayor índice de diagnósticos de cáncer de mama entre usuarias actuales se debe a una mayor supervisión entre dichas usuarias actuales a los efectos biológicos de los progestágenos inyectables, o a una combinación de razones.

Trastornos CardiovascularesLos estrógenos con o sin progesterona no deben ser usados para la prevención de enfermedad cardiovascular. Varios estudios aleatorizados prospectivos sobre los efectos a largo plazo (vea la Sección4.2. Posología y método de administración), de un régimen combinado de estrógeno/progesterona en mujeres menopáusicas reportaron un aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares como infarto al miocardio, cardiopatía isquémica, accidente cardiovascular y tromboembolismo venoso.

Cardiopatía IsquémicaNo existe evidencia con base en estudios aleatorizados controlados, de beneficio cardiovascular con estrógeno conjugado y acetato de medroxiprogesterona (AMP) combinados continuos. Dos estudios clínicos extensos [WHI CE/AMP y Estudio del Corazón y el Reemplazo de Estrógeno/Progesterona(HERS) (vea la Sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas, Estudios Clínicos) reportó un posible mayor riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso sin beneficios generales.

En el estudio WHI CE/AMP un mayor riesgo de eventos de Cardiopatía Isquémica (definidos como infarto al miocardio no fatal y muerte) fue reportado en mujeres que recibían CE/AMP en comparación con las mujeres que recibieron placebo (37 vs. 30 por 10,000 persona-años). El aumento en el riesgo TEV fue observado en el año uno y persistió durante el período de observación (vea la Sección 4.2 – Posología y método de administración).

Accidente cardiovascularEn el estudio WHI CE/AMP, se reportó un mayor riesgo de accidente cardiovascular en las mujeres que recibían CE/AMP en comparación con las mujeres que recibían placebo (29 vs. 21 por 10,000 persona-años). El mayor riesgo fue observado en el año uno y persistió durante el período de observación (vea la Sección 4.2 – Posología y método de administración).

Tromboembolismo venoso / Embolismo pulmonarLa Terapia hormonal (THR) está asociada con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. En el estudio WHI CE/AMP, se reportó una tasa del doble de casos de TEV, incluyendo trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar en mujeres que tomaban CE/AMP en comparación con las mujeres que recibieron un placebo.El mayor riesgo fue observado en el año uno y persistió durante el período de observación (vea la Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales para uso).

DemenciaEl Estudio sobre la Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHIMS) (vea la Sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas, Estudios Clínicos), un estudio secundario de WHI, CE/ AMP reportó




un mayor riesgo de probable demencia en mujeres menopáusicas de 65 años de edad o mayores. Además, el tratamiento CE/AMP no previno el deterioro cognitivo leve en estas mujeres. No se recomienda el uso dela terapia hormonal (THR) para prevenir demencia o deterioro cognitivo leve en mujeres de 65 años o mayores.

Cáncer OváricoEl uso actual de estrógeno sólo o de estrógeno con productos de progesterona en mujeres post-menopáusicas por cinco años o más, ha sido asociado con mayor riesgo de Cáncer Ovárico en algunos estudios epidemiológicos. Usuarios previos de estrógeno solo o de estrógeno con productos de progesterona no reportaron mayor riesgo de Cáncer Ovárico. Otros estudios no reportaron una asociación significativa. El estudio WHI CE/AMP reportó que el estrógeno junto con la progesterona aumentó el riesgo de Cáncer Ovárico, pero este riesgo no fue estadísticamente significativo. En un estudio, mujeres que usan THR reportan mayor riesgo de Cáncer Ovárico.

Recomendación de Historia y Examen FísicoDebemos realizar una historia médica y familiar completa antes de iniciar cualquier terapia hormonal. El pre-tratamiento y exámenes físicos periódicos deben incluir una referencia especial a la presión sanguínea, las mamas, el abdomen y los órganos pélvicos, incluyendo citología cervical.

Ginecología-Formulaciones Inyectables Anovulación prolongada con amenorrea y/o patrones menstruales erráticos pueden presentarse después

de la administración de una sola dosis o una dosis múltiple inyectable de AMPD.

Oncología AMP puede producir síntomas similares al cushing. Algunos pacientes que reciben AMP pueden presentar supresión de la función adrenal. AMP puede

disminuir ACTH y los niveles sanguíneos de hidrocortisona. El médico/laboratorio debe ser notificado de que además de los biomarcadores endócrinos

mencionados en Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales para uso, el uso de AMP en las indicaciones de oncología puede causar también insuficiencia adrenal parcial (disminución en la respuesta del eje-pituitaria-adrenal) durante la prueba con metirapona. Así pues, la capacidad de la corteza adrenal de responder a ACTH debe ser demostrada antes de administrar metirapona.

Oncología

Formulaciones Inyectables Anovulación prolongada con amenorrea y/o patrones menstruales erráticos puede ocurrir después de

la administración de una o varias dosis inyectables de AMPD.

Formulaciones Orales y Formulaciones Parenterales a Dosis Altas (por ejemplo: Uso en Oncología en mujeres pre-menopáusicas)

Disminución de la Densidad Mineral ÓseaNo existen estudios sobre los efectos en la densidad mineral ósea (DMO) con la administración oral de AMP o las altas dosis de AMPD vía parenteral (por ejemplo: Para uso oncológico). Podría ser apropiado evaluar DMO en algunos pacientes que usan AMP a largo-plazo, (vea arriba – Pérdida de Densidad Mineral Ósea).

4.5. Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

La aminoglutetimida, administrada simultáneamente con altas dosis de AMP oral puede disminuir considerablemente las concentraciones de acetato de medroxiprogesterona en el suero. Los usuarios de




altas dosis de AMP oral deben ser informados sobre la posibilidad de una disminución de la eficacia con el uso de aminoglutetimida.

El acetato medroxiprogesterona se metaboliza in vitro principalmente mediante hidroxilación, vía CYP3A4. No se han llevado a cabo estudios específicos de interacción medicamentosa que evalúen los efectos clínicos con inductores o inhibidores del CYP3A4 sobre la AMP y por lo tanto, se desconocen los efectos clínicos de los inductores o inhibidores CYP3A4.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

EmbarazoAMP está contraindicado en mujeres embarazadas.Algunos reportes sugieren, bajo ciertas circunstancias, una asociación entre la exposición intrauterina a medicamentos progestacionales en el primer trimestre de gestación y anormalidades genitales en los fetos.

