2.7. Referir conceitos gerais subjacentes à farmacocinética populacional.

ANÁLISE DA INFORMAÇÃO FARMACOCINÉTICA DA POPULAÇÃO

A análise de um fármaco num grande grupo de sujeitos pode revelar muita informação do mesmo na

população. Ao contrário da informação dum único individuo recolhida ao longo do tempo, em que é

necessária ter em conta as variações inter e intrasujeito.

O modelo não-linear de efeito misto (NONMEM)

Usa fatores fixos (peso, idade, sexo, concentração de creatinina) e fatores aleatórios (diferenças inter e

intrasujeito). Este programa estatístico permite estimar os parâmetros farmacocinéticos de Bayesian, usando

um algoritmo denominado método de 1ª ordem (FO)

NONMEM ajusta informação da concentração plasmática do fármaco para todos os sujeitos no grupo

simultaneamente e estima o parâmetro populacional e a sua variância.

O modelo descreve a concentração plasmática do fármaco observada (Ci) em termos de modelo com:

1. Pk = parâmetros de efeito fixos ( parâmetros farmacocinéticos ou parâmetros do doente). Ex.: P1 é CL

(clearance), P2 é um coeficiente multiplicativo que inclui o fator da creatinina, e P3 é o coeficiente

multiplicativo para o peso.

2. Parâmetros de efeito aleatório: a variância do parâmetro estrutural Pk ou a variabilidade intersujeito numa

população ω2k; e a variância intrasujeito residual devido a erros de medição, flutuações nos valores dos

parâmetros individuais e todos os outros erros que não foram tidos em conta nos outros parâmetros.

Existem dois tipos de aproximação

1. Método padrão de 2 fases (STS): estima parâmetros da concentração plasmática do farmaco.

a. 1ª fase a informação recolhidanb é individual, posteriormente a informação de todos os sujeitos é combinada

para se estimar os parâmetros para a população. Este método resulta bem quando existe suficiente

informação relacionada com a concentração-tempo do fármaco.

2. Método de 1ª ordem (FO) (menos percebido): tenta ajustar a informação e divisão das diferenças

imprevisíveis entre valores teóricos e observados em termos de erro aleatório. Quando este modelo inclui

efeitos concomitantes modelo estatístico de efeito misto. A

a. Vantagem: é aplicável mesmo quando a quantidade de informação do tempo-concentração de cada indivíduo,

incluído num grupo grande, é escassa.

Exemplo: A clearance do fármaco é afetada por diversos fatores (peso corporal, clearance da creatinina e

clearance do fator P1), descritos na seguinte equação:

CLfármaco j = P1 + P2 (Ccreatinina j) + P3 (pesoj) + ηCLj

onde ηCLj é o erro intersujeito da clearance e a sua variância é ω2

CLj.

DECISÕES DE ANÁLISE ENVOLVENDO TESTES DE DIAGNÓSTICO

Os testes de diagnóstico são utilizados para determinar a presença ou ausência de doença.

verdadeiro positivo (“a”), indica que o teste de laboratório previu corretamente a doença;

falso positivo (“b”), demonstra que o teste previu incorretamente a doença no doente;

verdadeiro negativo (“d”), indica um teste negativo para um doente que não tem a doença;

falso negativo (“c”) dá incorretamente um teste negativo quando o paciente tem a doença.

Exemplo Clínico:

Um novo teste de diagnóstico para HIV+/AIDS foi desenvolvido e testado em usuários de drogas injetáveis

(tabela 17.17). A partir dos resultados, um total de 2.863 indivíduos tiveram um teste positivo de diagnóstico

para AIDS/HIV+ e 2909 indivíduos tiveram resultado negativo para teste de diagnóstico de AIDS/HIV+.

Novos testes nestes sujeitos mostram que 2.967 pessoas tiveram realmente HIV+/AIDS, apesar de 211

destes indivíduos apresentarem resultados negativos nos testes de diagnóstico. Além disso, 107 pessoas que

tiveram um resultado positivo do teste de diagnóstico, na verdade, não têm HIV+/AIDS, após terem sido feitos

novos testes.

1. A previsibilidade positiva do teste: probabilidade de que o teste consiga prever corretamente a doença caso

seja positivo:

2. A previsibilidade negativa do teste: probabilidade de que o doente não tenha a doença caso o teste seja

negativo:

3. A previsibilidade total do teste: probabilidade de que a doença seja prevista corretamente:

4. A sensibilidade do teste: probabilidade de que o resultado do teste seja positivo num doente com a doença e

é estimada como:

5. A especificidade do teste é a probabilidade de que um resultado do teste seja negativo num doente sem a

doença e é estimada como:

A análise dos resultados mostra que num resultado positivo do novo teste para HIV+/AIDS, a doença é

prevista corretamente só em 94,5% dos casos. Portanto, o clínico deve utilizar outras medidas para prever se

o doente tem a doença o diagnóstico físico do doente, outros testes laboratoriais, a incidência normal da

doença na população de doentes e da experiência do médico. Cada teste tem diferentes valores preditivos.

2.8. Entender a aplicação da modelização farmacocinética na monitorização clínica e os métodos usados

para ajuste de dados (em particular a estimação bayesiana).

A monitorização de concentrações séricas de fármacos consiste em duas etapas: determinação das

concentrações séricas e interpretação das mesmas.

A fiabilidade da estratégia depende da qualidade e fiabilidade da informação obtida e da utilização

adequada de critérios farmacocinéticos, o que não supõe apenas o conhecimento dos principais modelos

farmacocinéticos mas também os princípios e possíveis erros subjacentes na sua aplicação.

A interpretação dos resultados requer conhecimento de dados clínicos, tempos precisos de recolha das

amostras, tratamentos concomitantes e dispõe de uma margem terapêutica ou concentração alvo

previamente definidos, adaptados à população à qual pertence o paciente.

A aplicação de Farmacocinética Clínica constitui o passo posterior que permite a previsão de uma dose

eficiente e a programação de dosagem adequad., utilizando um número de amostras de sangue limitado e

geralmente um algoritmo de estimação bayesiana.

Atualmente, a monitorização considera-se uma intervenção individualizada que tem como objetivo

conseguir a melhor relação benefício/risco no contexto clínico. As contribuições mais recentes: caracterização

da farmacocinética de populações, a definição de concentrações alvo para alguns fármacos e os ensaios

clínicos aleatórios e controlados pelas concentrações de fármaco.

INFORMAÇÃO NECESSÁRIA

Fatores a ter em conta para interpretar os dados de concentrações séricas de um fármaco :

Características do doente;

A sua doença;

Tratamento recebido;

Condições da amostragem;

Utilização clínica dos dados.

O quadro 17.5 informação necessária para garantir

uma adequada interpretação e utilização dos dados de

concentrações séricas necessidades específicas de

informação variam em função do fármaco e/ou doente em

concreto.

Ex.: dados do doente: a superfície corporal, consumo de

tabaco, funcionamento renal, balanço de líquidos ou outros

(albumina, potássio, função tiroideia, etc.) devem ser

conhecidos para garantir a interpretação das concentrações

de alguns fármacos, contudo são desnecessários para

outros. De igual modo, os fatores que podem alterar o

significado farmacocinético-farmacodinâmico das

concentrações séricas são específicos para cada fármaco.

O tipo de doente (ex. ambulatório, recém-nascido,

intoxicação, insuficiência renal, dialisado, etc.) condiciona o

tipo de informação que a priori que é necessária para

interpretar corretamente os dados.

TEMPOS DE AMOSTRA

Tempos inapropriados não só constituem um inconveniente para o doente e levam a um gasto

desnecessário, como podem condicionar a dosagem dando lugar a resultados de tratamento indesejáveis.

O número limitado de amostras que se podem obter na prática da monitorização, supõe a necessidade de

selecionar previamente aqueles tempos de amostra que permitam obter a máxima informação

farmacocinética e clínica.

