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Perfil da Pressão Arterial ao Longo da ÁrvoreArterial e Genética da HipertensãoBlood Pressure Profile Along the Arterial Tree and Genetics of Hypertension

Luiz Aparecido Bortolotto e Michel E. SafarInstituto do Coração do Hospital das Clínicas FMUSP - São Paulo, SP e Diagnosis Center, Hotel-Dieu Hospital - Paris, France

Correspondência: Luiz Aparecido Bortolotto Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 - 05403-000 São Paulo, SPE-mail: luizab@cardiol.br / hipluiz@incor.usp.br Recebido em 30/06/05 Aceito em 01/07/05

A conformação da curva de pressão arterial variabastante a partir das artérias de maior diâmetro para asartérias de menor diâmetro, em virtude das diferençasestruturais e propriedades funcionais da parede dosvasos ao longo do sistema arterial. A maioria dos estudosepidemiológicos e genéticos sobre hipertensão baseou-se na simples determinação de dois pontos da curvade pressão arterial, as pressões sistólica e diastólica,sem levar em consideração o diferente perl da curvada pressão ao longo da árvore arterial. Recentemente,uma análise não-invasiva da onda de pulso identicou amedida da rigidez arterial como um fator independentede risco cardiovascular em hipertensos. Os diferentesdeterminantes da rigidez arterial parecem ter basesgenéticas. Os futuros estudos sobre genética da hipertensãodeverão levar em consideração o perl da pressão arteriale seus principais determinantes.

INTRODUÇÃOA hipertensão é um importante fator de risco paracomplicações cardiovasculares, como doença arterialcoronariana e acidente vascular cerebral. As relações derisco da pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD) sãoconsideradas contínuas, graduais, fortes e independentesde outros fatores de risco. Entretanto, as medidas da PASe PAD estão associadas ao componente xo do perl dacurva de pressão arterial. O componente pulsátil da curvadepende da rigidez arterial das grandes artérias e dasreexões da onda 1. Esses componentes não foram levadosem consideração nos estudos epidemiológicos sobre riscocardiovascular em pacientes hipertensos.

Mais recentemente, diversos estudos epidemiológicosrelataram que a pressão de pulso (PP), a diferença entrea PAS e a PAD, constitui um preditor útil de doençaarterial coronariana (DAC) ou doença cardiovasculartotal, sobretudo em pessoas de meia-idade ou idosas 2-5 .A pressão de pulso é conseqüência do caráter episódicoda contração cardíaca, bem como da estrutura e dafunção da circulação arterial (g. 1) 6. Assim, embora odébito cardíaco e a resistência periférica total descrevam

Fig. 1 – Pressão de pulso (PP) se origina da interação entre ovolume sistólico (VS) e as características da circulação arterial quedeterminam a distensibilidade (D) e a reexão da onda. O débitocardíaco e a resistência vascular periférica (RVP) determinam a

pressão arterial média (PAM) 6

apropriadamente a pressão arterial média, as origensda PP são mais complexas. Intrinsecamente, a PP nãopode ser explicada por um único modelo de circulação.A pressão de pulso depende da ejeção do ventrículoesquerdo e das propriedades da parede arterial, quedeterminam tanto as características de distensibilidadequanto as de transmissão do sistema arterial 6.

A perda de elasticidade da artéria, sem dilataçãocompensatória, aumenta a rigidez arterial e a velocidadede transmissão da onda, uma vez que essa últimadepende das propriedades da parede do vaso. O aumentoda velocidade de transmissão da onda acarreta um retornomais rápido da onda de pulso reetida. Ocorre, assim,uma sobreposição precoce da onda reetida durante asístole, levando à amplicação da pressão sistólica e,