Los hijos de embarazos involuntarios que ocurren 1 a 2 meses después de la inyección de la suspensión inyectable de AMPD pueden presentar mayor riesgo de bajo peso al nacer que eventualmente se asocia con mayor riesgo de muerte neonatal. El riesgo atribuible es bajo debido a que los embarazos durante el tratamiento con AMPD son poco comunes. No existe información definitiva sobre las demás formulaciones de AMP (vea la Sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas, Formulacionesintramuscular: Distribución).

Si la paciente se embaraza al estar usando este medicamento, esa paciente debe ser notificada de inmediato sobre el peligro potencial al feto.

LactanciaAMP y sus metabolitos son excretados en la leche materna. No existe evidencia que sugiera que esto representa un riesgo para el niño lactante (vea la Sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas, Formulaciones intramusculares: Distribución).

4.7. Efectos en la capacidad para manejar y usar máquinas

El efecto del acetato de medroxiprogesterona en la habilidad para manejar y usar maquinaria no ha sido evaluado sistemáticamente.

4.8. Efectos No-deseados

Reacciones adversas por clasificación de órganos y sistemas (SOC) y categoría de frecuencias (CIOMS) listadas en orden descendiente de gravedad médica o importancia clínica dentro de cada categoría de frecuencia y SOC.

ANTICONCEPCIÓN Formulación Intramuscular (IM):

La siguiente tabla proporciona una lista de reacciones adversas con frecuencias, basada en todos los datos de causalidad de los estudios clínicos que incluyeron a más de 4.200 mujeres que recibieron AMPD para la anticoncepción durante un máximo de 7 años. Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia (> 5%) fueron: Incremento de peso (69%), disminución de peso (25%), cefalea (16%), nerviosismo (11%), dolor o molestia abdominal (11%), mareo (6%) y disminución de la libido (6%).




Clasificación de órganos y sistemas

Muy frecuentes≥ 1/10

Común≥ 1/100 a

< 1/10

Poco común≥ 1/1000 a < 1/100

Raras ≥ 1/10,000 a < 1/1000

Trastornos del Sistema inmunológico

Hipersensibilidad a las drogas

Reacción anafiláctica, reacción anafilactoide, angioedema

Trastornos endocrinos -Anovulación prolongada

Trastornos psiquiátricos Nerviosismo Depresión, Libido disminuida

Insomnio Anorgasmia

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza Mareos Convulsiones, somnolencia

Trastornos vasculares Sofocos Embolia y trombosis

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal, malestar abdominal,

náuseas, distensión abdominal

Trastornos hepatobiliares Trastornos del hígado Ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia, acné, erupción

Hirsutismo, Urticaria, Prurito

Lipodistrofia adquirida *

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de espalda

Artralgia, Espasmos musculares

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Secreción vaginal, Sensibilidad en los senos

Sangrado uterino disfuncional (irregular, aumento, disminución, manchas), Galactorrea, Dolor pélvico

Vaginits, Amenorrea, Mastalgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Retención de líquidos, Astenia

Pirexia, Fatiga, Reacción en el lugar de la inyección*, Persistente atrofia/sangrado / formación de hoyuelos en el lugar de la inyección*, Nódulo/masa en el lugar de la inyección*, Dolor/sensibilidad en el lugar de la inyección*

Investigaciones Aumento de peso, Disminución de peso

Disminución de la densidad ósea, Disminución de tolerancia a la glucosa

*RAM identificado después de la comercialización

Eventos Adversos Adicionales Reportados Durante La Experiencia Post-Venta:

Formulaciones Intramusculares:La experiencia post-venta reporta casos raros de osteoporosis incluyendo fracturas osteoporóticas observadas en pacientes que reciben AMPD IM.

ANTICONCEPCIÓN – Formulación Subcutánea (SC): La siguiente tabla proporciona una lista de reacciones adversas con frecuencias, basada en todos los datos de causalidad de los estudios clínicos que incluyeron 2053 mujeres que recibieron DMPA-SC para la anticoncepción. Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia (> 5%) fueron: Dolor de cabeza (8,9%), metrorragia (7,1%), aumento de peso (6,9%), amenorrea (6,3%) y reacciones en el lugar de inyección (de cualquier tipo, el 6,1%).





Muy frecuentes

≥1/10

Común ≥1/100 a <1/10

Poco común≥1/1000 a <1/100

Raras ≥1/10,000 a

<1/1000

Muy raras < 1/10,000

Frecuencia no conocida(No puede

estimarse a partir de los datos disponibles)

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad a las Drogas*

Reacción anafiláctica*, Reacción anafilactoide*, Angioedema*

Trastornos del metabolismo y nutricionales

Retención de líquidos, Aumento del apetito, Disminución del apetito

Trastornos psiquiátricos

Depresión, Insomnio, Ansiedad, Trastorno afectivo, Irritabilidad, Disminución de la libido

Trastorno emocional, Anorgasmia


Mareo, Dolor de cabeza

Migraña

Trastornos del oído y del laberinto

Vértigo

Trastornos vasculares

Hipertensión, Venas varicosas, Sofocos


Dolor abdominal, Náuseas

Distensión abdominal


Acné Alopecia, Hirsutismo, Dermatitis, Equimosis, Cloasma, Erupción

Lipodistrofia adquirida

Trastornos musculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de espalda, Dolor en las extremidades

Espasmos musculares

Trastornos del aparato reproductor y senos

Menometrorragia, Metrorragia, Menorragia, Dismenorrea, Amenorrea, Vaginitis, Dolor de mama

Quiste de ovario, Flujo vaginal, Dispareunia, Dolor pélvico, Sequedad vulvovaginal, Síndrome premenstrual,Sensibilidad en los senos, aumento de los senos





Muy frecuentes

≥1/10

Común ≥1/100 a <1/10

Poco común≥1/1000 a <1/100

Raras ≥1/10,000 a

<1/1000

Muy raras < 1/10,000

Frecuencia no conocida(No puede

estimarse a partir de los datos disponibles)

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Fatiga, reacción en el lugar de inyección*, atrofia persistente/sangrado/hoyuelos en el lugar de inyección*, nódulo/masa en el sitio de inyección*, dolor/sensibilidad en el lugar de inyección*

Investigaciones Aumento de peso, Frotis cervical anormal

Enzima hepática anormal

Pérdida de peso

* RAM identificado después de la comercialización

Es importante observar que en pacientes que reciben inyecciones de AMPD IM, se han reportado respuestas anafilácticas, eventos tromboembólicos y raros casos de osteoporosis incluyendo fracturas osteoporóticas.