Os ensaios clínicos realizados com o fármaco monitorizado devem demonstrar que existe uma correlação

entre os efeitos clínicos e as suas concentrações séricas. Para que as concentrações séricas sejam úteis devem

ser obtidas de acordo com os seguintes critérios:

a) A obtenção de amostras deve realizar-se uma vez finalizados os processos de incorporação e distribuição

(equlibrio). As concentrações séricas obtidas na fase pré-distributiva: difíceis de interpretar

farmacocinéticamente e não apresentam relação com a resposta clínica. Apenas quando o equilíbrio de

distribuição é alcançado as concentrações séricas podem constituir um índice válido das concentrações no

local de ação;

b) Em situação de steady state e as concentrações se mantém constantes ou flutuem de maneira constante

entre um valor máximo e mínimo simplifica os cálculos farmacocinéticos e podem correlacionar-se melhor

com a resposta clínica observada. O tempo necessário para alcançar o steady state por determinada via de

administração depende quase exclusivamente da constante de velocidade de eliminação (ke) ou tempo de

meia vida de eliminação (t1/2) do fármaco. Para efeitos práticos 3 e 5 t1/2 (90 a 95% de equilíbrio,

respetivamente).

a. Excepção: quando se recorre a formulações de libertação controlada, além da influência de ke, também a

constante de velocidade de libertação do fármaco (k1) e a fração biodisponível na forma de dosagem (F)

influenciam, de modo que o tempo para alcançar o equilíbrio aumenta quando ke e k1 diminuem e F aumenta;

c) O tempo de amostra dentro do intervalo posológico deve corresponder com as concentrações para as quais

existe uma maior correlação com a resposta e para as que se definiu a margem terapêutica.

correspondentes geralmente as concentrações mínimas, médias ou máximas dentro do intervalo

posológico. Este tempo também é condicionado pela via de administração do fármaco.

Via oral: as concentrações mínimas frequentemente proporcionam a informação mais útil, já que a esse

tempo os processos de absorção e distribuição têm uma influência mínima e informam sobre se

concentrações eficazes persistem ao longo do intervalo.

Perfusão endovenosa continua: as amostras podem ser obtidas a qualquer tempo dentro do intervalo, dada a

sua constância e estabilidade.

Via endovenosa tipo bólus ou perfusão intermitente, habitualmente interessa, as concentrações máximas

e/ou mínimas, dependendo do fármaco monitorizado.

d) O tempo de amostra pode depender das razões clínicas. Ex.: no caso de suspeita de toxicidade, a amostra

idealmente deve ser obtida no momento em que se manifestam os sintomas tóxicos, com independência de

outros critérios. De igual modo, a obtenção de concentrações antes da administração da primeira dose, pode

ser necessária para assegurar a eficácia terapêutica ou evitar toxicidade num paciente de risco.

O quadro 17.6 representa os tempos de

amostragem, selecionados de acordo com os critérios

anteriores.

De uma maneira geral, é necessária a seleção

prévia dos tempos de amostragem que garantam e

simplifiquem a interpretação farmacocinética e

farmacodinâmica das concentrações séricas de um

fármaco.

Desta seleção deve considerar-se: características

cinéticas do fármaco, via de administração e a forma

de dosagem utilizadas, incluindo o tipo de doente ou o motivo que leva à monitorização. O fator crítico e

essencial para a interpretação correta dos resultados é o conhecimento exato e preciso do tempo de

obtenção das amostras em relação à administração do fármaco.

Em geral as concentrações máximas são as mais difíceis de caracterizar, já que dependem da forma de

dosagem e podem ser alcançadas antes da fase pós-distributiva. As concentrações mínimas, contudo, são

mais reproduzíveis e quase sempre se assume que se encontram na fase pós-distributiva.

Em qualquer caso, a utilização de uma ou outra concentração está determinada pelas evidências de que a

concentração de fármaco obtida a esse tempo se correlaciona bem com a resposta farmacológica e clínica.

Exemplo: para os aminoglucosídeos e vancomicina utilizam-se habitualmente as concentrações máximas ou

mínimas, para os antiarrítmicos, lítio, antidepressivos tricíclicos, carbamazepina e ácido valpróico as

concentrações mínimas ao final do intervalo e para digoxina, fenitoína e fenobarbital a um tempo de amostra

próximo da metade do intervalo de dosagem.

Para outros fármacos como os imunossupressores, antineoplásicos ou alguns antibióticos, uma ou duas

amostras não refletem adequadamente o grau de exposição do doente ao fármaco, preferindo-se a estimação

da AUC.

utilizam-se diferentes estratégias de otimização de tempos de amostra: selecionar o mínimo número de

tempos de amostra e o tempo ao qual têm de ser obtidas para conseguir uma estimação aceitável da AUC

análise de regressão múltipla passo a passo: discrimina-se a melhor combinação de tempos de amostra,

número de amostras e AUC (estimada a partir de uma amostra convencional).

Desvantagem: limita os tempos de amostra aos selecionados inicialmente de forma empírica, que podem

não ser os mais adequados. A aplicação prévia de técnicas de otimização de amostra poderia resolver esse

aspeto.

As técnicas de otimização dos tempos de amostra também podem ser utilizados na monitorização com o

objetivo de aumentar a exatidão e precisão dos parâmetros estimados a partir de um número reduzido de

amostras. Neste sentido uma estratégia válida é baseada no critério da D-otimização, que consiste em

maximizar o determinante da matriz de informação de Fisher.

De maneira geral, é necessária a seleção prévia dos tempos de amostra que garantam e simplificam a

interpretação farmacocinética e farmacodinâmica das concentrações séricas de um fármaco.

FLUIDOS AMOSTRADOS

A utilização das concentrações de fármacos para otimizar os tratamentos farmacológicos pressupõe obter

as amostras do fluido biológico que se encontre em equilíbrio com o lugar de ação. Assim, o fluido biológico

geralmente utilizado na monitorização é o plasma ou soro obtidos a partir de sangue venoso. Já que os

fármacos não se unem de forma significativa às proteínas implicadas na coagulação sanguínea, os termos

concentração sérica e concentração plasmática consideram-se equivalentes.

Geralmente as técnicas analíticas utilizadas na monitorização quantificam a concentração total de fármaco

no soro ou plasma. Os efeitos farmacológicos assumem-se condicionados apenas pela fração livre, que é a

que se encontra em equilíbrio com a fração nos tecidos.

Na maior parte dos casos a fração livre no soro é uma percentagem mais ou menos constante do total,

de modo que a concentração total é indicativa dos efeitos farmacológicos esperados. Contudo, quando a

união a proteínas plasmáticas se modifica por diversas causas, a interpretação das concentrações totais e sua

utilização para a toma de decisões terapêuticas é mais problemática (especialmente para fármacos com

extensa ligação proteica). Nestas situações, a determinação de concentrações de fármaco livre ou o uso de

outros fluidos biológicos alternativos, como a saliva, pode ser conveniente.

Estas técnicas analíticas, geralmente mais complexas, estão sujeitas a maior possibilidade de erro e

apresentam um maior custo das determinações e um atraso substancial na emissão de resultados, pelo que

não está justificado o seu uso sistemático. A utilização de diversos fluidos biológicos está limitada a fármacos

muito concretos e não parece ser superior à determinação de fármaco livre no soro.

A tabela 3 mostra os fármacos

habitualmente monitorizados para os

quais a determinação das

concentrações de fármaco livre podem

ter maior interesse, assim como os

critérios que apoiam a sua utilidade.

Inclusive para estes fármacos a

determinação das concentrações livres

estaria limitada a certo tipo de doentes

como os que padecem de uma

patologia que modifique a fração livre, os submetidos a terapia simultânea com fármacos capazes de deslocar

o fármaco de interesse da sua ligação a proteínas e aqueles que mostram uma resposta inesperada ou

anómala para uma determinada concentração total.