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conseqüentemente, também à elevação da PP central.Essas características costumam ser observadas empessoas idosas com hipertensão sistólica isolada, queapresentam maior rigidez arterial em decorrência dequebra de elastina, proliferação de colágeno e deposição

de cálcio, fatores freqüentemente associados a uma aortaalargada e tortuosa 7.Esses determinantes de maior rigidez arterial e da

elevação da PP aparentemente são inuenciados porfatores genéticos independentes de outros fatores clássicosde risco cardiovascular 8,9 . A inuência mais importanteparece ser sobre as propriedades estruturais e funcionaisdas grandes artérias. Já foi demonstrado que os fatoresgenéticos afetam diretamente a estrutura da paredearterial ou atuam indiretamente por meio de fatores comoidade, pressão arterial, tabagismo, níveis de colesterol eglicemia, culminando num aumento da rigidez arterial 9-11 . Nesta revisão, discutimos os principais mecanismos

siológicos envolvidos na conguração da pressão arterialao longo da árvore arterial. Dessa forma, caracterizamosas propriedades mecânicas das artérias de grande epequeno calibre e os principais determinantes das pressõessistólica, diastólica e de pulso em diferentes sítios arteriais.Esses aspectos deverão ser levados em consideração naspesquisas futuras sobre genética da hipertensão.

CURVA DA PRESSÃO ARTERIAL AO LONGO DA ÁRVORE ARTERIAL

A aorta emerge do ventrículo esquerdo e, quase

imediatamente, curva-se de uma maneira complexatridimensional, emitindo ramos para o coração, para océrebro e para os membros superiores e inferiores 1,12,13 .Em geral, o diâmetro dos ramos individuais correspondeao volume de sangue por eles transportado, mesmoquando existem variações consideráveis. Não resta dúvidade que, depois dos primeiros ramos, a área total desecção transversal da árvore arterial começa a se expandiracentuadamente. Enquanto a área transversal aumenta,o diâmetro médio é reduzido, reetindo no maior númerode bifurcações para arteríolas 1,12,13 .

Quando as forças que regem o uxo sangüíneo sãolevadas em consideração ao longo da árvore arterial e

arteriolar, elas estão exclusivamente envolvidas na pressãogerada pelo coração. Esse valor representa a diferençaentre a pressão real e o seu componente hidrostático, eé comumente chamado de “pressão arterial” (PA). O quepropulsiona o uxo sangüíneo é o gradiente do excesso depressão. A distribuição do excesso de pressão através dacirculação, ilustrada na gura 2, é amplamente dissipadaquando o sangue é forçado através da microcirculação. Noentanto, o bombeamento do coração é intermitente.

No início da sístole, a pressão no ventrículo esquerdosobe rapidamente, logo excedendo a pressão aórtica.A valva aórtica então se abre, o sangue é ejetado ea pressão aórtica sobe. Durante a primeira parte da

fase de ejeção, a pressão ventricular é maior que apressão aórtica. Aproximadamente na metade da fase

de ejeção, os dois traços de pressão se cruzam, e ocorreum gradiente de pressão adverso na valva aórtica, queé mantido quando ambas as pressões começam a cair(incisura dicrótica) 13 . Nesse ponto, a redução da pressãoaórtica é muito mais lenta que a do ventrículo, porque asgrandes artérias centrais, sobretudo a aorta, são elásticase, portanto, atuam como um reservatório durante asístole, armazenando um pouco do sangue ejetado que,em seguida, é expulso para os vasos periféricos durantea diástole (efeito de Windkessel) 1,12,13 .

Mas, quando a PA é aferida em dois pontos sobreo eixo da aorta, pode-se observar que os registros dapressão têm uma forma quase idêntica nos dois locais,

mas no ponto da vertente descendente é ligeiramenteretardado. Em outras palavras, a pressão de pulso geradapela contração ventricular percorre a aorta como umaonda. Conhecendo a distância entre os dois locais demensuração, é possível calcular a velocidade da onda(velocidade da onda de pulso, VOP) com base nesseatraso (g. 3).