GINECOLOGÍA (todas las formulaciones Excepto Para Formulación Subcutánea (SC):

La tabla siguiente proporciona una lista de reacciones adversas con frecuencias, basada en todos los datos de causalidad de la Fase 3 de los estudios clínicos que evaluaron la eficacia y seguridad del AMPD en ginecología. Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia (> 5%) fueron: Hemorragia uterina disfuncional (19%), cefalea (12%) y náuseas (10%):


Muy frecuentes≥1/10

Común ≥1/100 a <1/10

Poco común ≥1/1000 a <1/100

Frecuencia no conocida (No puede estimarse a partir

de los datos disponibles)

Trastornos del sistema inmune

Hipersensibilidad al medicamento,

Reacción anafiláctica, Reacción anafilactoide, Angioedema

Trastornos endócrinos Anovulación prolongada


Depresión, Insomnio, Nerviosismo


Dolor de cabeza Mareos Somnolencia

Trastornos vasculares Embolismo y trombosis


Náuseas

Trastornos hepatobiliares

Ictericia, Ictericia colestásica

Trastornos de piel y tejido subcutáneo

Alopecia, Acné, Urticaria, Prurito,

Hirsutismo Lipodistrofia adquirida*, Erupción

Trastornos del sistema reproductivo y senos

Hemorragia uterina disfuncional (irregular, aumento, disminución, manchado)

Flujo cervical, Mastalgia, Sensibilidad en los senos,

Galactorrea Amenorrea, Erosión uterina cervical





Muy frecuentes≥1/10

Común ≥1/100 a <1/10

Poco común ≥1/1000 a <1/100



Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Pirexia, Fatiga, Reacción en el lugar de inyección*, atrofia persistente en el lugar de la inyección/ sangrado/ hoyuelos*

Edema, retención de líquidos, nódulo en el lugar de inyección/masa*, dolor en el lugar de inyección/sensibilidad *

Investigaciones Aumento de peso Disminución de la tolerancia a la glucosa, Pérdida de peso

* RAM identificado después de la comercialización

GINECOLOGÍA - Dolor Asociado con Endometriosis: Formulación Subcutánea (SC)

La tabla siguiente proporciona una lista de reacciones adversas con frecuencias, basada en todos los datos de causalidad de la Fase 3 de los estudios clínicos que evaluaron la eficacia y seguridad del AMPD para la endometriosis. Las reacciones adversas a los medicamentos que fueron reportadas con mayor frecuencia (> 5%) fueron: Hemorragia uterina disfuncional (19%), cefalea (12%), metrorragia (10%), náuseas (10%) y artralgia (6%).


Muy Común ≥ 1/10

Común ≥ 1/100 a < 1/10

Poco Común≥ 1/1000 a < 1/100

Frecuencia no conocida (No puede estimarse a

partir de los datos disponibles)


Hipersensibilidad a las Drogas*

Reacción anafiláctica*, Reacción anafilactoide*, Angioedema*

Trastornos psiquiátricos Depresión, Insomnio, Ansiedad, Trastorno afectivo, Irritabilidad, Disminución de la libido


Dolor de cabeza Migraña, Mareos, Hormigueo, Hipersomnia,

Parestesia

Trastornos cardíacos Palpitaciones

Trastornos vasculares Sofocos

Trastornos gastrointestinales Náusea Distensión abdominal


Alopecia, Acné, Dermatitis

Lipodistrofia adquirida *


Artralgia, dolor en las extremidades

Trastornos del aparato reproductor y de los senos

Hemorragia uterina disfuncional (irregular, aumento, disminución, manchas), Metrorragia

Menorragia, Vaginitis, Dolor pélvico, Sequedad vulvovaginal, Mastalgia, Sensibilidad de pecho

Quiste ovárico, Galactorrea

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacción en el lugar de inyección* atrofia persistente en el lugar de la inyección/ sangrado / hoyuelos* Fatiga

Dolor en el sitio de inyección/ sensibilidad*, nódulo en el sitio de inyección /masa*

Investigaciones Aumento de peso Pérdida de peso*RAM identificado después de la comercialización




ONCOLOGÍA

La tabla siguiente proporciona una lista de reacciones adversas con frecuencias, basada en todos los datos de causalidad de 1337 pacientes que recibieron AMP en 4 estudios pivótales que evaluaron la eficacia y seguridad de la AMP para indicaciones oncológicas.


Muy Común ≥1/10

Común ≥ 1/100 a < 1/10

Poco Común ≥ 1/1000 a < 1/100

Raras ≥ 1/10,000 a < 1/1000




Angioedema, Hipersensibilidad al medicamento

Reacción anafiláctica, Reacción anafilactoide

Trastornos endocrinos

Efectos similares a los de los corticoides,

Anovulación prolongada

Trastornos de nutrición y metabolismo

Fluctuación de peso, Aumento del apetito

Exacerbación de diabetes mellitus,Hipercalcemia


Insomnio Depresión, Euforia, Cambios en la libido

Nerviosismo Confusión


Dolor de cabeza, Mareos, Temblores

Infarto cerebral, Somnolencia

Pérdida de concentración, efectos similares a los adrenérgicos

Trastornos oculares

Embolia y Trombosis de retina, Catarata diabética, Deficiencia visual

Trastornos cardíacos

Insuficiencia cardíaca congestiva

Infarto de miocardio Taquicardia, Palpitaciones

Trastornos vasculares

Tromboflebitis Embolia y trombosis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Embolia pulmonar


