A HERANÇA A HERANÇA MULTIFATORIAL E A MULTIFATORIAL E A

GENÉTICA DO GENÉTICA DO CÂNCERCÂNCER

HERANÇA MULTIFATORIALHERANÇA MULTIFATORIALCONCEITOCONCEITO Herança PoligênicaHerança Poligênica Herança MultifatorialHerança Multifatorial

A IMPORTÂNCIA DO A IMPORTÂNCIA DO AMBIENTEAMBIENTE A questão dos gêmeos A questão dos gêmeos

univitelinosunivitelinos Genótipos iguais em Genótipos iguais em

meios diferentes meios diferentes originam fenótipos originam fenótipos diferentesdiferentes

A IMPORTÂNCIA DO A IMPORTÂNCIA DO AMBIENTEAMBIENTE Altura: nutrição, Altura: nutrição,

desnutriçãodesnutrição Cor da pele: exposição Cor da pele: exposição

ao solao sol Obesidade? Alimentação Obesidade? Alimentação

– carbohidratos e – carbohidratos e gordurasgorduras

Embora fatores ambientais e dietários Embora fatores ambientais e dietários indubitavelmente contribuem para o câncer, aceita-indubitavelmente contribuem para o câncer, aceita-se que os cânceres se originam através de um se que os cânceres se originam através de um processo de passos múltiplos conduzidos por processo de passos múltiplos conduzidos por alterações de genes celulares e seleção clonal da alterações de genes celulares e seleção clonal da progênie variante, que vai adquirindo um progênie variante, que vai adquirindo um comportamento progressivamente mais agressivo. comportamento progressivamente mais agressivo.

Estas mutações ocorrem em três classes de genes Estas mutações ocorrem em três classes de genes celulares: oncogenes, genes supressores de tumor celulares: oncogenes, genes supressores de tumor e genes de reparo de DNA. e genes de reparo de DNA.

A grande maioria das mutações em câncer é A grande maioria das mutações em câncer é somática, e presente apenas nas células tumorais. somática, e presente apenas nas células tumorais. Uma quantidade relativamente pequena dessas Uma quantidade relativamente pequena dessas mutações pode estar presente na linhagem mutações pode estar presente na linhagem germinativa dos indivíduos e predispo-los a vários germinativa dos indivíduos e predispo-los a vários tipos de câncer.tipos de câncer.

A GENÉTICA DO CÂNCERA GENÉTICA DO CÂNCER

As evidências atuais indicam que As evidências atuais indicam que aproximadamente uma a cada aproximadamente uma a cada quatro mortes é devida ao câncer, e quatro mortes é devida ao câncer, e que mais de metade da população que mais de metade da população será diagnosticada com um câncer será diagnosticada com um câncer invasivo em algum momento de invasivo em algum momento de suas vidas. suas vidas.

As causas do câncer são uma As causas do câncer são uma mistura de componentes ambientais mistura de componentes ambientais e alterações genéticas que ocorrem e alterações genéticas que ocorrem em nossos tecidos.em nossos tecidos.

A predisposição hereditária exerce A predisposição hereditária exerce influência em algumas famílias. Os influência em algumas famílias. Os incríveis avanços na biologia molecular e incríveis avanços na biologia molecular e genética esclareceram os elementos genética esclareceram os elementos moleculares básicos do câncer, e nos moleculares básicos do câncer, e nos deram uma visão esquemática dos deram uma visão esquemática dos eventos celulares que levam à doença.eventos celulares que levam à doença.

A PARTICIPAÇÃO DO A PARTICIPAÇÃO DO AMBIENTE NO AMBIENTE NO

DESENVOLVIMENTO DO DESENVOLVIMENTO DO CÂNCERCÂNCER

QUAL A FUNÇÃO DO AMBIENTE NA QUAL A FUNÇÃO DO AMBIENTE NA CARCINOGÊNESE?CARCINOGÊNESE? Em nível celular, o câncer parece Em nível celular, o câncer parece

intrinsecamente genético. As células tumorais intrinsecamente genético. As células tumorais surgem quando ocorrem algumas mudanças, surgem quando ocorrem algumas mudanças, ou mutações, em genes que são ou mutações, em genes que são responsáveis por regular o crescimento das responsáveis por regular o crescimento das células. Entretanto, a freqüência e células. Entretanto, a freqüência e conseqüências destas mutações podem ser conseqüências destas mutações podem ser alteradas por grande número de fatores alteradas por grande número de fatores ambientais.ambientais.