Se não se dispõe de dados de concentrações de fármaco livre, é possível utilizar e interpretar as

concentrações totais em função de determinado critérios. O efeito da alteração no grau de união sobre as

concentrações totais e livres pode ser antecipado considerando o tipo de clearance (restritivo ou não

restritivo) do fármacoprever a necessidade ou não de modificações na posologia.

Um fármaco com clearance restritivo, as concentrações de fármaco livre num doente com

hipoalbuminémia são previsivelmente normais, apesar de que as concentrações totais apareçam diminuídas e

não se espera alterações na resposta nem na necessidade de dosagem.

Alternativamente, a capacidade de interpretação das concentrações totais pode ser melhorada estimando

à priori e a partir de dados bibliográficos, as correspondentes concentrações de fármaco livre. Estas podem

posteriormente ser comparadas com a margem terapêutica para concentrações livres, a qual é determinada a

partir da margem habitual de concentrações totais multiplicado pela fração “normal” de fármaco livre.

Exemplo: Se a concentração total de fenitoína num recém-nascido é 6,5 mg/L, a concentração livre pode ser

estimada como 6,5 x 0,2 = 1,3 mg/L, sendo 0,2 a fração livre característica deste tipo de doentes. Portanto,

concentrações totais aparentemente subterapêuticas devem ser corretamente interpretadas no contexto

clínico do doente.

A saliva é o único fluido usado com êxito como alternativa ao sangue na monitorização. Embora apresente

uma boa capacidade de estimação de concentrações de fármaco livre, a sua utilidade limita-se a fármacos

muito concretos e não parece ser superior à determinação de fármaco livre no soro.

pode constituir uma estratégia adequada na monitorização de doentes pediátricos.

Exemplos de fármacos :fenitoína, carbamazepina, primidona, etossuximida e lamotrigina, teofilina, cafeína,

digoxina, quinidina, nitracepam e alguns fármacos de abuso.

Ocasionalmente, a sua utilidade limita-se a conhecer o cumprimento do regime prescrito, como é o caso

da monitorização do indinavir na saliva.

A determinação da concentração de fármacos e metabolitos noutros fluidos biológicos diferentes só se

utiliza excecionalmente (caro e difícil de realizar. O sangue fetal, líquido amniótico e leite materno são úteis

para determinar o grau de exposição fetal e perinatal a certos fármacos. Por último, resta mencionar a

monitorização de fármacos em fluidos como o muco cervical e fluido seminal, cujas concentrações podem

estar associadas com modificações morfofisiológicas e efeitos genotóxicos.

INTERPRETAÇÃO FARMACOCINÉTICA

Utilizar um modelo farmacocinético, que simplifique o sistema biológico e os processos que o fármaco nele

experimenta.

permite caracterizar o comportamento cinético básico do fármaco a nível de distribuição e eliminação,

mediante equações que descrevam a evolução das concentrações do fármaco no organismo em função do

tempo.

Estas equações farmacocinéticas permitem por sua vez o cálculo dos parâmetros cinéticos no indivíduo e,

em função dos mesmos e das características farmacodinâmicas, a programação ou individualização da

posologia.

Modelo Farmacocinético

A seleção do modelo deve basear-se nas características cinéticas inerentes ao fármaco, assim como na

informação experimental e clínica disponível. Uma vez que o número de amostras obtidas do paciente é

limitado, é necessário recorrer a modelos cinéticos simples, habitualmente mono e bicompartimentais.

O modelo monocompartimental:

Considera o organismo como um sistema homogéneo, pelo que a evolução temporal das concentrações

séricas representa adequadamente a evolução em qualquer ponto do mesmo.

Os cálculos que permitem determinar os parâmetros que descrevem o perfil cinético do fármaco são

relativamente simples e podem realizar-se a partir de um número reduzido de dados experimentais. Além

disso, estes parâmetros permitem realizar previsões adequadas, tanto das concentrações do fármaco como

das necessidades de dosagem para um grande número de fármacos.

É o mais utilizado na monitorização.

O modelo bicompartimental:

É preferível utilizar para alguns fármacos que se distribuem amplamente no organismo e acedem a uma

menor velocidade a alguns tecidos.

Apresenta uma maior realidade fisiológica e uma melhor capacidade preditiva para fármacos com uma

marcada fase de distribuição, como é o caso da vancomicina.

A sua correta utilização supõe a disponibilidade de maior informação experimental, sendo também

necessária a adequada seleção dos tempos de amostragem que permitam caracterizar as fases de disposição

lenta e rápida. Se não se dispõe de dados suficientes e se opta por assumir o modelo mais simples, é

necessário considerar à priori os possíveis erros, tanto nos parâmetros como nas recomendações posológicas

subsequentes que se derivam deste (infra-estimação de concentrações máximas ou supra-estimação da

clearance).

Deve assinalar-se que o uso de métodos bayesianos na monitorização tem flexibilizado consideravelmente

a seleção do modelo cinético, ao diminuir as necessidades de informação experimental e de critérios estritos

em tempos de amostragem.

Na atualidade os dados são geralmente interpretados com ajuda de programas informáticos de

Farmacocinética Clínica, que incluem diferentes modelos farmacocinéticos. Quando o parâmetro

monitorizado é a AUC, a estimação pode ser realizada por técnicas independentes do modelo (regra dos

trapézios ou log-trapezoidal), incluídas em alguns destes programas.

A utilização deste modelos simples e a seleção previa de tempos de amostragem permite, a partir de

poucos dados de concentração, a estimação dos parâmetros cinéticos relevantes e/ou das necessidades

individuais de dosagem tanto após administração de doses iniciais como em situações de equilíbrio.

As equações então mais utilizadas na monitorização, correspondentes ao modelo monocompartimental são:

É também possível calcular a

dose de manutenção (D) de um

fármaco que determina uma

concentração média desejada no

equilíbrio (Ccc) a partir de um

único dado de concentração sérica

obtido depois da administração da

primeira dose (D1) a um tempo

previamente selecionado (C1t*). A

base matemática deste cálculo é a

relação existente, para fármacos

com cinética linear, entre a

concentração média no equilíbrio

(Ccc) e a concentração a um tempo

t*, na fase terminal de eliminação,

depois da administração de uma

dose inicial (C1t*), que se expressa

através da seguinte equação:

(17.1) Reordenando: (17.2)

Onde

O método assume que o termo Ø se mantém constante para a ampla gama de valores que Kel pode adotar

numa população, o qual é válido sempre e quando t* corresponde à média da distribuição 1/Kel na dita

população e Ø calcula-se assim a partir do valor médio.

Se a informação disponível de concentrações séricas na fase terminal de eliminação após administração da

primeira dose for maior (2 ou 3 concentrações) é possível a estimação das necessidades de dosagem a partir

de métodos gráficos sensíveis.

A obtenção dos dados de concentração na fase terminal de

eliminação e ao mesmo tempo dentro do intervalo, depois da

administração da primeira e segunda dose, como se observa na

figura seguinte, possibilita assim mesmo, a estimação de

parâmetros e individualização posológica no início do

tratamento.

Quando as concentrações determinadas correspondem à

situação de estado de equilíbrio estacionário, os cálculos

farmacocinéticos são mais sensíveis de realizar, especialmente

se o único dado de concentração for representativo ou

corresponde à concentração média (Ccc). Neste caso, as

necessidades individuais de dosagem podem estabelecer-se por

uma simples regra de proporcionalidade baseada na relação

definida pela seguinte equação que permite estimar a depuração do fármaco (Cl):

(17.3)

A disponibilidade de um ou mais dados de concentração no equilíbrio correspondentes a concentrações

máximas, mínimas ou a outros valores distintos a Ccc dificulta notavelmente a estimação de parâmetros

cinéticos e a resolução do cálculo da dose. No entanto, é possível que se obtenha pelo menos dois dados de

concentrações dentro do mesmo intervalo posológico, tal como se especifica na situação de não equilíbrio.