Vómitos, estreñimiento, náusea

Diarrea,Boca seca

Trastornos hepatobiliares

Ictericia


Hiperhidrosis Acné,Hirsutismo

Alopecia, Erupción

Lipodistrofia adquirida*, Urticaria,Prurito


Espasmos musculares

Trastornos renales y del sistema urinario

Glucosuria

Trastornos del sistema reproductivo y senos

Disfunción eréctil Sangrado uterino disfuncional (irregular, aumento, disminución, manchas),-Mastalgia

Amenorrea, Erosiones uterinas cervicales,Flujo cervical,

Galactorrea





Muy Común ≥1/10

Común ≥ 1/100 a < 1/10

Poco Común ≥ 1/1000 a < 1/100

Raras ≥ 1/10,000 a < 1/1000



Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Edema/retención de líquidos, Fatigareacción en el lugar de inyección*

Dolor en el lugar de inyección/ Sensibilidad *

Malestar,Pirexia

Atrofia persistente en el lugar de la inyección/ sangrado / hoyuelos*, nódulo en el sitio de inyección /masas*

Investigaciones Disminución de la tolerancia a la glucosa,Aumento de Presión arterial.

Exámenes de función hepática anormal,Aumento del recuento de glóbulos blancos, Aumento del recuento de plaquetas

*RAM identificado después de la comercialización

4.9. Sobredosis

Dosis orales de hasta 3 g al día han sido bien toleradas. El tratamiento para una sobredosis es sintomático y de apoyo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

El acetato de medroxiprogesterona (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona) es un derivado de la progesterona.

Mecanismo de Acción

AMP es una progesterona sintética (estructuralmente relacionada con la hormona progesterona endógena) que ha demostrado tener varias acciones farmacológicas en el sistema endócrino:

Inhibición de gonadotropinas de la pituitaria (FSH y LH);

Disminución de los niveles sanguíneos de hidrocortisona y ACTH;

Disminución de la testosterona circulante;

Disminución de los niveles de estrógeno circulante (como resultado de la inhibición de FSH y la inducción enzimática de reductasa hepática que produce mayor depuración de testosterona y menor conversión de andrógenos a estrógenos).

Todas estas acciones producen varios efectos farmacológicos como se describe a continuación.

Anticoncepción Cuando AMPD se administra parenteralmente, a la dosis recomendada para mujeres, inhibe la secreción de gonadotropinas lo que eventualmente previene la ovulación y maduración folicular provoca engrosamiento del moco cervical que inhibe la entrada de los espermatozoides en el útero.

GinecologíaEl acetato de medroxiprogesterona (AMP), administrado oralmente o parenteralmente a las dosis recomendadas en mujeres con estrógeno endógeno adecuado, transforma el endometrio de proliferativo a secretor. Se han reportado efectos androgénicos y anabólicos, pero el medicamento aparentemente carece




de actividad estrogénica significativa. Mientras que administrado parenteralmente AMPD inhibe la producción de gonadotropina, lo que eventualmente previene la ovulación y maduración folicular; información disponible indica que esto no ocurre cuando se administra la dosis recomendada usualmente en forma de una dosis única diaria.

EndometriosisLa supresión de las concentraciones de estradiol en el suero y una posible acción directa de AMPD-SC en las lesiones de endometriosis son probablemente responsables del efecto terapéutico en el dolor asociado con endometriosis.

OncologíaAMP ha demostrado actividad anti-tumoral. Cuando AMP es administrado a pacientes a altas dosis (por vía oral o IM) es efectivo en el tratamiento paliativo de neoplasias malignas que responden a hormonas.

Estudios Clínicos

Estudios sobre DMO

Cambios en DMO en Mujeres AdultasEn un estudio clínico controlado no aleatorizado en el que se comparan mujeres adultas que habían usado inyecciones del anticonceptivo de AMPD (150 mg IM) por hasta 5 años con las mujeres que eligieron no usar ningún método anticonceptivo hormonal, 42 usuarias de AMPD completaron 5 años de tratamiento y al menos 1 seguimiento de medición de DMO después de suspender el AMPD. Entre las usuarias de AMPD, la DMO disminuyó durante los primeros 2 años de uso, con pequeñas disminuciones en los años siguientes. Se reportaron cambios promedio en DMO de la columna lumbar de -2.86%, -4.11%, -4.89%, -4.93% y -5.38% después de 1, 2, 3, 4 y 5 años, respectivamente. Las disminuciones promedio en DMO de la cadera total y cuello femoral fueron similares. No hubo cambios significativos en la DMO en las mujeres en el grupo control durante el mismo período de tiempo.

Recuperación post-tratamiento de DMO en mujeres adultas

En la misma población estudiada, se reportó una recuperación parcial de la DMO hacia los valores basales durante el período después de suspender el uso de la inyección de AMPD (150 mg IM) de 2 años.

Después de 5 años de tratamiento con inyección de AMPD (150 mg IM), la media de % de cambio en la DMO basal fue -5,4%, -5,2% y -6,1% en la columna vertebral, cadera total y cuello femoral, respectivamente, mientras que las mujeres de control no tratadas, durante el mismo intervalo de tiempo, mostraron cambios medios de la línea de base de +/- 0,5% o menos en los mismos sitios del esqueleto. Dos años después de suspender las inyecciones de AMPD, la media de DMO aumentó en los 3 sitios del esqueleto, pero el déficit se mantuvo: -3,1%, -1,3% y -5,4% en la columna vertebral, cadera total y cuello femoral, respectivamente. En el mismo punto de tiempo, las mujeres del grupo de control mostraron cambios de la media de la DMO basal de 0,5%, 0,9% y -0,1% en la columna vertebral, cadera total y cuello femoral, respectivamente.

Cambios de DMO en Mujeres Adolescentes (12-18 años)El efecto del uso de AMPD inyectable (150 mg IM) en la DMO por hasta 240 semanas (4,6 años) se evaluó en un estudio clínico abierto, no comparativo de 159 mujeres adolescentes (12-18 años) quienes eligieron comenzar el tratamiento con AMPD; 114 de las 159 participantes utilizaron AMPD de forma continua (4 inyecciones durante cada período de 60 semanas) y se hicieron mediciones de la DMO en la semana 60. La DMO disminuyó durante los primeros 2 años de uso con poco cambio en los años siguientes. Después de 60 semanas de uso de AMPD, la media del % de los cambios de la DMO basal fueron -2,5%, -2,8% y -3,0% en la columna vertebral, cadera total y cuello femoral, respectivamente. Un




total de 73 sujetos continuaron usando el AMPD por 120 semanas; la media del % de los cambios de la DMO basal fueron -2,7%, -5,4% y -5,3% en la columna vertebral, cadera total y cuello femoral, respectivamente. Un total de 28 sujetos continuaron usando el AMPD por 240 semanas; la media del % de los cambios de la DMO basal fueron -2,1%, -6,4% y -5,4% en la columna vertebral, cadera total y cuello femoral, respectivamente.