Está bem documentado, por exemplo, que Está bem documentado, por exemplo, que muitas substâncias químicas são muitas substâncias químicas são carcinógenos. Além disso, outros agentes carcinógenos. Além disso, outros agentes ambientais podem acentuar o crescimento ambientais podem acentuar o crescimento de células geneticamente alteradas sem de células geneticamente alteradas sem causar diretamente mutações novas. causar diretamente mutações novas. Logo, freqüentemente é a interação de Logo, freqüentemente é a interação de genes com o ambiente que determina a genes com o ambiente que determina a carcinogênese. Ambos têm função carcinogênese. Ambos têm função importante neste processo.importante neste processo.

Por exemplo, o fumo de cigarros foi Por exemplo, o fumo de cigarros foi demonstrado como causador de câncer demonstrado como causador de câncer de pulmão e de outros tipos, tanto por de pulmão e de outros tipos, tanto por estudos epidemiológicos quanto por estudos epidemiológicos quanto por experimentos laboratoriais.experimentos laboratoriais.

O exame de populações geneticamente O exame de populações geneticamente similares sob estilos de vida diferentes, similares sob estilos de vida diferentes, entretanto, nos dá uma oportunidade de avaliar entretanto, nos dá uma oportunidade de avaliar os componentes genético e ambiental do os componentes genético e ambiental do câncer. câncer.

Os estudos epidemiológicos entre populações Os estudos epidemiológicos entre populações imigrantes japonesas, por exemplo, nos deram imigrantes japonesas, por exemplo, nos deram achados importantes com relação ao câncer de achados importantes com relação ao câncer de cólon. Este tipo de câncer é relativamente raro cólon. Este tipo de câncer é relativamente raro na população japonesa que vive no Japão, mas na população japonesa que vive no Japão, mas é a segunda forma mais comum de câncer nos é a segunda forma mais comum de câncer nos EUA.EUA.

O CÂNCER DE COLO UTERINOO CÂNCER DE COLO UTERINO Fator ambientalFator ambiental Fator comportamentalFator comportamental

HPV/DSTHPV/DSTEXTREMAMENTE IMPORTANTESEXTREMAMENTE IMPORTANTES

A IMPORTÂNCIA DAS A IMPORTÂNCIA DAS MUTAÇÕESMUTAÇÕES

III- AGENTES MUTAGÊNICOS:III- AGENTES MUTAGÊNICOS:Os agentes mutagênicos podem ser de Os agentes mutagênicos podem ser de natureza físico ou químico. natureza físico ou químico. Dos agentes físicos podemos citar as radiações Dos agentes físicos podemos citar as radiações

ionizantes, raios ultravioleta, raios-X, raios alfa, ionizantes, raios ultravioleta, raios-X, raios alfa, beta e gama, beta e gama,

Dos químicos, estão as substâncias como o Dos químicos, estão as substâncias como o bromouracil, o gás mostarda, o formol etc.bromouracil, o gás mostarda, o formol etc.

A PARTICIPAÇÃO DOS A PARTICIPAÇÃO DOS GENES NO GENES NO

DESENVOLVIMENTO DO DESENVOLVIMENTO DO CÂNCERCÂNCER

OS GENES SUPRESSORES OS GENES SUPRESSORES TUMORAISTUMORAIS

• Uma propriedade geral dos supressores tumorais Uma propriedade geral dos supressores tumorais é que eles normalmente bloqueiam a proliferação é que eles normalmente bloqueiam a proliferação celular descontrolada que pode levar ao câncer.celular descontrolada que pode levar ao câncer.

• Em geral, isto é feito participando de vias que Em geral, isto é feito participando de vias que

regulam o ciclo celular.regulam o ciclo celular.

• Por exemplo, a proteína codificada pelo Por exemplo, a proteína codificada pelo RB1RB1 (pRb) é ativa quando relativamente não (pRb) é ativa quando relativamente não fosforilada, mas pouco ativa quando é fosforilada;fosforilada, mas pouco ativa quando é fosforilada;

• Deste modo, pRb bloqueia o ciclo celular Deste modo, pRb bloqueia o ciclo celular quando ativa. Sua inativação, permite à quando ativa. Sua inativação, permite à progressão para a fase S do ciclo celular. progressão para a fase S do ciclo celular.

Entretanto, as mutações de perda de Entretanto, as mutações de perda de função em função em RB1RB1, podem levar a sua , podem levar a sua inativação permanente. inativação permanente.

Sem este freio no ciclo celular, a célula Sem este freio no ciclo celular, a célula entra em multiplicações descontroladasentra em multiplicações descontroladas

Novamente, as Novamente, as mutações nestes genes mutações nestes genes podem levar a uma podem levar a uma multiplicação celular multiplicação celular desenfreada e desenfreada e finalmente a um câncer. finalmente a um câncer. Fases:Fases:

G1:G1: intervalo entre a intervalo entre a mitose e o início da mitose e o início da replicação. Não há replicação. Não há síntese de DNA.síntese de DNA.