PERFIL DA PRESSÃO ARTERIAL AO LONGO DA ÁRVORE ARTERIAL E GENÉTICA DA HIPERTENSÃO

Fig. 2 – Pressão intra-arterial no interior do ventrículo esquerdo e noscircuitos arterial e arteriolar 2. Veja o texto

Fig. 3 – Medida da velocidade da onda de pulso (VOP) entre as artériascarótida e femoral. VOP é a razão entre as duas artérias, de acordocom a fórmula de Bramwell e Hill

Quando medidas simultâneas são aferidas em diversospontos da aorta, a onda da pressão muda de forma aolongo desse vaso. A onda é progressivamente retardada,mas também mais acentuada e mais ampla, enquanto,ao mesmo tempo, perde a incisura dicrótica aguda

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(g. 2). Assim, o paradoxo é que a pressão arterial sistólica(PAS), na verdade, aumenta à medida que se distancia docoração. Obviamente, o nível médio da pressão arterial(PAM) cai à medida que aumenta a distância do coração(a queda é de apenas cerca de 4 mmHg) ao longo da

aorta, enquanto a amplitude da oscilação pressórica entrea sístole e a diástole, que representa a pressão de pulso(PP), praticamente dobra. Esse processo de amplicaçãoda PP continua nos ramos da aorta até aproximadamentea terceira geração de ramos. Desse ponto em diante,tanto a PP quando a PAM diminuem rapidamentepara os níveis encontrados na microcirculação, em queum uxo quase xo é observado (g. 2). Enquanto amacrocirculação é inuenciada pela propagação da ondade pressão (gs. 2 e 3) e amplicação da VOP e PP, amicrocirculação é inuenciada pelo uxo xo, de acordocom a lei de Poiseuille 12 . O gradiente de pressão, portanto,é proporcional à velocidade e viscosidade do sangue eao comprimento da árvore arteriolar, e inversamenteproporcional ao diâmetro elevado à quarta potência.

Diversos estudos realizados com animais analisaramo perl da pressão hidrostática ao longo dos elementosvasculares entre o coração e os capilares. O consensogeral é de que a redução da PA ocorre predominantementenos vasos pré-capilares com 10 a 300 µ m (g. 2). Emcontrapartida, uma enorme resistência vascular (querepresenta as forças mecânicas contrárias ao fluxosangüíneo) desenvolve-se abruptamente das artérias maiscalibrosas para as menos calibrosas, ao longo de umcurto trecho entre as artérias e as veias, provocando uma

queda vertiginosa da PAM. A elevada resistência vascular,portanto, reduz tanto os fenômenos pulsáteis quanto ouxo xo. Ao mesmo tempo, a amplitude da PP diminui,produzindo um uxo quase inteiramente xo através dosvasos de resistência. Outra contribuição à oposição aouxo é atribuída à reexão das pulsações arteriais quenão conseguem penetrar nos vasos de alta resistência ese juntam às ondas de pressão que se aproximam da áreade grande resistência. A área de reexão está diretamenterelacionada ao número e às propriedades geométricas dasbifurcações arteriolares.

APLICAÇÕES AOS ASPECTOS GENÉ-TICOS DA HIPERTENSÃO CLÍNICA

Nos artigos tradicionais sobre genética da hipertensãoarterial humana, a hipótese de que a variabilidadegenética poderia acarretar a elevação da pressão arterialfoi testada sobretudo com base na comparação dosvalores médios da PAD braquial em pais com genótiposdistintos 9,14 . Nesses estudos, a classicação dos sujeitoshipertensos baseava-se constantemente num únicoponto da curva cíclica da PA, isto é, a PAD braquial. Osresultados obtidos nesses estudos foram relativamentelimitados, uma vez que excluíram a PAS braquial e a PP,

principais fatores preditivos de risco cardiovascular (CV) 1.Além disso, nos seres humanos, a PA central, que difereacentuadamente da PA braquial ou radial, nunca tinhasido investigada de forma sistemática.

Como mostramos anteriormente, a curva da PA aórticaé conseqüência de uma interação entre dois componentesdistintos: um componente xo, que corresponde à PAM, eum componente pulsátil, que corresponde à PP. Enquantoa PAM, que é inuenciada pelo débito cardíaco e pelaresistência vascular, refere-se às pequenas artérias, aPP refere-se às grandes artérias e é determinada pelaejeção ventricular, pela rigidez das grandes artérias e,por m, pela amplitude e pelo tempo certo das reexõesda onda 1,12,13 (g. 1).