Recuperación post-tratamiento de DMO en AdolescentesEn el mismo estudio, 98 participantes adolescentes recibieron al menos 1 inyección de AMPD y por lo menos 1 seguimiento de medición de la DMO después de suspender el uso del AMPD, con el tratamiento AMPD por un máximo de 240 semanas (equivalente a 20 inyecciones de AMPD) y seguimiento al post-tratamiento que se extendió por hasta 240 semanas después de la última inyección de AMPD. La mediana del número de inyecciones recibidas durante la fase de tratamiento fue de 9. En el momento de la inyección final de AMPD, el % de los cambios de la DMO basal fueron -2,7%, -4,1% y -3,9% en la columna vertebral, cadera total y cuello femoral, respectivamente. Con el tiempo, estos déficits de la DMO media se recuperaron totalmente después de que la AMPD fue descontinuada. La recuperación completa requirió 1 año en la columna lumbar, 4,6 años en la cadera total y 3,4 años en el cuello femoral. La duración prolongada del tratamiento y el tabaquismo se asoció con una recuperación más lenta. Ver la Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de uso – Advertencias y Precauciones Adicionales para Formulación o Uso Específico, Anticoncepción / Endometriosis – Formulaciones Inyectables, Pérdida de Densidad Mineral Ósea (DMO).

Relación de la incidencia de fracturas con el uso de AMPD inyectable (150 mg IM) o la no utilización por las mujeres en edad reproductivaUn estudio de cohorte retrospectivo para evaluar la asociación entre la inyección de AMPD y la incidencia de fracturas óseas se llevó a cabo en 312,395 usuarias de anticonceptivos en el Reino Unido. Las tasas de incidencia de fractura se compararon antes y después del inicio del uso de AMPD y también entre las usuarias de AMPD y mujeres que utilizaron otros anticonceptivos pero no tenían uso registrado del AMPD. Entre las mujeres que usan el AMPD, el uso de AMPD no se asoció con un aumento del riesgo de fracturas (razón de tasas de incidencia = 1,01, IC del 95%: 0,92 a 1,11, comparando el período de estudio de seguimiento con hasta 2 años de observación antes del uso del AMPD). Sin embargo, las usuarias de AMPD tenían más fracturas que las no usuarias, no sólo después del primer uso de anticonceptivos (TIR = 1,23; IC del 95%: 1.16 a 1.30), sino también antes del primer uso de anticonceptivos (TIR = 1,28; IC del 95%: 1,07 a 1,53).

Además, las fracturas óseas en los sitios específicos característicos de las fracturas osteoporóticas por fragilidad (columna vertebral, cadera, pelvis) no fueron más frecuentes entre las usuarias de AMPD en comparación con las no usuarias (TIR = 0,95, IC 95% 0,74 a 1,23), no hubo alguna evidencia de que el uso prolongado de AMPD (2 años o más) confiere mayor riesgo de fractura en comparación con menos de 2 años de uso.

Estos datos demuestran que las usuarias de AMPD tienen un perfil de riesgo de fractura intrínsecamente diferente a las no usuarias por razones no relacionadas con el uso del AMPD.

El seguimiento máximo en este estudio fue de 15 años, por lo tanto, los posibles efectos del AMPD que podría extenderse más allá de 15 años de seguimiento no se puede determinar.

Estudios sobre EndometriosisLa eficacia de AMPD SC en la disminución de dolor asociado con endometriosis en mujeres con signos y síntomas de endometriosis fue demostrada en dos estudios controlados con un comparador activo. Cada estudio evaluó la disminución en el dolor asociado con endometriosis durante 6 meses de tratamiento y la recurrencia de los síntomas durante 12-meses post-tratamiento. Los sujetos tratados con AMPD SC por 6 meses recibieron una dosis de 104 mg cada 3 meses (2 inyecciones), mientras que las mujeres tratadas con




micro-esferas de leuprorelina por 6 meses recibieron una dosis de 11.25 mg cada 3 meses (2 inyecciones) o 3.75 mg cada mes (6 inyecciones). El estudio 268 fue realizado en EU y Canadá y reclutó 274 sujetos (136 que recibían AMPD SC y 138 que tomaban leuprorelina). El estudio 270 fue realizado en Sudamérica, Europa y Asia y reclutó 299 sujetos (153 con AMPD SC y 146 con leuprorelina).

La disminución del dolor fue evaluada usando una escala de Biberoglu y Behrman modificada que consistió en tres síntomas reportados por el paciente (dismenorrea, dispareunia y dolor pélvico no relacionado con el período menstrual) y dos signos evaluados durante el examen pélvico (endurecimiento y sensibilidad pélvica).

Para cada categoría, se definió una respuesta favorable como mejora de cuando menos 1 unidad (la severidad fue evaluada en una escala de 0 a 3) con respecto a la puntuación del inicio (Figura 1).

Respuesta Favorable= disminución en la severidad del síntoma o signo de > 1 punto en la escala de 0 a 3, en comparación con el inicio

Además, los puntajes de cada una de las cinco categorías fueron combinados y el total (puntaje combinado) fue considerado como una medición global de la mejora total de la enfermedad. Para los sujetos con puntajes iniciales para cada una de las 5 categorías, una disminución promedio de 4 puntos con respecto al inicio fue considerada una mejora clínicamente significativa. En ambos estudios, para ambos grupos de tratamiento, los cambios promedio en el puntaje combinado cumplieron con el criterio definido en el protocolo en lo que se refiere a mejoría.

En los estudios clínicos, el tratamiento con AMPD-SC se limitó a seis meses. La información sobre la duración del beneficio con un tratamiento más prolongado no está disponible.