S:S: síntese de DNA síntese de DNA (cromátides se duplicam).(cromátides se duplicam).

G2:G2: finalização e entra finalização e entra em mitose.em mitose.

OS PROTO-ONCOGENESOS PROTO-ONCOGENESProto-ooncogenes são genes normais no Proto-ooncogenes são genes normais no organismo, envolvidos na proliferação organismo, envolvidos na proliferação celular. celular. Um proto-oncogene pode ser convertido de Um proto-oncogene pode ser convertido de um gene celular normal ou em um oncogene um gene celular normal ou em um oncogene por uma variedade de eventos por uma variedade de eventos submicroscópicos, incluindo mutações, submicroscópicos, incluindo mutações, pequenas deleções e inserções e pequenas deleções e inserções e justaposição a outras sequências justaposição a outras sequências cromossômicas. cromossômicas.

A leucemia mielóide crônica (CML) A leucemia mielóide crônica (CML) foi a primeira doença neoplásica a ser foi a primeira doença neoplásica a ser associada com uma anormalidade associada com uma anormalidade cromossômica, o cromossomo cromossômica, o cromossomo Philadelphia (Ph1). Philadelphia (Ph1).

A clonagem desses pontos de quebra mostrou que o A clonagem desses pontos de quebra mostrou que o oncogene estava translocado de sua localização oncogene estava translocado de sua localização normal no cromossomo 9 para o cromossomo 22 normal no cromossomo 9 para o cromossomo 22 (Ph1). O gene localizado no ponto de quebra do (Ph1). O gene localizado no ponto de quebra do cromossomo 22, que foi chamado BCR (“breakpoint cromossomo 22, que foi chamado BCR (“breakpoint cluster region”), tem pontos de quebra em muitas cluster region”), tem pontos de quebra em muitas neoplasias. A justaposição desses genes leva à neoplasias. A justaposição desses genes leva à formação de um RNAm quimérico de 8,5 kb, maior formação de um RNAm quimérico de 8,5 kb, maior do que o RNAm normal do ABL . Este RNAm é do que o RNAm normal do ABL . Este RNAm é traduzido em uma proteina quimérica ABL (210 kDa), traduzido em uma proteina quimérica ABL (210 kDa), com atividade tirosina quinase aumentada.com atividade tirosina quinase aumentada.

Pacientes com leucemia linfoblástica Pacientes com leucemia linfoblástica aguda (ALL), cujas células tinham um aguda (ALL), cujas células tinham um cromossomo Ph1 resultante da cromossomo Ph1 resultante da translocação cromossômica típica foram translocação cromossômica típica foram estudados, com a utilização das mesmas estudados, com a utilização das mesmas sondas. sondas.

Translocação recíproca entre os cromossomos 8 e 14 Translocação recíproca entre os cromossomos 8 e 14 origina a maior parte dos casos de Linfoma de Burkitt, origina a maior parte dos casos de Linfoma de Burkitt, uma malignidade das células B do sistema imune uma malignidade das células B do sistema imune humano. Um segmento do cromossomo 8 se quebra e humano. Um segmento do cromossomo 8 se quebra e se move para o cromossomo 14 e reciprocamente um se move para o cromossomo 14 e reciprocamente um segmento do cromossomo 14 se move para o segmento do cromossomo 14 se move para o cromossomo 8. Essa translocação recíproca coloca um cromossomo 8. Essa translocação recíproca coloca um oncogene do cromossomo 8 próximo a um gene no oncogene do cromossomo 8 próximo a um gene no cromossomo 14 que codifica parte da produção da cromossomo 14 que codifica parte da produção da molécula de anticorpo. Um mecanismo que ativa a molécula de anticorpo. Um mecanismo que ativa a produção de anticorpos em células B normais, ativa produção de anticorpos em células B normais, ativa então o oncogene.então o oncogene.

B- OS ONCOGENESB- OS ONCOGENESUma segunda categoria de genes que podem Uma segunda categoria de genes que podem causar câncer é chamada de oncogenes causar câncer é chamada de oncogenes ("genes de câncer").("genes de câncer"). A maioria dos oncogenes se origina de proto-A maioria dos oncogenes se origina de proto-oncogenes, que são genes envolvidos com os oncogenes, que são genes envolvidos com os quatro reguladores básicos do crescimento quatro reguladores básicos do crescimento celular normal: fatores de crescimento, celular normal: fatores de crescimento, receptores de fatores de crescimento, moléculas receptores de fatores de crescimento, moléculas transdutoras de sinal e fatores de transcrição transdutoras de sinal e fatores de transcrição nuclear.nuclear.

