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A QUÍMICA INORGÂNICA
E O PLANEJAMENTO DE
FÁRMACOS
Heloisa Beraldo
Departamento de Química, UFMG
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Paul Ehrlich
1854-1915
Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia1908
Quimioterapia“o uso de fármacos paraatacar um organismo invasor semataque ao hospedeiro”
QUÍMICA INORGÂNICA MEDICINAL
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QUÍMICA MEDIINAL
Início: compostos orgânicos e produtos naturais
Complexos metálicos com potenciais aplicações
farmacológicas: depois da descoberta das propriedades do
cis[diaminodicloroplatina(II)] “cisplatina” ou cis-ddp
Nem um único átomo de carbono!
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Rosenberg, B., Van Camp, L., and Krigas, T. Nature . 205, 698, (1965)
Barnett Rosenberg
1926-
Michigan State University
Paul Ehrlich
1854-1915
Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia: 1908
Alfred Werner
1866-1919 Prêmio Nobel de Química: 1913
QUÍMICA INORGÂNICA MEDICINAL
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METAL-BASED DRUGSVolume 1 : 1994
“anticancer agents (e.g. Al, Ga, In, Ti, Ru, Pt, Au, Sn), antimicrobial (e.g. Cu, Zn, Ag, Hg, Bi), antiarthritic (e.g. Au), antipsychotic (e.g. Li), antihypertensive(e.g. Fe, Zn) and antiviral (e.g. Li, Pt, Au, W, Cu) agents, mineral supplements, antiulcer drugs (e.g. Bi), antacids (e.g. Al, Na, Mg, Ca)”.
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EFEITOS DE LIGANTES SOBRE METAIS E DE METAIS SOBRE
LIGANTES
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EFEITOS DE LIGANTES SOBRE OS METAIS• limitar efeitos colaterais de íons metálicos
• inibir metaloenzimas selecionadas
• transportar, sequestrar ou proteger um íon metálico
• oferecer proteção de tecidos contra íons metálicos
• facilitar a incorporação de metais desejados
• modificar a reatividade e a lipofilia de metais
• estabilizar estados de oxidação
• contribuir para a inércia
• apresentar ação sinergística com o metal
T. Storr, K. H. Thompson and C. Orvig, Chem. Soc. Rev. (2006), 35 534–544.
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A lipofilia modifica-se pela coordenaçãoO complexo pode ser mais ativo do que o ligante livrePela complexação efeitos colaterais podem diminuirO mecanismo de ação pode envolver ligação a um metal in vivoO complexo metálico pode ser um veículo para a ativação do ligante como agente citotóxicoA coordenação pode levar a uma significativa reduçãoda resistência celular
EFEITOS DA COORDENAÇÃO AOS METAIS
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PLANEJAMENTO
DE LIGANTES
PARA METALOFÁRMACOS
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Planejamennto racional de
ligantes MULTIFUNCIONAIS ADAPTADOS
para controlar a toxidez potencial de um metalofármaco de forma a obter
impacto positivo em diagnóstico e terapia
PLANEJAMENTO DE LIGANTES PARA METALOFÁRMACOS
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.
LIGANTES SINERGÍSTICOS PARA AUMENTAR A FUNCIONALIDADE
Cl
N+
N+
Ru-
Cl
N
N+
Cl Cl
Similaridades bioquímicas entre células de tripanossomas e células tumorais
Inhibidores da
biossíntese de esteróis
[Ru(CTZ)2Cl2]
90% inibição da proliferação de T.cruzi
(CTZ: efeito moderado)
Erradicação da infecção por formasamastigotas de T. cruzi a 10 nM
R.A. Sanchez-Delgado and A. Amzelotti, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, (2004) 4 23-30.