A resolução das equações correspondentes tanto depois das primeiras doses como no equilíbrio para

fármacos com cinética não linear, é problemática a partir de um único dado de concentração sérica. No

equilíbrio, a relação entre a velocidade de administração e as concentrações alcançadas para um fármaco

deste tipo (equação 17.4), sendo necessária a estimação individual de dois parâmetros (Vmax e Km) para a

determinação da posologia correta.

(17.4)

Métodos de Ajuste de Dados

Na prática clínica a caracterização dos parâmetros cinéticos individuais realiza-se ajustando os dados

experimentais de concentração-tempo, disponíveis por paciente, às equações matemáticas dependentes do

modelo cinético utilizado mediante diversas técnicas de ajuste de dados.

Regressão Linear

A análise da regressão consiste em ajustar uma série de dados experimentais a uma equação regida por

parâmetros únicos, com o fim de predizer os valores que tomará a variável dependente em função da variável

independente.

Quando as variáveis se relacionam mediante a equação de uma linha reta, fala-se de análise de

regressão linear. Este método tem sido amplamente usado devido à facilidade para linearizar as equações

farmacocinéticas mediante transformações logarítmicas. Esta técnica pretende ajustar uma série de dados

experimentais (concentração-tempo) a uma equação farmacocinética, regida por parâmetros únicos, com a

finalidade de encontrar os parâmetros que fazem o mínimo valor do somatório (SS), denominado

habitualmente soma de quadrados:

n - número de concentrações disponíveis;

Ci - concentração observada no momento ti;

Pm - parâmetros a estimar;

f(t,Pm) - a equação linearizada do modelo que se destina

a ajustar os dados.

Vantagens:

Sensibilidade, rapidez e simplicidade de cálculo.

Desvantangens:

Pode causar erros na estimativa dos parâmetros e precisa da transformação de concentrações nos seus

logaritmos correspondentes, não permitindo esta transformação nas variâncias ou erros a elas associados.

Os parâmetros têm uma capacidade limitada de previsão para um período determinado e curto tempo,

utilizando apenas informações experimentais correspondente a um determinado intervalo posológico,

excluindo outros dados experimentais (pré ou pós) disponíveis.

No entanto, esta metodologia resulta da grande utilidade na maioria dos casos apresentados na

monitorização, bem como em situações onde não há recursos informáticos.

Regressão Não Linear

Na atualidade empregam-se com mais frequência as técnicas de regressão não linear, cuja diferença

fundamental é que não requerem a linearização da equação ou transformação das variáveis originais. Neste

caso, utiliza-se a equação correspondente ao modelo sem transformar e o ajuste dos dados realiza-se, igual

ao da regressão linear, por mínimos quadrados de acordo com a seguinte equação:

O termo Wi é um fator de ponderação estatística que considera os diferentes graus de incerteza ou erro

dos dados experimentais e determinam a sua maior ou menor influência no ajuste.

Para o ajuste das funções utilizam-se algoritmos, que partindo de um valor inicial dos parâmetros

(estimativas inicias), os vão modificando até encontrar aqueles valores que tornam mínimo o valor da soma

de quadrados. Podem utilizar-se algoritmos de pesquisa direta que conseguem uma boa estimação mesmo

que as estimativas iniciais estejam muito afastadas das reais, ou algoritmos de gradiente, mais precisos mas

mais sensíveis a erros nos valores das estimativas iniciais (também proporcionam informação sobre a

fiabilidade dos parâmetros estimados, ao incorporar erros de estimação).

As técnicas de regressão não linear permitem usar equações mais complexas, utilizar toda a informação

disponível de concentrações ao longo do tempo e introduzir nas mesmas, determinadas variáveis clínicas

relacionadas com os parâmetros (ex: peso, clearance de creatinina), fazendo com que a sua capacidade

preditiva seja maior. A estimação dos parâmetros apenas considera a informação experimental obtida no

paciente.

Inconveniente:

Requer um número mínimo de dados superior ao número de parâmetros a estimar. Na prática clínica, o

número de dados de concentração disponíveis pode ser insuficiente para caracterizar corretamente os

parâmetros farmacocinéticos mediante este método de regressão.

Estimação Bayesiana

Uma técnica alternativa e de utilização crescente em monitorização que tem como vantagem a melhoria

na estimação dos parâmetros farmacocinéticos do doente. A sua particularidade é a incorporação no ajuste

de dados ao modelo proposto, a informação experimental obtida no indivíduo e a informação conhecida “à

priori” sobre o comportamento cinético do fármaco numa população com características fisiopatológicas

semelhantes ao do doente tratado (informação populacional).

No desenvolvimento de um regime

posológico:

1. é avaliado o historial médico do doente

2. uso da média ou parâmetros

farmacocinéticos populacionais

apropriados à condição do doente

dose inicial.

3. obtidas as concentrações no plasma ou

soro avaliar a dosagem adequada.

Processo de “feedback” e permite o

reajuste de certos parâmetros.

A aplicação da estimação bayesiana exige

dispor de informação sobre a farmacocinética

na população de estudo. Os parâmetros

populacionais necessários para a sua

implementação num algoritmo bayesiano são

de três tipos:

1. Parâmetros de Efeitos Fixos, que quantificam o

comportamento cinético médio da população

e as relações entre diferentes variáveis

fisiopatológicas (idade, clearance de

creatinina, sexo) e os parâmetros

farmacocinéticos (Pi);

2. Parâmetros de Efeitos Aleatórios

Interindividuais, que quantificam a magnitude

da variabilidade interindividual de cada um dos

parâmetros farmacocinéticos do modelo ao

qual se ajusta o fármaco (ω2Pi);

3. Parâmetros de Efeitos Aleatórios Residuais, que quantificam a magnitude da variabilidade residual, a qual

influencia fundamentalmente a variabilidade intraindividual e o erro analítico das determinações (σ2Ci).

A estimação individualizada dos parâmetros mediante esta técnica é similar à empregada na regressão não

linear. Neste caso, a soma de quadrados inclui um termo adicional que avalia as diferenças entres os

parâmetros estimados no paciente, a partir das suas concentrações séricas, e os parâmetros previstos

considerando a população à qual pertence o paciente, adotando então a seguinte equação:

Deduz-se que:

P - número de parâmetros a estimar

Pi - valores médios populacionais dos parâmetros

farmacocinéticos

Pj - parâmetros farmacocinéticos estimados no indivíduo

σ2

pi - variância interindividual dos parâmetros na população

n - número de concentrações conhecidas no individuo

Ci - valores observados das concentrações

f(P,t) - valores de concentração prevista de acordo com o

modelo cinético proposto

σ2

Ci - variância residual das concentrações observadas.

Quando a informação individual de concentrações é alta, o primeiro termo do somatório perde influência na

estimação dos parâmetros e o método se assemelha a uma regressão não linear.

Quando se dispõe de uma informação experimental limitada, a influência dos parâmetros de população no

ajuste é grande, evitando assim obter valores de parâmetros individuais muito diferentes aos previstos de

acordo com as suas características fisiopatológicas (ex: 500 mL/min de clearance frente a um valor

populacional de 100±20 mL/min).

O valor da variância dos parâmetros limita a faixa de valores que os parâmetros estimados podem

apresentar, de modo que quanto menor for a variância, menor será a amplitude da faixa ao redor do valor

médio que podem tomar os parâmetros individuais. O valor da variância das concentrações determina a

contribuição das mesmas na estimação dos parâmetros. Assim, quanto menor for esta variância maior será a

contribuição das concentrações na estimação dos parâmetros e vice-versa.