Los sujetos registraron diariamente la ocurrencia y severidad de los sofocos. De los usuarios de AMPDSC, 28.6% reportaron experimentar sofocos moderados a severos al inicio, 36.2% al Mes 3 y 26.7% al Mes 6. De los usuarios de leuprorelina, 32.8% reportaron experimentar sofocos moderados a severos al inicio, 74.2% al Mes 3 y 68.5% al Mes 6.

Estudio de Iniciativa de Salud de la MujerEl estudio WHI CE (0.625 mg)/ AMP (2.5 mg) reclutó 16,608 mujeres post-menopáusicas de 50-79 años




con útero intacto al inicio, para evaluar los riesgos y beneficios de la terapia combinada en comparación con el placebo en la prevención de ciertas enfermedades crónicas. El desenlace primario fue la incidencia de Cardiopatía Isquémica (infarto al miocardio no-fatal y muerte), donde el Cáncer Invasivo de mama fue el efecto primario adverso estudiado. El estudio fue suspendido antes de lo programado después de un seguimiento promedio de 5.2 años (duración planeada de 8.5 años) porque de acuerdo con la regla predefinida de descontinuación, el mayor riesgo de eventos de Cáncer de Mama y eventos cardiovasculares excedió los beneficios especificados incluidos en el “índice global” (vea la Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de uso, Cáncer de Mama).

La terapia combinada CE/AMP reportó una disminución considerable en fracturas osteoporóticas (23%) y fracturas totales (24%).

Estudio con un Millón de MujeresEl MWS fue un estudio cohorte prospectivo que reclutó 1,084,110 mujeres en el Reino Unido de 50-64años de las cuales 828,923, con un período definido desde la menopausia, fueron incluidas en el análisis principal de riesgo de Cáncer de Mama con respecto al THR. En total, 50% de la población del estudio había usado THR en algún momento. Las usuarias más recientes de THR al inicio reportaron el uso de preparaciones que contenían sólo estrógeno (41%) o combinaciones de estrógeno-progesterona (50%). La duración promedio del seguimiento fue de 2.6 años para el análisis de la incidencia de cáncer y 4.1 añospara el análisis de la mortalidad (vea la Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de uso, Cáncer de Mama).

Estudio del Corazón y el Reemplazo de Estrógeno/ProgesteronaLos estudios HERS y HERS II fueron dos estudios aleatorizados de prevención secundaria prospectivos sobre los efectos a largo-plazo del régimen oral continuo combinado CE/AMP (0.625 mg CE más 2.5 mg AMP) en mujeres menopáusicas con Enfermedad cardíaca isquémica (Vea la Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de uso, Trastornos cardiovasculares). 2,763 mujeres menopáusicas con una edad promedio de 66.7 años y con útero intacto fueron reclutadas en este estudio. La duración promedio del seguimiento fue 4.1 años para HERS y 2.7 años adicionales (para un total de 6.8 años) para HERS II. (Vea la Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de uso, Trastornos cardiovasculares).

Estudio sobre la Memoria de la Iniciativa de Salud de la MujerEl WHIMS, un sub-estudio de WHI, reclutó 4,532 mujeres menopáusicas básicamente sanas de 65 a 79años para evaluar los efectos de CE/AMP (0.625 mg CE más 2.5 mg AMP) o CE-solo (0.625 mg) en la incidencia de demencia probable en comparación con un placebo. La duración promedio del seguimiento fue 4.05 años para el CE/AMP (Vea la Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de uso, Demencia.)

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Formulación Subcutánea

Absorción:La absorción de AMP, desde el sitio de inyección SC, para alcanzar niveles terapéuticos es relativamente rápida. La Tmax promedio es alcanzada aproximadamente una semana después de la inyección. Las concentraciones máximas de AMP (Cmax) generalmente se encuentran entre 0.5 a 3.0 ng/mL con un Cmax promedio de 1.5 ng/mL después de una sola inyección SC.

Efecto del Sitio de la Inyección:AMPD subcutánea fue administrada en la cara anterior del muslo o en el abdomen para evaluar los efectos del perfil concentración-tiempo de AMP. Las concentraciones valle de AMP (Cmin; Día 91) fueron similares para los dos sitios de la inyección, sugiriendo que el sitio de la inyección no afecta




negativamente la eficacia contraceptiva.

Distribución:La liga de la proteína del plasma de AMP es en promedio de 86%. La liga de AMP ocurre principalmente con la albúmina del suero; no ocurre liga de AMP con SHBG.

Metabolismo:AMP es extensamente metabolizado en el hígado.

Eliminación:Las concentraciones residuales de AMP al final del intervalo de la dosis (3 meses) de AMPD subcutánea están generalmente por debajo de 0.5 ng/mL, congruente con su vida media terminal aparente de ~40 días después de la administración SC. La mayoría de los metabolitos de AMP son excretados en la orina como conjugados glucurónidos donde sólo pequeñas cantidades son excretadas como sulfatos.

Poblaciones Especiales:

RazaNo se reportaron diferencias aparentes en la farmacocinética y/o dinámica de AMP después de la administración SC de AMPD entre mujeres de todos los orígenes étnicos estudiados. La farmacocinética/dinámica de AMPD ha sido evaluada en mujeres asiáticas en un estudio separado.

Efecto del Peso CorporalNo es necesario ajustar la dosis de AMPD subcutánea con base al peso corporal. El efecto del peso corporal en la farmacocinética de AMP fue evaluado en un sub-grupo de mujeres (n = 42, índice de masa corporal [BMI] se ubicó entre 18.2 a 46.0 kg/m2). Los valores ABC0-91 de AMP fueron 68.5, 74.8 y 61.8 ng día/mL en mujeres con categorías BMI de ≤ 25 kg/m2, >25 kg/m2 a ≤ 30 kg/m2 y >30 Kg/m2, respectivamente. El Cmax promedio de AMP fue 1.65 ng/mL en mujeres con BMI ≤ 25 kg/m2, 1.76 ng/mL en mujeres con BMI >25 kg/m2 a ≤30 kg/m2 y 1.40 ng/mL en mujeres con BMI > 30 kg/m2, respectivamente. El rango de concentraciones valle (Cmin) de AMP y las vidas medias fueron comparables en los 3 grupos BMI.