Sinergia Ru-CTZ
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PLANEJAMENTO DE LIGANTES –VETORES
PARA MELHOR SELETIVIDADE
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N
NO O
R
O
O
naphthalimides acridine anthraquinone
Uso de intercaladores
PLANEJAMENTO DE LIGANTES -VETOREST. Storr, K.H. Thompson and C. Orvig, Chem. Soc. Rev., 35 (2005) 534-544
ligações de hidrogênio com guaninas
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CH3 OH
CH3
HO
ORe
3- N
S
CH3 OH
N+
S
CH3
HO
(DHT) (bis dentade oxorhenium(V) complex)
Mímico estrutural e estereoquímico do hormônio andrógeno
5α-dihidrotestosterona (DHT)
R. K. Hom, D.Y. Chi, J.A KatzenellenbogenJ Org Chem, 61 (1996) 2624.
COORDENAÇÃO A METAIS E ARRANJO DE LIGANTES NO ESPAÇO
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COORDENAÇÃO PARA O
TRATAMENTO DE
INTOXICAÇÃO POR METAIS
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SHSH
OH
(BAL) (DMSA) (DMPS)
OHOH
O
O
SH
SHSH
SH
SO OOH
CH3SH
CH3NH2 OH
ONH2
NHNH
NH2
N NHNH2OH
O
NOH
NH2
O
2
HOOCN
HOOC NCOOH
COOH
(DPA) (TETA)
(DFOA) (EDTA)
menos tóxicos
adequados para administração oral
Bal =2,3-dimercaptopropanol
DMSA = 2,3-dimercaptosuccinic acid
DMPS =D,L2,3-dimercapto-1-propanesulfonic acid
DPA = D-penicillamine
TETA = triethylenetetraamine
DFOA = desferrioxamine
EDTA = ethylenediamine tetraceticacid
COORDENAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE
INTOXICAÇÃO POR METAIS
hemocromatose
Doença de Wilson
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Coordenação a metais para o tratamento da doença de Alzheimer
N NHNH2OH
O
NOH
NH2
O
2
(DFOA)
NH2NH
NHNH2
(TETA)
placas amilóides: depósitos de metais
altos níveis de Cu, Fe e Zn foram encontrados nesses depósitos emcérebros de pessoas com o mal de Alzheimer
N
O
R
OH
CH3
O
OHOOHOH
OH
N
O
R
CH3
(nonglycosylated) (glycosylated)
R = metyl
R = phenyl
R = 4-hydroxyphenyl
hydroxipiridinonas
COORDENAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE
INTOXICAÇÃO POR METAIS
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COORDENAÇÃO A METAIS
E REDUÇÃO DE DOSES
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COORDENAÇÃO A METAIS E REDUÇÃO DE DOSES
variações na lipofilia
efeitos redox
sinergismo metal-ligante
o complexo poderiaativar oligante como agentecitotóxico
no complexo a configuração do ligante éfixa
I.C. Mendes, J. P. Moreira, A. S. Mangrich, S. P. Balena, B.L. Rodrigues , H. BeraldoPolyhedron, 26 (13), 2007, 3263-3270
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A. Pérez-Rebolledo, L. R. Teixeira., A. A. Batista, A. S. Mangrich, G.Aguirre, H.Cerecetto, M. González, P. Hernández, A.M. Ferreira, Ni. L. Speziali, H. Beraldo
Eur. J. Med. Chem., 2008
COORDENAÇÃO A METAIS E REDUÇÃO DE DOSES
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COORDENAÇÃO A METAIS:
DIMINUIÇÃO DE EFEITOS
COLATERAIS ADVERSOS
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( )
(piroxican)
N
O
NH
S
OH
O OCH3
N
carrageenin-induced paw edema. Piroxicam and zinc-piroxicam PO in equivalent doses (10 mg/kg), 30 min prior to the carrageenin injection. The control group received saline. Each value
represents the mean ± SEM of eight animals. *Significantly different (p < 0.05) from control
C.A. Tagliati, E. Kimura, M. S. Nothenberg, S. R. J. C. Santos, S. Oga General Pharmacol. 33 (1) (1999) 67-71
COORDENAÇÃO A METAIS:
DIMINUIÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS ADVERSOS
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COORDENAÇÃO A METAIS
REVERSÃO DA RESISTÊNCIA
CELULAR
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• Atividade em vários modelos de tumores • Particularmente efetivos contra tumor colon-retal resistente a cisplatina
COMPOSTOS DE RUTÊNIO-HETEROCICLOS
(KP1019) • efetivo contra tumor colon-retal in vivo e in vitro• não apresenta efeitos colaterais e letalidade induzida • bom Índice terapêutico• incorporado nas células provavelmente via interação com transferrina• mecanismo de indução de apoptose desconhecido
(KP1019)
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Ru
N+
Cl Cl
ClCl
SO
CH3
CH3
NH
-
NAMI
Ru
N+
Cl Cl
ClCl
SO
CH3
CH3
NH
- --
NH+
NH
NAMI-A
Na[trans Ru(III)((DMSO)Cl4(Im)] (NAMI)
(H2Im)[trans-Ru(DMSO)Cl4(Im)] (NAMI-A)
•NAMI-A alta eficácia in vivocontra metástase de pulmão
• espectro de atividadediferente do cisplatina
• com menor toxidez sistêmica
• Mecanismo da atividadeantimetastática não envolveligação ao AND como efeitoprincipal
Ensaios clínicos
CANDIDATOS A FÁRMACOS À BASE DE RUTÊNIO
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Au(I)-cloroquina
Atividade contra Plasmodium falciparum e Plasmodium berghei
9 vezes mais ativo do que cloroquina nalinhagem resistente FcB1 de P. falciparum
COORDENAÇÃO A METAIS:
