1

DIABETES MELLITUS TIPO 2 E CÂNCER: CARCINOGÊNESE E EFEITO

PROTETOR DOS FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS.

Type 2 Diabetes Mellitus and Cancer: carcinogenesis and protective effect of

antidiabetic drugs.

 

Resumo: Evidências epidemiológicas recentes apontam que o quadro de Diabetes

mellitus tipo 2, tipo que representa 90% de todos diabéticos no mundo, está

intimamente ligado ao aumento da incidência de determinados tipos de câncer, como

pâncreas, mama, ovário, endométrio, fígado, cólon, estômago e pele, além de

determinar evolução desfavorável nestes casos, aumentando a mortalidade dos pacientes

acometidos simultaneamente por tais doenças, quando comparado a pacientes não-

diabéticos que apresentam algum tipo de câncer. Estudos bem delineados demonstram,

ainda, a existência de uma relação protetora, tanto para desenvolvimento quanto para

progressão destes cânceres, proporcionada pela Metformina, principal droga utilizada

no tratamento do diabetes tipo 2 atualmente, em relação a outras terapias antibiabéticas

ou à ausência de tratamento. Esta revisão de literatura tem como objetivos apresentar e

analisar resultados de alguns dos estudos mais recentes publicados acerca da relação

entre Diabetes mellitus tipo 2 e a incidência/mortalidade de diversos tipos de cânceres,

os fenômenos de carcinogênese envolvidos neste processo, e a atuação da metformina

como fator protetor do desenvolvimento de câncer nesta população.

Palavras-chave: Diabetes mellitus tipo 2. Câncer. Metformina.    

Abstract: Recent epidemiological evidence suggests that the type 2 diabetes mellitus,

which accounts for 90% of all diabetics in the world, is closely linked to the increased

incidence of certain types of cancer such as pancreas, breast, ovarian, endometrial, liver,

colon, stomach and skin. Furthermore, it determines unfavorable evolution in these

cases, increasing the mortality of patients simultaneously affected by such diseases,

when compared to non-diabetic patients with some type of cancer. Well-designed

studies also demonstrate the existence of a protective relationship, as much for the

development as for progression of these cancers, provided by Metformin, the main drug

used nowadays in the treatment of type 2 diabetes, in relation to the other antidiabetic

therapies or the lack of treatment. This review aims to present and analyze some of the

most recent published studies results about the relationship between type 2 diabetes

2

mellitus and the incidence/mortality of several types of cancers, the carcinogenesis

phenomena involved in this process, and the performance of metformin as a protective

factor for the development of cancer in this population.

Key words: Type 2 diabetes mellitus. Cancer. Metformin.

INTRODUÇÃO

O Diabetes Mellitus (DM) representa um conjunto heterogêneo de disfunções

orgânicas que têm como ponto central a ineficácia na manutenção do controle glicêmico

devido à incapacidade de síntese ou utilização adequada de insulina.1,2

Tal disfunção é enquadrada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) no

grupo de Doenças Crônicas Não-transmissíveis, grupo este que representa atualmente

mais de 70% das mortes no mundo.1-3 Somado ao impacto resultante de sua gravidade,

os estudos epidemiológicos apontam sua expressiva prevalência mundial, acometendo

9,2% de todos os homens e 9,8% das mulheres no mundo em 2008. Tal repercussão

levou a OMS a classificar o DM como uma epidemia mundial.1-3

Devido à grande variedade de etiologias do diabetes, a American Diabetes

Association (ADA), em 1997, dividiu suas apresentações clínicas em quatro subclasses

gerais, diferente da classificação anteriormente adotada, baseada no tipo tratamento.

Com isso, os termos DM insulinodependente e DM não-insulinodependente tornaram-se

obsoletos.4,5 A classificação da ADA foi reafirmada e adotada em 2006 pela OMS e

recomendada, a partir de então, por diretrizes internacionais, inclusive pela Sociedade

Brasileira de Diabetes, e mantida desde então.6 As quatro classes gerais são: diabetes

mellitus tipo 1 (DM1), diabetes mellitus tipo 2 (DM2), outros tipos de diabetes e

diabetes gestacional, conforme apresentado na tabela 1.1,2,4-6

Inserir aqui Tabela 1.

O DM2 é a forma mais comum da doença, representando 90% dos casos de DM.