Os algoritmos bayesianos mais a utilizados estão baseados em parâmetros de população obtidos a partir

de métodos paramétricos (ex: NON-MEM), que assumem uma distribuição conhecida para os parâmetros

cinéticos do modelo (normal ou logaritmo normal), de forma que os parâmetros populacionais estão

caracterizados por valores únicos (média, variância). Assumir este tipo de distribuição pode supor a inclusão

de erros na estimação de parâmetros, especialmente se a elevada variabilidade que apresentam pode ser

atribuída a sub-populações diferentes (ex: metabolizadores eficientes e deficientes).

Alternativamente, foi proposto o uso de parâmetros de população estimados com métodos não

paramétricos, que não assume uma distribuição conhecida. Neste caso obtêm-se múltiplos conjuntos de

estimativas dos parâmetros na população, associados cada um à sua probabilidade. A representação de um

modelo deste tipo, conhecido como modelo múltiplo (MM), por suas múltiplas soluções, aplicado à

vancomicina.

Limitações: a sua dificuldade de incorporação nos

programas de Farmacocinética Clínica habituais, onde

se incorporam valores médios e variabilidades dos

parâmetros farmacocinéticos.

Vantagens:

Informação experimental mínima. Teoricamente o

número de amostras necessário será menor que o

necessário para estimar os parâmetros

farmacocinéticos individuais mediante regressão não

linear (n>1). Isto pode contribuir para melhorar a

relação custo-efetividade da monitorização. No

entanto, é requerida a sua confirmação mediante estudos clínicos que o demonstrem para cada fármaco e

sub-população em particular;

Flexibilidade em tempos de amostragem. A seleção de tempos de amostragem é menos crítica quando se

utilizam métodos bayesianos, devido à maior contribuição dos parâmetros da população na estimação,

especialmente quando o número de concentrações obtidas no paciente é mínimo (1 ou 2 dados). Esta

vantagem adquire especial importância no contexto clínico, já que para muitos fármacos o tempo ótimo de

amostra pode não corresponder com o mais adequado para o tratamento do paciente;

Versatilidade de modelos farmacocinéticos. Embora os fármacos monitorizados habitualmente tenda a

ajustar-se a modelos simples, como o mono ou bicompartimental, as técnicas bayesianas tem mostrado a sua

utilidade para modelos mais complexos como o tricompartimental. A utilização de modelos não lineares e de

concentrações em situação de não equilíbrio podem ser contemplados por esta técnica;

Consistência nos resultados. A estimação bayesiana evita obter parâmetros muito afastados da margem de

variação dos parâmetros populacionais, minimizando, entre outros, os riscos inerentes à técnica analítica e

erros de medicação. Proporcionam, além disso, recomendações de dosagem consistentes, vantagem

importante quando os programas de monitorização implicam a participação de pessoas diferentes.

Limitações:

Complexidade de cálculo. A aproximação bayesiana, do ponto de vista metodológico, é complexa e requer um

software específico. No entanto, têm sido desenvolvidos numerosos programas de utilização fácil que

realizam este tipo de estimação;

Fiabilidade dos parâmetros de população. Uma seleção inadequada da informação populacional ou uma

caracterização incorreta da mesma, influenciam notavelmente na fiabilidade e capacidade preditiva dos

métodos bayesianos, especialmente se a informação individual é limitada. Embora idealmente o paciente

deva ser representativo do grupo de população, em muitas ocasiões utilizam-se parâmetros populacionais,

obtidos de fontes bibliográficas, que podem não corresponder com o paciente monitorizado. A ausência de

informação populacional limita a utilização desta estratégia para novos fármacos ou para populações

específicas como pediatria, geriatria, pacientes críticos, etc.

Assim, a estimativa individual de parâmetros cinéticos e a correção posológica na função dos mesmos,

pode ser relativamente fácil ou complexa dependendo da quantidade de informação experimental obtida e

das suposições farmacocinéticas realizadas (modelo, tempos de amostragem, etc.). No entanto, na atualidade

existem diversos programas informáticos que não só facilitam estes cálculos, mas também permitem ao

utilizador o desenho dos seus próprios modelos de equações, a utilização de toda a informação de

concentrações obtida no doente ao longo do tratamento e resolver o problema da estimação de parâmetros

de forma relativamente simples.

Exemplo:

Depois de diagnosticar um doente, o médico deu-lhe uma probabilidade de 0,4 de ter uma doença. Pediu então um

teste laboratorial. Um valor positivo do teste de laboratório teve uma probabilidade de 0,8 de forma positiva a

identificação da doença em doentes com a doença (verdadeiro positivo) e uma probabilidade de 0.1 de identificação

positiva da doença em indivíduos sem a doença (falsos positivos). A partir da informação prévia (diagnóstico médico) e

os dados atuais do doente específico (teste de laboratório), qual é a probabilidade posterior do doente ter a doença

usando o método Bayesiano?

SOLUÇÃO:

A probabilidade de o doente atualmente ter a doença pode ser melhor avaliada incluindo os resultados de

laboratório. Para este mesmo doente, a probabilidade de um teste laboratorial ser positivo é de 0,8 para a deteção da

doença em doentes positivos (com a doença) e a probabilidade de 0,1 em doentes negativos (sem doença) é igual a uma

proporção de 0.8/0.1 ou 8 / 1. Esta proporção é conhecida como a razão de verossimilhança. Combinando com a

probabilidade anterior de dois terços, a razão de probabilidade posterior é

O teste de laboratório que estima a razão de verossimilhança e da avaliação do diagnóstico preliminar são ambos

usados na determinação da probabilidade posterior. Os resultados destes cálculos mostram que, com um diagnóstico

positivo por parte do médico e um valor positivo para o teste de laboratório, a probabilidade de que o doente tem a

doença, na verdade, é de 84,2%.

A teoria da probabilidade Bayesiana quando aplicada a dose de um fármaco envolve um determinado

parâmetro farmacocinético (P) e de concentração plasmática ou sérica de fármacos (C), conforme mostrado

na Equação 20.11. A probabilidade de um doente com um determinado parâmetro farmacocinético P, tendo

em conta a concentração medida, se Prob (P / C):

Método adaptativo ou doseamento com feedback:

No doseamento de fármacos com janelas terapêuticas estreitas, a dose inicial é calculada com base na

média dos parâmetros farmacocinéticos da população. Depois de administrada a dose, obtêm-se as

concentrações plasmáticas do fármaco do doente. Quantas mais amostras de sangue do paciente houver,

mais seguro será o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos individuais. A esta aproximação denominou-se

método adaptativo Bayesiano com feedback, quando se utiliza o algoritmo dos quadrados mínimos

(software).

O objetivo dos logaritmos é estimar parâmetros com menor falsidade e boa previsão. A vantagem do

método de Bayesiana é a capacidade de incorporar informação conhecida no programa, para que assim a

procura de parâmetros farmacocinéticos seja mais eficiente e precisa.

Método com aproximação de Bayesiana incorporado com método regular dos quadrados mínimos,

OBJOLS:

Este método não é adequado quando a informação é escassa,

mas é útil quando estão disponíveis suficientes informações e

boas estimações iniciais.

Estimador de Bayes

Quando o parâmetro farmacocinético P é estimado a partir de uma concentração plasmática (Ci), tendo

diversas fontes de erro com diferente variância, o método regular dos quadrados mínimos não é adequado.

A variação intersujeito, variância intrasujeito e o erro aleatório devem ser minimizados de modo a

permitirem uma eficiente estimação. A função do peso dos quadrados mínimos permite minimizar o desvio

dos quadrados (1ª parte da equação) e o desvio dos quadrados dos parâmetros da população (2ª parte da

equação).

Ao comparar a eficácia do método de Bayesiano com outros métodos de dosagem de fármacos, verificou-

se, que na presença de vários níveis de erro, o método de Bayesiano demonstrou uma maior eficácia de

estimação. O sucesso deve-se a habilidade do algoritmo de minimizar os erros dos mínimos quadrados. Numa

situação onde existem várias probabilidades de erro, a aproximação de Bayesiano parece adequada, porque

utiliza a informação prévia.