REVERSÃO DA RESISTÊNCIA CELULAR
M. Navarro, H. Pérez, R. A. Sánchez-Delgado J. Med. Chem., 40 (12), (1997) 1937.
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COORDENAÇÃO A METAIS
INIBIÇÃO DE
METALOENZIMAS
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RIBONUCLEOSÍDEO DIFOSFATO REDUTASE (RDR)
• enzima essencial na biossíntese do ADN, envolvida na conversão de ribonucleosídeos em desoxirribonucleosídeos
• mudanças na atividade da RDR podem alterar a velocidade de mutação espontânea das células
• maior atividade da RDR associada a doenças e em particular aocâncer: alvo atraente para a quimioterapia
INIBIDORES DE ENZIMAS: APLICAÇÕES NA TERAPIA DO CÂNCER
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INIBIDORES DE RDR
• HIdroxurea (HU) : inibidor de RDR usado naclínica
• baixa afinidade pela enzima• curta meia vida em humanos• aparecimento de resistência
NH2
N
OH
O H
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3-AMINOPIRIDINA-2-CARBOXALDEÍDO TIOSSEMICARBAZONA (TRIAPINEA 3-AP):
ENSAIIOS CLÍNICOS FASE II
IC50 (μM) Cell line 3-AP HUr
L1210 1.3 ± 0.5 (4)* 85 L1210/HUr 1.6 ± 0.1 (2) 2000
Effects of 3AP and HU on the growth of wildtype and HU resistant L1210 cells in culture N
N
NH2
NH S
NH2
R. A. Finch, M.C. Liua, A. H. Cory, J. G. Cory, A. C. Sartorelli Adv. Enz. Reg. 39(1) (1999) 3.
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BOON AND BANE OF METAL IONS IN MEDICINEK. T. Thompson and Chris Orvig Science, 2003,
300 (5621), 936.
A escolha de ligantes apropriados para alterar a distribuição endógena dos íons metálicos
• Vetorização para tecidos específicos
• Mimetização de hormônios usando metalofármacos
DESAFIOS FUTUROS
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A QUÍMICA INORGÂNICA MEDICINAL É UMA ÁREA
MULTIDISCIPLINAR QUE COMBINA QUÍMICA
INORGÂNICA FARMACOLOGIA, BIOQUÍMICA E
QUÍMICA MEDICINAL
CONTROLE DA REATIVIDADE DO METAL PARA
MELHORAR A ESPECIFICIDADE E REDUZIR A
TOXIDEZ
OBJETIVOS QUE NÃO SÃO FUNDAMENTALMENTE
DIFERENTES DAQUELES ENVOLVIDOS NO
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS ORGÂNICOS
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MAL DE PARKINSON DESORDEM DOS NEURÔNIOS NA PARTE DO CÉREBRO QUE CONTROLA OS MOVIMENTOS MUSCULARES
MAL DE ALZHEIMER DOENÇA NEURODEGENERATIVA FORMAÇÃO DE PLACAS AMILÓIDES
ATAXIA DE FRIEDREICH DEGENERAÇÃO DE TECIDO NERVOSO NA CORDA ESPINAL QUE CONTROLA O MOVIMENTO MUSCULARCÉLULAS DOS NERVOS PERDEM MIELINA, QUE AJUDA A CONDUZIR O IMPULSO NERVOSO.