De origem multifatorial, resultante de uma complexa interação de fatores genéticos,

imunológicos e ambientais, sua fisiopatologia se baseia em disfunção da insulina devido

ao surgimento de resistência à sua ação, associada a um déficit secretório gradual deste

hormônio pelas células beta-pancreáticas.1,2

3

Uma vez instaurado, o DM cursa com acometimento do metabolismo

intermediário, levando à hiperglicemia, que gera repercussões sistêmicas graves, como

neuropatia, retinopatia e nefropatia diabéticas, além de aumentar significativamente o

risco de doenças vasculares e predispor a quadros agudos de cetoacidose e estado

hiperosmolar hiperglicêmico, de grande morbimortalidade.1,2 Além destes quadros, a

instabilidade metabólica advinda do DM, associada às repercussões sobre o sistema

endócrino e imunológico, está relacionada a risco aumentado de desenvolvimento de

diferentes tipos de cânceres.7

A relação entre o DM e a carcinogênese é um ponto de discussão bastante atual

na literatura médica. Foram relatados em alguns estudos bem delineados um aumento

estatisticamente significativo na incidência ou na mortalidade de cânceres de alguns

órgãos, como pâncreas, mama, ovário e endométrio, fígado, cólon, estômago e pele em

pacientes diabéticos. Outros estudos que seguiram uma linha semelhante de abordagem

indicaram ainda que a metformina, um antidiabético oral de primeira linha, atualmente

considerado a base do tratamento do DM2, tem se mostrado efetiva na prevenção de

câncer e na redução da mortalidade decorrente de câncer entre pacientes diabéticos.

Contudo, apesar do impacto epidemiológico significativo destes estudos, percebe-se a

necessidade de mais pesquisas para consolidar tal relação na literatura científica.10,13-33

A presente revisão tem como objetivo apresentar e analisar resultados de alguns

dos estudos mais recentes publicados acerca da relação entre Diabetes mellitus tipo 2 e a

incidência/mortalidade de diversos tipos de cânceres, os fenômenos de carcinogênese

envolvidos neste processo, bem como a atuação da metformina como fator protetor do

desenvolvimento de câncer nesta população.

METODOLOGIA

O presente trabalho de revisão é produto de pesquisa bibliográfica, qualitativa e

exploratória dos dados obtidos em livros e bases de dados eletrônicas nacionais e

interacionais como Scielo, Science Direct, Medline, Cochrane Library e Pubmed,

publicados entre 2008 e 2017. Para tal estudo foram utilizadas combinações entre os

seguintes descritores em inglês: "diabetes mellitus", "type 2 diabetes mellitus",

"complications of diabetes", "cancer", “neoplasm” e "carcinogenesis". Os critérios de

seleção dos artigos obtidos por tal pesquisa se embasaram primeiramente na leitura dos

4

títulos e resumos dos mesmos. Foram excluídos artigos sem disponibilidade integral do

conteúdo e artigos duplicados. Em seguida, a literatura selecionada foi mais uma vez

refinada através da leitura completa dos textos, resultando nas referências utilizadas

para produção desta revisão.

DISCUSSÃO

O DM, juntamente com suas complicações, é considerada a quinta maior causa

mundial de óbitos, sendo responsável por mais de 5% de todas as mortes anuais,

segundo estimativas da OMS no início do século XXI.1-3

Para agravar as estatísticas, estudos epidemiológicos apontam a tendência de

aumento de quase 100 milhões de diabéticos nos próximos 20 anos, em relação à

prevalência atual de cerca de 387 milhões de indivíduos acometidos.1 Tal aumento se dá

devido a fatores como crescimento e envelhecimento populacional, associados à

obesidade e estilo de vida sedentário, que representa outro grande problema de saúde

em nível mundial, além da maior sobrevida dos próprios pacientes diabéticos,

conquistada com os avanços na monitorização e tratamento da doença.1,2

No Brasil, dados do Ministério da Saúde revelam um crescimento de 61,8% na

quantidade de pacientes diagnosticados com DM2 entre 2006 e 2016. Em 2006, a

quantidade de brasileiros diabéticos representava 6,9% da população, ao passo que em

2016, as estatísticas deste mesmo órgão já apontavam para um total de 8,9%. Tais dados

ainda revelaram que a prevalência é menor entre homens (7,8%) que entre mulheres

(9,9%).8 Estima-se ainda que devido à cronicidade da doença e a gravidade de suas

complicações, o Brasil gaste cerca de 3,9 bilhões de dólares por ano com o manejo dos

pacientes diabéticos. Deste modo, o DM representa grande impacto não só para os

indivíduos afetados e suas famílias, como também para o Sistema de Saúde, trazendo

custos econômicos e de qualidade de vida intangíveis.1,2

O DM2, tipo mais prevalente da doença, tem como base fisiopatológica a

resistência periférica à ação da insulina, que está relacionada a diversos fatores

ambientais e de estilo de vida que contribuem de maneira efetiva para sua gênese.