PROGRAMAS INFORMÁTICOS

Ocorreu o desenvolvimento de programas

informáticos desenhados especificamente para a

monitorização de fármacos. Os programas

disponíveis apresentam diferentes prestações no

que diz respeito a considerações farmacocinéticas

subjacentes, lista de fármacos disponíveis,

complexidade de manuseamento, necessidade de

hardware ou características do software.

O objetivo geral é ajudar o clínico no desenho

de regimes de dosagem individualizados e facilitar

a automatização de funções num serviço de

monitorização de fármacos. Estes programas

utilizam os critérios gerais de interpretação

farmacocinética, aplicando os modelos e equações

que mais se ajustam às características de cada

fármaco ou permitindo a sua seleção para o

utilizador. Consideram as diferentes técnicas

(regressão linear, não linear ou estimativa

bayesiana) utilizadas e possibilitam a utilização

tanto de parâmetros cinéticos individualmente

estimados como populações, na individualização

posológica.

Permitem fazer simulações de distintos

regimes de dosagem para um doente concreto e

análise da história de dosagem real do doente no

que diz respeito às concentrações séricas nele obtidas.

No entanto, a sua exige o conhecimento prévio dos critérios farmacocinéticos implícitos, com o objetivo de

assegurar a correta interpretação dos resultados obtidos na sua utilização. Assim, o cálculo farmacocinético

n - número de dados da concentração

plasmática do fármaco;

Ci – concentração;

^Ci - concentração estimada;

σ2 - variância do erro aleatório;

Pk - parâmetros da população;

^Pk - parâmetro estimado para a população;

ω2 - variância do erro.

constitui apenas um aspeto parcial da interpretação de concentrações séricas, que devem ser consideradas

sempre dentro do contexto clínico do doente e dos sinais de eficácia e/ou toxicidade.

BENEFÍCIOS CLÍNICOS DA MONITORIZAÇÃO

A utilização das concentrações séricas de fármacos constitui um aspeto habitual no controlo de certos

tratamentos farmacológicos, podendo ser considerada um componente essencial da terapêutica.

permitiu demonstrar os principais benefícios clínicos derivados da monitorização.

Benefícios diretos

O objetivo da monitorização é o desenho de critérios de dosagem individualizados que determinam a

máxima eficácia no menor tempo possível e com o mínimo risco de toxicidade, centrando-se no melhor

tratamento possível para o doente. Deve assinalar-se que a monitorização permite a supressão de

determinados incertezas clínicas como a ausência de resposta, compliance, suspeita de intoxicação, presença

de efeitos adversos, etc. Como consequência de tudo isto, utilizada adequadamente, a monitorização

determina uma série de benefícios diretos fáceis de identificar e quantificar. Entre os benefícios diretos

temos:

Redução do tempo de internamento hospitalar;

Diminuição dos efeitos adversos;

Diminuição dos custos derivados dos mesmos;

Melhores resultados terapêuticos (aumento da sobrevivência, diminuição da mortalidade – morbilidade,

melhores taxas de cura, menor duração da terapia, simplificação do tratamento, menor número de

reincidências);

Redução dos custos do tratamento (menor tempo de tratamento, diminuição da quantidade e/ou número de

doses, alterações na via de administração, supressão de fármacos ineficazes, redução de amostras

incorretamente obtidas, etc.).

Porém, existem muito poucos que, prospectivamente e com um desenho correto, tenham demonstrado

que os benefícios clínicos derivados da monitorização superam os custos desta estratégia. Assim, os escassos

dados relativos à relação custo-benefício ou custo-efetividade da monitorização, constituem a chave

fundamental de crescente ceticismo existente na atualidade sobre a utilização clínica da monitorização.

Benefícios indiretos

Enquanto que parece evidente que a monitorização supõe uma notável melhoria na terapia individual, a

sua importância pode ver-se reduzida se se considerar que apenas afeta determinados doentes tratados com

um número reduzido de fármacos. Assim, é importante considerar os benefícios clínicos indiretos que podem

afetar outros doentes ou terceiras pessoas e inclusive fármacos que não são habitualmente monitorizados.

Contribuição na educação sanitária que afeta todas as pessoas envolvidas no processo. Não supõe apenas um

menor conhecimento, em geral, da farmacocinética e dos fatores que afetam a eficácia-toxicidade dos

fármacos, mas também melhora os hábitos terapêuticos do clínico ou a melhor compliance do doente.

Compilação de dados farmacocinéticos-farmacodinâmicos que permitem em muitos casos a realização de

trabalhos de investigação clínica. Assim, a utilização de determinadas metodologias permite aproveitar esta

informação para a caracterização de parâmetros populacionais, o desenho de regimes de dosagem a priori em

função das características dos doentes e a identificação de populações de risco nas quais a monitorização

pode ser mais necessária.

A prática da monitorização implica uma série

de custos que também podem ser considerados

diretos e indiretos.

o Custos diretos: custo tanto das extrações como de

determinações analíticas e custos atribuídos ao

tempo empregue por todo o pessoal envolvido no

processo.

o Custos indiretos: risco de ineficácia e toxicidade

por utilização inadequada das concentrações e

custos associados ao aumento do tempo de

internamento ou na dose e/ou frequência de

administração.

O quadro seguinte expõe os principais aspetos

que condicionam a relação custo-efetividade da

monitorização:

3. Perceber os conceitos subjacentes à realização de estudos de biodisponibilidade/bioequivalência e o seu

interesse dos pontos de vista científico e regulamentar.

INTRODUÇÃO

Medicamento de várias origens (medicamento genérico) - medicamento que contém a mesma substância

ativa na mesma forma de dosagem farmacêutica e é comercializado por mais de um fabricante de produtos

farmacêuticos.

Medicamentos de fonte única - medicamentos para os quais a patente ainda não tenha expirado ou tenha

determinadas exclusividades, de modo que apenas um fabricante o pode fazer.

são geralmente medicamentos de marca (inovadores). Após a patente e outras exclusividades para o

medicamento de marca expirarem, uma empresa farmacêutica pode fabricar um medicamento genérico que

pode ser substituído pelo medicamento de marca. O fabricante de medicamentos genéricos deve demonstrar

que o medicamento genérico é bioequivalente e terapeuticamente equivalente ao medicamento de marca.

Para facilitar as decisões de seleção de medicamentos e substituição do produto genérico do fármaco, a

U.S. Food and Drug Administration (FDA) publica anualmente o Orange Book. Este identifica medicamentos

aprovados com base na segurança e eficácia pelo FDA e contém avaliações de equivalência terapêutica

aprovadas para a prescrição de produtos de várias origens. Estas avaliações servem como informação pública

e conselhos para as agências estaduais de saúde, médicos e farmacêuticos para promover a educação pública

na área de seleção do medicamento e promover a contenção dos custos dos cuidados de saúde.

DEFINIÇÕES

Biodisponibilidade - é a taxa e a extensão pela qual o princípio ativo ou fração ativa é absorvida e se torna

disponível no local da ação. Para medicamentos que não se destinem a ser absorvidos pela corrente

sanguínea, a biodisponibilidade pode ser avaliada por medidas destinadas a refletir a taxa e a extensão pela

qual o princípio ou fração ativa se torna disponível no local da ação.

Requisitos de Bioequivalência - os requisitos impostos pelo FDA para o testes in vitro e/ou testes in vivo de

medicamentos específicos.