Quando ocorre uma mutação em um Quando ocorre uma mutação em um proto-oncogene, ele pode se tornar um proto-oncogene, ele pode se tornar um oncogene, um gene cujo produto oncogene, um gene cujo produto constantemente ativo pode levar a um constantemente ativo pode levar a um crescimento celular desregulado, e à crescimento celular desregulado, e à diferenciação. Quando uma célula passa diferenciação. Quando uma célula passa de crescimento regulado para de crescimento regulado para desregulado, diz-se que a célula foi desregulado, diz-se que a célula foi transformadatransformada

C- REPARO DE DNAC- REPARO DE DNAGenes de reparo de DNA e tumorigêneseGenes de reparo de DNA e tumorigênese

A replicação precisa do DNA, ajudada por A replicação precisa do DNA, ajudada por mecanismos de reparo é necessária ao mecanismos de reparo é necessária ao funcionamento celular normal.funcionamento celular normal.

IDENTIFICAÇÃO DOS GENES IDENTIFICAÇÃO DOS GENES DE CÂNCERES HERDADOSDE CÂNCERES HERDADOSO gene APC e o câncer colorretalO gene APC e o câncer colorretal

Cerca de um por cada 20 norte-americanos Cerca de um por cada 20 norte-americanos serão diagnosticados com câncer colorretal. serão diagnosticados com câncer colorretal. Atualmente, a taxa de mortalidade por este Atualmente, a taxa de mortalidade por este câncer é de aproximadamente um terço. câncer é de aproximadamente um terço. Fatores genéticos e ambientais, como Fatores genéticos e ambientais, como gorduras e fibras dietéticas, são gorduras e fibras dietéticas, são conhecidamente influentes para a conhecidamente influentes para a probabilidade de ocorrência do câncer probabilidade de ocorrência do câncer colorretalcolorretal..

A polipose familiar do cólon é um subtipo A polipose familiar do cólon é um subtipo autossômico dominante de câncer de autossômico dominante de câncer de cólon caracterizada por grande número de cólon caracterizada por grande número de pólipos adenomatosos de início precoce. pólipos adenomatosos de início precoce.

As mutações na linhagem germinativa no As mutações na linhagem germinativa no gene APC são consistentemente gene APC são consistentemente identificadas nos membros familiares identificadas nos membros familiares afetados pela polipose familiar do cólon. afetados pela polipose familiar do cólon. Aproximadamente um terço destes casos Aproximadamente um terço destes casos resultam de mutações novas neste gene. resultam de mutações novas neste gene.

Devido ao grande tamanho do gene e ao Devido ao grande tamanho do gene e ao grande número de mutações causadoras grande número de mutações causadoras de doença, é difícil e caro testar os de doença, é difícil e caro testar os membros familiares quanto a mutações membros familiares quanto a mutações germinativas para se determinar se germinativas para se determinar se herdaram o gene da doença. herdaram o gene da doença.

Genes de câncer de mama herdados: BRCA1 e BRCA2Genes de câncer de mama herdados: BRCA1 e BRCA2 A prevalência durante toda a vida de câncer de mama nas A prevalência durante toda a vida de câncer de mama nas

mulheres é de um por oito, sendo estimada como de mulheres é de um por oito, sendo estimada como de aproximadamente 5% de casos de câncer de mama resultantes aproximadamente 5% de casos de câncer de mama resultantes de mutações herdadas.de mutações herdadas.

Dois genes, BRCA1 e BRCA2, foram identificados como a causa Dois genes, BRCA1 e BRCA2, foram identificados como a causa da maioria dos cânceres de mama herdados. Entretanto, as da maioria dos cânceres de mama herdados. Entretanto, as freqüências de mutações em BRCA1 e BRCA2, bem como sua freqüências de mutações em BRCA1 e BRCA2, bem como sua penetrância, podem ter sido superestimadas nos primeiros penetrância, podem ter sido superestimadas nos primeiros estudos devido a uma ênfase nas famílias de alto risco com estudos devido a uma ênfase nas famílias de alto risco com vários membros afetados.vários membros afetados.

Uma pesquisa populacional indicou que cerca de 3% de todos os Uma pesquisa populacional indicou que cerca de 3% de todos os casos de câncer de mama resultam de mutações BRCA1. Parece casos de câncer de mama resultam de mutações BRCA1. Parece que uma porcentagem um pouco menor resulta de mutações que uma porcentagem um pouco menor resulta de mutações BRCA2. As mulheres que herdam alelos mutantes de BRCA1 BRCA2. As mulheres que herdam alelos mutantes de BRCA1 apresentam uma incidência elevada de câncer ovariano além de apresentam uma incidência elevada de câncer ovariano além de câncer de mama. Um risco aumentado de câncer de mama câncer de mama. Um risco aumentado de câncer de mama masculino é observado em famílias nas quais uma mutação masculino é observado em famílias nas quais uma mutação BRCA2 é transmitida.BRCA2 é transmitida.