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A grande maioria dos cânceres humanos apresenta indícios de uma taxa de mutação muito aumentada: diz-se então que as células são geneticamente instáveis. Esta instabilidade pode tomar várias formas.
Algumas células cancerosas são deficientes quanto à capacidade de reparar danos locais no DNA ou de corrigir erros de replicação que afetam nucleotídeos isoladamente. Estas células têm a tendência de acumular mais mutações pontuais e maior número de pequenas mudanças em seqüências localizadas de DNA do que as células normais.
Outras células cancerosas apresentam problemas para manter a integridade dos cromossomos; consequentemente, apresentam anomalias grosseiras nos seus cariótipos.
Espera-se que a instabilidade genética promova a formação de câncer ao aumentar a probabilidade de que ocorra alguma mutação que leve à malignidade.
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Um primeiro problema para a compreensão de um câncer é descobrir se a aberração é causada por uma alteração genética (DNA) ou se ela é causada por uma alteração epigenética (no padrão de expressão dos genes).
As alterações epigenéticas, que refletem a memória celular, ocorrem durante o desenvolvimento normal e são manifestações da estabilidade dos diferentes estados de diferenciação celular.
A maioria dos cânceres inicia-se por alterações genéticas.
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Todas as Células Guardam Sua Informação Num Mesmo Código
Químico Linear•fitas de DNA: duplas cadeias poliméricas de quatro monômeros: A, T, C e G.
Todas as Células Replicam Sua Informação Seguindo um Padrão de
Polimerização• regra da complementaridade: A liga-se com T e C combina-se com G.
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Sabemos que cerca de 60 a 75% destes nucleotídeos são compostos por seqüências únicas (segmentos cuja organização de nucleotídeos ocorre apenas uma vez em todo o genoma) onde encontram-se os GENES.
Os 25 a 40% restantes da molécula de DNA são formados pelas seqüências repetitivas de DNA, as quais podem ser observadas diversas vezes em todo o genoma.
Os microssatélites consistem de pequenas repetições incluindo apenas um a seis nucleotídeos
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É a observação de que o DNA extraído de células de determinados tumores apresentam alterações no número de unidades repetidas em um ou mais microssatélites quando comparados aos mesmos microssatélites existentes em amostras de DNA de um tecido normal do mesmo individuo
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O DNA é uma molécula instável e sofre freqüentes alterações através de perdas de segmentos, mutações ocorridas durante o processo de divisão celular, etc. Para corrigir tais alterações dispomos de algumas proteínas com função de realizar os reparos necessários para manter a integridade do DNA. Estas proteínas são produzidas a partir de alguns genes conhecidos como genes de reparo (mismatch repair genes - MMR) e sua função é exercida de forma contínua, preservando os tecidos celulares. A observação de um grande número de alterações nas seqüências de microssatélites em um determinado tecido tumoral demonstra a ausência de uma função normal de reparo de DNA. Representa, conseqüentemente, uma evidência indireta de que existe uma deficiência na ação das proteínas de reparo causada pela presença de mutações. A este tipo de defeito genético denominamos erros de replicação (replication errors _ RER +).
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MEIODIETA OBESIDADE EPIGENÉTICOS (MMR -15%)
SOMÁTICOS (MSI – ESPORÁDICO N ADENOMA)GERMINATIVOS (MSI-HNPCC)
GENÉTICOS (instabilidade cromossômica – 85%)SOMÁTICOS (P53/APC/KRAS - ESPORÁDICO ADENOMA)GERMINATIVOS (APC-FAP)
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Os genes da família ras (H-ras, N-ras, K-ras) codificam proteínas que ativam a transdução de sinal através da membrana celular. Na mutação essa função é transformada resultando em aumento da sinalização mitogênica.
O p53, gene supressor, tem seu loco no cromossomo 17p e seu produto regula o ciclo celular através da supressão do crescimento (6-10). Ele atua no ponto específicos (checkpoint) da fase G1 do ciclo celular, impedindo que células com DNA danificado entrem em divisão.
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Modelo molecular para evolução dos cânceres colo-retais - sequência adenoma-carcinoma. Fonte: Robbins.
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Carcinoma colorretal Hereditário Não Poliposo(HNPCC), ou síndrome de Lynch, representa 5% a 10% de todos os casos.
O riscode cancer colorretal nas famílias com HNPCC éde 70% a 90%
Pessoas com a S. Lynch são diagnosticados com câncer com idade mediana de 45 anos
Teste genético para a HNPCC está disponível e medidas preventivas podem ser tomadas
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Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) representa 1% dos casos.