Medicamentos Bioequivalentes - descreve equivalentes farmacêuticos ou produtos alternativos que

exibem biodisponibilidade comparável, quando estudados sob condições experimentais similares. Para os

medicamentos absorvidos sistemicamente, o teste (genérico) e referência (de marca) são considerados

bioequivalentes se:

(1) a taxa e a extensão da absorção do fármaco teste não mostra uma diferença significativa da taxa e extensão

da absorção do fármaco de referência, quando administrados na mesma dose molar da substância

terapêutica sob condições experimentais similares, numa dose única ou doses múltiplas;

(2) a extensão da absorção do fármaco em estudo não mostra uma diferença significativa na extensão de

absorção do fármaco de referência, quando administrados na mesma dose molar da substância terapêutica

sob condições experimentais similares, numa dose única ou doses múltiplas e a diferença entre o fármaco de

referência da taxa de absorção do fármaco é intencional, é refletida na sua rotulagem proposta, não é

essencial para atingir concentrações efetivas de fármaco no corpo em uso crónico e é considerado

medicamente insignificante para o fármaco.

Quando os métodos acima não são aplicáveis (por exemplo, para medicamentos que não se destinem a

ser absorvidos pela corrente sanguínea), outros métodos de ensaio in vitro ou in vivo para demonstrar a

bioequivalência podem ser apropriados.

Bioequivalência às vezes pode ser demonstrada usando um padrão de bioequivalência in vitro,

especialmente quando o teste in vitro tem sido correlacionado com dados humanos de biodisponibilidade in

vivo. Noutras situações, a bioequivalência pode ser demonstrada através de ensaios clínicos comparativos ou

estudos de farmacodinâmicos.

Medicamentos bioequivalentes podem conter diferentes ingredientes inativos, desde que o fabricante

identifique as diferenças e forneça informações para que as diferenças não afetem a segurança ou eficácia do

produto.

Marca – nome comercial do medicamento. Este nome é de propriedade privada do fabricante ou

distribuidor e é usado para distinguir o medicamento específico de produtos concorrentes (por exemplo,

Tylenol, McNeil Laboratories).

Nome Químico - nome utilizado pelos químicos orgânicos para indicar a estrutura química do fármaco

(por exemplo, N-acetil-p-aminofenol).

Abbreviated New Drug Application (ANDA) - os fabricantes de fármacos devem apresentar um ANDA para

a aprovação para comercializar um medicamento genérico. O fabricante de genéricos não necessita de

realizar de estudos de eficácia clínica ou estudos toxicológicos não-clínicos para a ANDA.

Medicamento - forma de dosagem final (por exemplo, comprimidos, cápsulas ou solução) que contém o

princípio ativo do fármaco, em geral, mas não necessariamente, em associação com os ingredientes inativos.

Seleção do medicamento - processo de escolha ou seleção do medicamento na forma de dosagem

especifica.

Substância do Fármaco - é o ingrediente farmacêutico ativo (API) ou componente do medicamento que

envolve a atividade farmacodinâmica.

Equivalência - relação em termos de biodisponibilidade, resposta terapêutica ou um conjunto de padrões

estabelecidos de um medicamento para outro.

Nome genérico - nome estabelecido, não-proprietário ou nome comum do fármaco ativo de um

medicamento (por exemplo, acetominofeno).

Substituição Genérica - processo de distribuição de uma marca diferente ou um medicamento sem marca,

em substituição do medicamento prescrito. O medicamento substituído contém o mesmo princípio ativo ou

fração terapêutica ativa como o mesmo sal ou éster da mesma forma farmacêutica, mas é feita por um

fabricante diferente. Por exemplo, uma prescrição da marca Motrin do ibuprofeno pode ser dispensado pelo

farmacêutico como marca Advil de ibuprofeno ou como ibuprofeno genéricos sem marca, se a substituição de

genéricos é permitida e desejada pelo médico.

Alternativas Farmacêuticas - medicamentos que contenham as mesmas frações ativas terapêuticas, mas

com diferentes sais, ésteres, ou complexos. Por exemplo, o fosfato de tetraciclina ou equivalente cloridrato

de tetraciclina de 250 mg de tetraciclina base são consideradas alternativas farmacêuticas. Diferentes formas

de dosagem e a intensidade dentro de uma linha de produtos por um único fabricante são alternativas

farmacêuticas (por exemplo, uma forma de dosagem de libertação prolongada e uma forma de dosagem

padrão de libertação imediata do mesmo principio ativo). A FDA considera atualmente um comprimido e

cápsula contendo o mesmo princípio ativo nas mesmas dosagens alternativas farmacêuticas.

Equivalentes Farmacêuticos - medicamentos em formas de dosagem idênticas que contêm o mesmo

princípio ativo, isto é, mesmo sal ou éster, são da mesma forma de dosagem, usam a mesma via de

administração e são idênticos em intensidade ou concentração (por exemplo, cloridrato de clordiazepóxido,

cápsulas de 5 mg). Medicamentos equivalentes farmacêuticos são formulados para conter a mesma

quantidade do princípio ativo na mesma forma de dosagem e satisfazer os mesmos compêndios ou outras

normas aplicáveis (ou seja: intensidade, qualidade, pureza e identidade), mas podem diferir em características

tais como forma, configuração de pontuação, mecanismos de libertação, embalagem, excipientes (incluindo

cores, sabores, preservativos), tempo de expiração, e, dentro de certos limites, a rotulagem. Quando

aplicável, os equivalentes farmacêuticos devem cumprir a mesma uniformidade de conteúdo, tempo de

desintegração e/ou taxas de dissolução. Formas de dosagem de libertação modificada que requerem um

reservatório ou excesso ou determinadas formas de dosagem, como seringas pré-carregadas em que o

volume residual pode variar, devem entregar uma quantidade idêntica de princípio ativo do fármaco ao longo

de um período de dosagem idêntico.

Substituição Farmacêutica - processo de dispensa de uma forma farmacêutica alternativa para o

medicamento prescrito. Por exemplo, a suspensão da ampicilina é dispensado no lugar de cápsulas de

ampicilina ou cloridrato de tetraciclina é dispensado no lugar de fosfato de tetraciclina. A substituição

farmacêutica geralmente requer a aprovação do médico.

Fármacos de Referência Listados - fármaco de referência listado (RLD) é identificado pela FDA como o

medicamento no qual se baseia a procura da aprovação da ANDA. O RLD é geralmente um fármaco de marca

que tem um NDA (aplicação de uma nova droga) completo. A FDA designa um único fármaco de referência

listado como padrão para qual todas as versões genéricas têm de demonstrar que são bioequivalentes. A FDA

espera evitar possíveis variações significantes entre fármacos genéricos e os seus homólogos de marca. Essas

variações podem ocorrer se fármacos genéricos são comparados com diferentes RLD.

Alternativas Terapêuticas - medicamentos que contêm diferentes princípios ativos que são indicados para

o mesmo objetivo terapêutico ou clínico. Princípios ativos em alternativas terapêuticas pertencem à mesma

classe farmacológica e espera-se que tenham o mesmo efeito terapêutico quando administrado aos doentes.

Por exemplo, ibuprofeno é administrado em vez de aspirina, cimetidina em vez de ranitidina.

Equivalentes Terapêuticos - medicamentos são considerados equivalentes terapêuticos se são

equivalentes farmacêuticos e espera-se que tenham o mesmo efeito clínico e perfil de segurança quando

administrados a doentes nas condições especificados no rótulo. A FDA classifica como equivalentes

terapêuticos os produtos que seguem os critérios gerais:

(1) são aprovados como seguros e eficazes;

(2) são equivalentes farmacêuticos que (a) contêm quantidades idênticas do mesmo fármaco ativo na

mesma forma de dosagem e via de administração e (b) mostram concordância com um compêndio ou outros

padrões aplicáveis de intensidade, qualidade, pureza e identidade;

(3) são bioequivalentes em que (a) não apresentam um problema ou potencial problema de

bioequivalência e mostram concordância com um aceitável padrão in vitro ou (b) se apresentam um problema

ou potencial problema de bioequivalência, mostram um padrão de bioequivalência apropriado;

(4) estão adequadamente rotulados;

(5) são manufaturados de acordo com os regulamentos de Current Good Manufacturing Practice.