Formulaciones Intramusculares

Absorción:Después de la administración intramuscular AMP es liberado lentamente produciendo niveles bajos pero persistentes en la circulación. Inmediatamente después de la inyección intramuscular de 150 mg/mL AMP, los niveles en plasma fueron 1.7 ± 0.3 nmol/L.Dos semanas después, los niveles fueron 6.8 ± 0.8 nmol/L. El tiempo promedio hasta el nivel máximo es aproximadamente 4 a 20 días después de la dosis intramuscular. Los niveles de acetato de medroxiprogesterona en el suero disminuyen gradualmente y permanecen relativamente constantes a cerca de 1 ng/mL por 2-3 meses. Los niveles circulantes pueden ser detectados durante 7 a 9 meses después de la inyección intramuscular.

Distribución:AMP está ligado a la proteína aproximadamente en un 90 a 95 %. El volumen de distribución reportado es 20 + 3 litros. El acetato de medroxiprogesterona cruza la barrera hemato-encefálica y la barrera placentaria (vea la Sección 4.6 – Fertilidad, embarazo y lactancia). Bajos niveles de acetato de medroxiprogesterona han sido detectados en la leche materna de mujeres amamantando (vea la Sección 4.6 – Fertilidad, embarazo y lactancia) que reciben 150 mg de acetato de medroxiprogesterona vía IM.




Metabolismo:AMP es metabolizado en el hígado.

Eliminación:La vida media de eliminación después de una inyección intramuscular es de aproximadamente 6 semanas. El acetato de medroxiprogesterona es excretado principalmente en las heces, vía excreción biliar. Aproximadamente 30 % de una dosis intramuscular es excretado en la orina después de 4 días.

Formulaciones Orales

Absorción: La medroxiprogesterona (AMP) oral es absorbida rápidamente obteniendo una concentración máxima entre 2 a 4 horas. La vida media de AMP oral es aproximadamente 17 horas. Se liga a la proteína en un 90% y es excretada principalmente en la orina.

La administración con alimentos aumenta la biodisponibilidad de AMP. Una dosis de 10 mg AMP vía oral, tomada inmediatamente antes o después de un alimento, aumentó el Cmax promedio de AMP (51 y 77%,

respectivamente) y el ABC promedio (18 y 33%, respectivamente). La vida media de AMP no cambió con alimentos.

Distribución:Aproximadamente 90% de AMP está ligado a la proteína, principalmente a la albumina; no ocurre liga de AMP con la globulina ligada a la hormona sexual. El AMP no ligado modula las respuestas farmacológicas.

Metabolismo:Después de la dosis oral, AMP es metabolizado extensamente en el hígado vía el anillo A y/o hidroxilación de la cadena lateral, con la conjugación y eliminación subsecuente en la orina. Se han identificado al menos 16 metabolitos AMP. En un estudio diseñado para medir el metabolismo del acetato de medroxiprogesterona (AMP), los resultados sugieren que el citocromo humano P450 3A4 está principalmente involucrado en el metabolismo general de AMP en los microsomas hepáticos humanos.

Eliminación:La mayor parte de los metabolitos AMP son excretados en la orina como conjugados glucurónidos donde sólo pequeñas cantidades son excretadas como sulfatos. La dosis porcentual promedio excretada en la orina de 24-horas de pacientes con hígado graso intacto de AMP después de una dosis de 10 mg o 100 mgfue 7.3% y 6.4%, respectivamente. La vida media de eliminación de AMP oral es 12 a 17 horas.

5.3. Información preclínica de seguridad

Carcinogénesis,Mutagénesis,Deterioro de la FertilidadSe ha demostrado que la administración intramuscular a largo-plazo de acetato de medroxiprogesterona (AMPD) produce tumores mamarios en perros beagle. No se reportó evidencia de efecto carcinogénico asociado con la administración oral de AMP oral a ratas y ratones. El acetato de medroxiprogesterona no fue mutagénico en una batería de estudios de toxicidad genética in vitro o in vivo. El acetato de medroxiprogesterona a altas dosis es un medicamento anti-fertilidad y se esperaría que altas dosis alteren la fertilidad hasta suspender el tratamiento.




6. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

6.1. Lista de excipientes

Provera 5 mg tabletas: Monohidrato de lactosa NF, almidón de maíz NF, sacarosa NF, talco USP, estearato cálcico NF, aceite mineral USP, FD&C Azul N° 2 (E132), hidrato de óxido de aluminio.

Provera 10 mg tabletas: Monohidrato de lactosa NF, almidón de maíz NF, sacarosa NF, talco USP, estearato cálcico NF, aceite mineral USP.

Provera 500 mg tabletas: Celulosa microcristalina, almidón de maíz, Byco C, Polietilenglicol (macrogol 400), glicolato sódico de almidón (tipo A), docusato de sodio (85%) con benzoato de sodio (15%), estearato de magnesio.

Depo-provera 50 mg/mL suspensión acuosa inyectable: Polietilenglicol 3350 FEU, polisorbato 80 FEU, cloruro de sodio FEU, metil parahidroxibenzoato, propil parahidroxibenzoato, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, agua para inyección.

Depo-provera 150 mg/mL suspensión acuosa inyectable: Metil parabeno NF, propil parabeno NF, Cloruro de sodio refinado (reactivo de cristales), polietilenglicol 3350 NF, polisorbato 80 NF (grado alimenticio), agua para inyección USP, solución de hidróxido de sodio al 10%, solución de ácido clorhídrico al 10%.

Sayana 104 mg/0,65 mL suspensión inyectable: Metil parahidroxibenzoato, propil parahidroxibenzoato, cloruro de sodio, macrogol (polietilenglicol) 3350, polisorbato 80, fosfato monobásico de sodio monohidrato, fosfato disódico dodecahidratado, metionina, povidona K17 PF, hidróxido de sodio o ácido clorhídrico, agua para inyección.

6.2. Incompatibilidades

No se conoce incompatibilidad en formulaciones orales. Las formas inyectables no deben mezclarse con otros agentes.