Pessoas com PAF desenvolvem centenas ou milhares de pólipos colônicos, inicialmente benígnos, mas há chance próximaa 100% de que se tornarão malignos se não tratados
Pessoas desenvolvem câncer com ~ 40 anos Mutaçãono gene APC causa a PAF: teste
genético disponível Screening anual para pólipos é
recomendado Há uma forma atenuada, com menos pólipos
em formação
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POLIPOSE FAMILIAR HNPCC (LYNCH I E II)FENOTIPO – POLIPOS ?APC (CROMOSSOMO 5) MSIINSTABILIDADE CROMISÔMICA OU PERDA DA HETEROZIGOSE
MUTAÇÃO/HIPERMETILAÇÃO MMRMLH1 - MSH2 - MSH6
GENÉTICO EPIGENÉTICOTODO COLON COLON PROXIMAL100% - JOVENS – 35 ANOS 80% - 45 – 45 ANOSSEM OUTROS TUMORES ENDOMÉTRIO-OVÁRIO-MAMA
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Caracterização do Microsatélite: São pequenos fragmentos de DNA, que se
repetem várias vezes ao longo do genoma; mantendo estabilidade genômica
A perda da estabilidade genômica é uma chave nas primeiras fases da tumorigênise, criando um ambiente adequado para alteração de genes e da proliferação celular (oncogenes e supressores tumorais)
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MMR E MSI em CCR: Reconhecimento do erro, separação e pareamento ao
par correto Garantem a fidelidade do processo de transmissão Proteínas/genes de reparo em humanos: hMLH1,
hMHS2, hMSH6, hMLH3, PMS1 e PMS2 Mutações nestes genes em HNPCC Aumento da longitude de um microsatélite Inserção ou perda de nucleotídeos Erros de replicação: DNApolimerase “engane-se” ao
copiar a fita de DNA MSI está associado ao MMR-Mismatch repair
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IHQ para diagnóstico de HNPCCBOA CORRELAÇÃO COM MSISCREENING IHQ – MUTAÇÃO GENES MMR PCR Anticorpos marcadores das proteínas dos genes
de reparo, anti-MLH1 e anti-MSH2 Identificação de casos POSITIVOS Após a identificação: PCR e aconselhamento
genético dos familiares de risco
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MSH-2
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MLH-1
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GRUPO 1 GRUPO 2 GRUPO 3
70% 15% 10%
COLON E COLON D COLON D E RETO
ADENOMA CARCINOMA
SERRILHADO (MICRO)OUTROS (RCUI)
SERRILHADO (MICRO)OUTROS (RCUI)
ANEUPLOIDIA DIPLOIDE DIPLOIDE
NÃO TEM MSI MSI-H (MMR) MSI-L (MMR)
INSTABILIDADE CROMOSSÔMICA
CIMP-H CIMP-L
P53/APC/KRAS BRAF - EGFR KRAS - EGFR
GENÉTICO EPIGENÉTICO EPIGENÉTICO
BOM PROGNÓSTICO BOM PROGNÓSTICO PIOR PROGNÓSTICO
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C-MYCPROLIFERAÇÃO
EGFR
(8
0%)
AC
KRAS 45%BRAF
TRK
CETUXIMAB
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•A presença do EGFR por imunohistoquímica não parece ser preditiva de resposta para o cetuximab.•A presença de K-ras mutado no tumor está associado a resistência aos agentes alvo de EGFR. •A eficácia do Cetuxima relaciona-se aos pacientes com K-ras do tipo selvagem (não mutado, wild-type)
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- Fatores clínicos e biológicos distintos.
- Melhor prognóstico.
- Resposta reduzida aos regimes baseados em 5-FU.
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Bertagnolli MM et al. J Clin Oncol, 2009.
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NÚMERO DE LINFONODOS MENOS DE 12 - QUIMIO
AUMENTAR TEMPO DE FIXAÇÃO (36 H)FAT CLEAREANCE
MICROMETASTASESMICROMETASTASESMENORES QUE 2MM SÃO IRRELEVANTES
DEPÓSITOS TUMORAISIRREGULARES X REDONDOS
EXTENSÃO DO T X LINFONODOS
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O cancer colorretal pode ser prevenido através de screening regular e remoção de pólipos colônicos
Diagnóstico precoce aumenta a chance de sucesso do tratamento
Screening: início aos 50 anos para população geral
Pessoas com história familiar de câncer colorretal, sintomas ou história pessoal de doença inflamatória dos cólons deve iniciar antes dos 50 anos
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