A FDA acredita que os produtos classificados como equivalentes terapêuticos podem ser substituídos com

expectativa completa de que o produto substituído irá produzir o mesmo efeitos clínicos e perfil de segurança

que o medicamento prescrito.

Substituição Terapêutica - processo de dispensa de uma alternativa terapêutica na vez do medicamento

prescrito. Por exemplo, amoxicilina é dispensada em vez de ampicilina ou ibuprofeno em vez de naproxeno. A

substituição terapêutica pode ocorrer quando um fármaco aprovado por um NDA é substituído pelo mesmo

fármaco aprovado por um NDA diferente, exemplo: substituição de Nicoderm (sistema transdermal de

nicotina) por Nicotrol (sistema transdermal de nicotina).

OBJETIVO DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE

Os estudos de biodisponibilidade são realizados tanto para aprovar princípios ativos do fármaco ou frações

terapêuticas ainda não aprovadas para a comercialização pela FDA. Novas formulações de princípios ativo ou

moléculas terapêuticas têm de ser aprovadas pela FDA antes da comercialização. Ao aprovar um

medicamento para comercialização, a FDA deve assegurar que o medicamento é seguro e efetivo para as

informações rotuladas de uso. Alem disso, o medicamento deve demonstrar os padrões aplicáveis de

identidade, intensidade, qualidade e pureza. Para assegurar que esses padrões estão presentes, a FDA requer

estudos de biodisponibilidade/farmacocinética.

Para fármacos não comercializados que não possuem uma New Drug Application (NDA) completa

aprovada pela FDA, devem ser realizados estudos de bioequivalência in vitro e/ou in vivo na formulação

proposta para comercialização como medicamento genérico. Além do mais, os parâmetros farmacocinéticos

essenciais do princípio ativo ou fração terapêutica devem ser caracterizados. Incluem taxa e extensão de

absorção sistémica, tempo de meia vida de eliminação e taxas de excreção e metabolismo, que devem ser

estabelecidos a seguir a administração em dose única e em dose múltipla. Os dados desses estudos de

biodisponibilidade in vivo são importantes para estabelecer os regimes de dosagem recomendados e para

suportar a rotulagem do fármaco.

Os estudos de biodisponibilidade in vivo são realizados também para novas formulações de princípios

ativos ou frações terapêuticas que têm uma aprovação de NDA e estão aprovados para comercialização. O

objetivo desses estudos é determinar a biodisponibilidade e caracterizar a farmacocinética da nova

formulação, nova forma de dosagem ou novo sal ou éster relativamente a uma formulação de referência

(medicamento de marca).

Em resumo, os estudos clínicos são úteis em determinar a segurança e eficácia do medicamento. Estudos

de biodisponibilidade são usados para definir o efeito das mudanças nas propriedades físico-químicas da

substancia de fármaco e o efeito no medicamento (forma de dosagem) na farmacocinética do fármaco.

Estudos de bioequivalência são usados para comparar a biodisponibilidade de um mesmo fármaco (mesmo

sal ou éster) em vários medicamentos. A biodisponibilidade e a bioequivalência podem ser consideradas como

uma medida do desempenho do medicamento in vivo. Se os medicamentos são bioequivalentes e

equivalentes terapêuticos, então a eficácia clínica e perfil de segurança desses medicamentos são assumidos

como similares e podem ser substituídos um pelo outro.

3.1. Diferenciar biodisponibilidade absoluta de biodisponibilidade relativa.

BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA E RELATIVA

AUC é usada como medida da quantidade total de fármaco inalterado que alcança a circulação sistémica

é dependente da quantidade total de fármaco disponível, FD0, dividida pela constante de eliminação, k, e o

volume de distribuição aparente, VD.

Biodisponibilidade Relativa

A biodisponibilidade relativa (ou aparente) é biodisponibilidade de um fármaco (contido num

medicamento) comparada com um padrão. A fração de uma dose sistemicamente disponível de um

medicamento oral é difícil de determinar. A biodisponibilidade do fármaco na formulação é comparada à

biodisponibilidade do fármaco numa formulação standard, usualmente uma solução de fármaco puro

avaliado num estudo “crossover”. A biodisponibilidade relativa de dois medicamentos dados no mesmo nível

de dosagem e pela mesma via de administração pode ser obtida através da seguinte equação:

Onde o medicamento B é o standard de referência. Esta fração pode ser multiplicada por 100 para dar a

percentagem de biodisponibilidade relativa.

Quando doses diferentes são administradas, uma correção para a quantidade da dose é feita, como na

seguinte equação:

Os dados de excreção urinária de fármaco podem também ser usados para medir a biodisponibilidade

relativa, desde que a quantidade total de fármaco intacto excretado na urina seja colhida. A percentagem de

biodisponibilidade relativa usando dados de excreção urinário pode ser determinada por:

Onde [Du] é a quantidade total de fármaco excretado na urina.

Biodisponibilidade Absoluta

A biodisponibilidade absoluta de um fármaco é a disponibilidade sistémica de um fármaco após

administração extravascular (ex: oral, rectal, transdérmica, subcutânea) comparada com a dose IV. A

biodisponibilidade absoluta de um fármaco é geralmente medida por comparar as respetivas AUC’s após

administração extravascular e IV. Esta medição pode ser realizada desde que VD e k sejam independentes da

via de administração. A biodisponibilidade após administração oral do fármaco usando dados plasmáticos

pode ser determinada por:

A biodisponibilidade absoluta, F, pode ser expressa em termos de fração ou percentagem, multiplicando

Fx100. A biodisponibilidade absoluta usando dados de excreção urinária pode ser determinada por:

A biodisponibilidade absoluta é também igual a F, a fração da dose que é biodisponível. A biodisponibilidade

absoluta é algumas vezes expressa como percentagem, ie, F=1 ou 100%. Para fármacos administrados IV,

como por injeção de bólus IV, F=1, porque todo o fármaco é completamente absorvido. Para todas as vias de

administração extravasculares, F≤1. F é usualmente determinado pelas equações 15.4 ou 15.5.

Problema Prático

A biodisponibilidade de um novo fármaco sob investigação foi estudada em 12 voluntários. Cada voluntário recebeu

um comprimido oral de 200mg de fármaco, 5mL de uma solução aquosa pura com 200mg de fármaco, ou uma injeção IV

tipo bólus com 50mg de fármaco. As amostras plasmáticas foram obtidas periodicamente até 48h depois da dose e

analisadas para a concentração do fármaco. Os valores médios da AUC (0 a 48h) são dados na tabela abaixo. Para estes

dados, calcular (a) a biodisponibilidade relativa do fármaco para o comprimido comparada com a da solução oral e (b) a

biodisponibilidade absoluta do fármaco no comprimido.

SOLUÇÃO:

A biodisponibilidade relativa do fármaco no comprimido é estimada usando a equação 15.1. Não é necessário

nenhum ajuste de dose.

A biodisponibilidade relativa para o fármaco no comprimido é 1,04, ou 104%, comparado com a solução. Neste estudo, a

diferença na biodisponibilidade do fármaco entre o comprimido e a solução não é estatisticamente significante. É

possível que a biodisponibilidade seja superior a 100%

A biodisponibilidade absoluta do fármaco no comprimido é calculada usando a equação 15.4 e ajuste para a dose.

Porque F, a fração da dose absorvida a partir do comprimido, é inferior a 1, o fármaco não é completamente absorvido

sistemicamente, como resultado de uma má absorção ou metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade

relativa do comprimido é de aproximadamente 100% quando comparado com a solução oral.

Resultados de estudos de bioequivalência podem mostrar que a biodisponibilidade relativa do teste oral do produto é

superior, igual ou inferior a 100% em relação ao de referência do medicamento oral. No entanto, os resultados desses

estudos de bioequivalência não devem ser interpretados para implicar que a biodisponibilidade absoluta do fármaco a

partir de medicamento oral seja também de 100% a menos que a formulação oral seja comparada a uma injeção

intravenosa do fármaco.