Estudos realizados com camundongos geneticamentemodificados ( knock-out ) revelaram que os doiscomponentes da curva de PA aórtica podem seranalisados separadamente 15 . Uma análise de todo ogenoma associado à PP demonstrou a importânciada identificação dos fatores genéticos em sujeitoshipertensos 16,17 . Para avaliar a genética da hipertensãoarterial e a rigidez arterial é necessário analisar toda acurva de PA, principalmente a curva da PA aórtica, umavez que qualquer alteração em um desses componentespode levar a diferentes fenótipos da curva de PA. Porexemplo, dos polimorsmos de genes relacionados aosistema renina-angiotensina (SRA), os relacionadosao angiotensinogênio refletem a PAM, enquanto osrelacionados aos receptores do tipo I de angiotensina II ouà enzima conversora de angiotensina (ECA D/I) reetem

a PP e a rigidez arterial1,18

.Um dos mais importantes achados em sujeitos

hipertensos foi obtido em estudos recentes sobre opolimorfismo de inserção/deleção do gene da ECA.Staessen e cols. 18,19 foram os primeiros a demonstrarque o genótipo DD estava signicativamente associadocom hipertensão, mas principalmente com hipertensãosistólica isolada em idosos. Nessa população, o genótipoDD estava associado à maior rigidez arterial, resultadoobservado tanto em sujeitos diabéticos quanto em não-diabéticos, sobretudo acima dos cinqüenta anos deidade 10,11 .

Idosos hipertensos com genótipo DD apresentam umaumento acelerado da PP com a idade em conseqüênciade uma diminuição acelerada da PAD, e não de umaumento acelerado da PAS que ocorre com o aumento daidade. Além disso, pesquisas recentes mostram que, emsujeitos idosos com hipertensão sistólica, a combinaçãode polimorfismos de dois ou três genes específicos(polimorfismos dos genes da ECA, da aldosteronasintetase e da alfa-aducina) afeta mais profundamenteas propriedades mecânicas das paredes dos vasos que opolimorsmo de um único gene 18,19 . Outros polimorsmostambém foram associados ao aumento da rigidez arteriale à hipertroa vascular, como os relacionados aos genesda elastina e da proteína G 20,21 .

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IMPLICAÇÕES E PERSPECTIVAS CLÍNICAS

Essas considerações indicam que os fenótipos dacurva de PA variam bastante das grandes artérias paraas pequenas artérias, e que a idade pode acentuarsobremaneira as diferenças entre esses fenótipos. Essaobservação simples mostra claramente que as descriçõesgenéticas tradicionais de seres humanos hipertensos apartir de dois pontos da curva de PA, a PAS e a PAD, sãodemasiadamente simplicadas.

Esses achados foram corroborados por uma análisenão-invasiva da onda de pulso que, recentemente,salientou o papel da VOP e das reexões da onda comofatores independentes de risco cardiovascular em sujeitoshipertensos 22-25 . A idade exerce uma grande inuência em

todas essas modicações. Além disso, tende a aumentar aPP mais rapidamente no compartimento central, e não nocompartimento distal, da árvore arterial, resultando numaredução da amplicação da PP. Essa redução associada àidade constitui um preditor independente de mortalidade

por causas cardiovasculares em sujeitos hipertensos26

.Resumindo, esta atualização mostrou que, no sistema

cardiovascular, as artérias elásticas amortecem aspulsações, as artérias musculares alteram ativamente avelocidade da propagação e as arteríolas servem comolocais de maior reexão para amplicar as alterações daPA. Qualquer perturbação dessas mudanças pode acarretarum aumento predominante ou seletivo da PAS e da PP,como o observado nas populações idosas e/ou hipertensascom alto risco cardiovascular. As conseqüências dessesconhecimentos sobre as bases genéticas da hipertensãodeverão ser levadas em consideração no futuro.

PERFIL DA PRESSÃO ARTERIAL AO LONGO DA ÁRVORE ARTERIAL E GENÉTICA DA HIPERTENSÃO

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