6.3. Vida útil

Provera 5 mg tabletas: 36 mesesProvera 10 mg tabletas: 24 meses.Provera 500 mg tabletas: 60 meses.Depo-provera 50 mg/mL y 150 mg/mL suspensión acuosa inyectable: 36 meses.Sayana 104 mg/0,65 mL suspensión inyectable: 48 meses.

6.4. Precauciones especiales de almacenamiento

Almacenar a temperaturas inferiores a 30 °C.

6.5. Naturaleza y contenidos del recipiente

Provera 5 mg tabletas: Blíster de PVC/ Foil de Aluminio en estuche de cartón.

Provera 10 mg tabletas: Blíster de PVC transparente incoloro / Foil de aluminio lacado en estuche de cartón.

Provera 500 mg tabletas: Frasco de vidrio color ámbar con tapa metálica en estuche de cartón.

Depo-provera 50 mg/mL y 150 mg/mL suspensión acuosa inyectable: Frasco ampolla de vidrio incoloro Tipo I, tapón de goma, sello de aluminio con tapa plástica flip-off




Sayana 104 mg/mL Suspensión inyectable: Bolsa de plástico termoformada de multi-capa interior de polietileno lineal de baja densidad con Puerto de polietileno de baja densidad, cono de poliestireno, funda de la aguja de polipropileno y cánula de acero inoxidable grado 304 de sílice.

6.6. Precauciones especiales para desecho y otros manejos del producto

INSTRUCCIONES DE ADMINISTRACIÓN DE SAYANA®

Preparación y aplicación de una inyección con Sayana®.

Tanto un profesional de la salud como el paciente pueden aplicar SAYANA®.

IntroducciónSayana® es un inyector desechable que contiene una dosis única de medicamento sellada en un reservorio. Estas instrucciones explican paso a paso el modo en que debe prepararse y aplicarse la inyección.

Paso 1: Preparación

Necesitará:- Un inyector Sayana® (dentro de su bolsa laminada sellada).- Un envase adecuado para el inyector utilizado.- Una almohadilla de algodón o un pañuelo de papel limpios.

• Lávese y séquese bien las manos antes de empezar.• Compruebe que la bolsa no parezca estar dañada.• Compruebe que no ha pasado la fecha de vencimiento.• Asegúrese de que la bolsa esté a temperatura ambiente.

Paso 2: Selección de un área de inyección

• Elija un área adecuada para la inyección, ya sea el abdomen o la región superior y anterior del muslo. Evite áreas óseas y el ombligo.

• El área de la piel debe estar exenta de cicatrices y afecciones cutáneas, tales como eczema o psoriasis.

• Cambie de lugar con cada inyección.

• Limpie el área de la piel tal como el profesional de la salud le ha indicado.




Paso 3: Preparación del inyector• Abra con cuidado la bolsa laminada por la muesca abre

fácil.• Retire el inyector. No quite el protector de la aguja del

inyector todavía.

• Verifique el inyector. Debe haber un espacio entre el protector de la aguja y el puerto.

• Descarte el inyector y use uno nuevo si:

- No hay ningún espacio.- El inyector está dañado.- Se ha salido o falta el protector de la aguja.

Paso 4: Mezcla del medicamento

• Sostenga el inyector con firmeza por el puerto.

• Agite el inyector vigorosamente durante al menos 30 segundos para mezclar el medicamento.

• El medicamento debe verse blanco y uniforme. Si no es así, deseche el inyector y use uno nuevo.

• Si observa pérdida de líquido u otro problema, deseche el inyector y use uno nuevo.

• Si se demora en aplicar la inyección, deberá repetir el paso de mezcla.




Paso 5: Activación del inyector

• Sostenga el inyector con firmeza por el puerto, asegurándose de que el protector de la aguja apunte hacia arriba. Tenga cuidado de no apretar el reservorio.

• Sostenga el protector de la aguja con la otra mano.

• Empuje el protector de la aguja con firmeza hacia el puerto hasta que ya no pueda seguir haciéndolo. El inyector ahora está activado.

• Quite el protector de la aguja y deséchelo.

Paso 6: Inyección de la dosis

• Pellizque con cuidado una gran extensión de la piel. Manténgala pellizcada a lo largo de todo este paso.

• Sostenga el inyector por el puerto con la aguja apuntando recto hacia abajo.

• Inserte la aguja en la piel de modo que el puerto toque apenas la piel.

• Presione lentamente el reservorio para inyectar el medicamento. Este paso debe llevarle de 5 a 7 segundos.

• Retire la aguja de la piel con cuidado. Suelte la piel.

• Compruebe si se derramó medicamento fuera del inyector o si aparece medicamento sobre la piel.

• No vuelva a colocar el protector de la aguja.

• Utilice una almohadilla de algodón limpia para presionar con suavidad sobre el área de la inyección durante algunos segundos. No frote el área.




Aviso importante

• Luego de la inyección, es posible que quede una pequeña cantidad de medicamento alrededor del borde interno del reservorio. Esto es normal.

• Sin embargo, si se derramó medicamento fuera del inyector o aparece medicamento sobre la piel, es posible que haya habido un problema.

• Si cree por algún motivo que no ha recibido la dosis completa, contacte al profesional de la salud para que le indique métodos anticonceptivos alternativos hasta la siguiente inyección programada.

• No inyecte una dosis adicional.

• Cuidados posteriores a la inyección:

• Si presenta síntomas de reacción alérgica (consulte la Sección 4.8) solicite asistencia médica de inmediato.

• Controle el aspecto del lugar de la inyección hasta la siguiente inyección. Si advierte que la piel presenta hundimientos u hoyuelos en el lugar de la inyección, hágaselo saber al profesional de la salud.

Paso 7: Cómo desechar el inyector

• Deseche de inmediato el inyector utilizado en un envase adecuado según los requisitos de la autoridad local o según le haya indicado el profesional de la salud.

• El inyector sirve solamente para una única inyección y no debe volver a utilizarse.

Paso 8: Anote la fecha de la inyección y, en caso de que desee continuar, calcule la fecha de la siguiente inyección programada de Sayana®.

Conserve este folleto para sus registros.

Fecha__________________

Fecha de la Siguiente Inyección(agregue 3 meses)______________________

ACETATO MEDROXIPROGESTERONA 06 OCT 2016 Versión 22

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