Dentre estes fatores destacam-se a obesidade, o sedentarismo e as deitas ricas em

gordura, típicas de países desenvolvidos, países estes que abrangem 80% da prevalência

mundial desta doença.1,2 Além dos fatores ambientais, a influência genética é sem

5

dúvida um ponto de grande impacto, uma vez que a concordância entre gêmeos

univitelinos se aproxima de 100%. Contudo, apesar da associação clara dos fatores

genéticos com o desenvolvimento da doença, a herdabilidade ainda não foi

completamente elucidada, possivelmente devido à sua natureza poligênica.1,2,9

Assim como a influência genética, os mecanismos de carcinogênese

relacionados ao DM2 carecem de mais estudos. Sabe-se hoje que ambas doenças

compartilham fatores de risco não modificáveis (como idade, sexo, raça/etnia) e

modificáveis (como dieta, atividade física, tabaco, álcool, sobrepeso, obesidade e

mudança de peso). Além disso, algumas pesquisas sugerem que câncer e diabetes

podem ser desencadeados por mecanismos moleculares e genético semelhantes, assim

como possuir relações biológicas (descritas adiante) que as aproximam ainda mais.10

Os complexos eventos que envolvem a carcinogênese, obedecem a

determinadas etapas que modificam o processo fisiológico de divisão celular e

promovem a transformação maligna acompanhada de invasão tecidual e possível

metástase. Essas etapas são representadas pela iniciação (primeira etapa na

irreversibilidade do câncer, a partir de mutação de genes específicos que regulam o ciclo

celular), promoção (estímulo ao crescimento das células afetadas) e progressão

(surgimento do caráter mais agressivo das células promovidas). Os fatores que

interagem sinergicamente com essas etapas podem ser associados à incidência de câncer

ou mortalidade. Os mecanismos pelos quais a diabetes pode influenciar na progressão

neoplásica envolvem, principalmente, a hiperinsulinemia (de causa endógena, como

mecanismo de tentativa de superar a resistência instalada no DM2, ou exógena, por

meio do tratamento utilizando insulinas ou outros medicamentos que aumentem sua

síntese ou secreção), hiperglicemia ou inflamação crônica.10

A insulina, principal hormônio anabólico do metabolismo de carboidratos,

exerce efeitos proliferativos diretos através do receptor de insulina (IR), e indiretos pelo

aumento dos níveis circulantes do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1).

O receptor de insulina é do tipo tirosina-cinase, semelhante a outros fatores de

crescimento e, assim como estes, tem como resultado final da via tardia de sinalização

intracelular a ativação de cinases com efeito mitógeno, a partir da transcrição gênica.11

A maioria das células cancerígenas expressa este tipo de receptor em sua superfície.

6

Devido à resistência periférica à insulina, as células cancerígenas em desenvolvimento

recebem maior aporte deste hormônio e desenvolvem um fenômeno de up-regulation

dos IRs. Contudo, devido ao fato de as células cancerígenas possuírem meios

independentes de insulina para aquisição de glicose, a atividade da insulina torna-se

menos metabólica e mais relacionada à capacidade mitótica, levando à indução

acentuada da cinase ativadoras de genes mitóticos e de crescimento, aumentando assim

a multiplicação e sobrevivência celular.10,12

Por sua vez, seu efeito indireto se dá através da diminuição da produção

hepática da proteína 1 ligante de IGF, aumentando assim os níveis de IGF-1 livre. Este

hormônio, além dos efeitos anabólicos relacionados ao aumento da glicemia, síntese

proteica e degradação lipídica, tem ação estimuladora do crescimento, aumentando a

taxa de divisão celular e predispondo ao desenvolvimento de cânceres.2,10-12

A hipótese de que a hiperglicemia (um dos principais achados na diabetes

mellitus) pode ter relevante ação cancerígena, servindo de substrato para o processo de

carcinogênese, surgiu em meados da década de 50, desde os estudos de Otto Warburg.

Normalmente, as células cancerosas produzem ATP por glicólise anaeróbica. Nessas

condições, a produção de ATP citoplasmática via glicólise pelas células tumorais é

menos eficiente do que a síntese via fosforilação oxidativa nas mitocôndrias de células

normais. Somado a este mecanismo, a alta atividade celular, relacionada à proliferação

induzida pelas mutações, exige grande atividade de síntese dos diversos produtos

necessários para a progressão. Células cancerosas, portanto, necessitam de mais glicose

do que células normais, se beneficiando da hiperglicemia do Diabetes. Vários tipos de

cânceres têm sido detectados pela tomografia por emissão de pósitrons baseados nesta

teoria. Além disso, foram comprovados os efeitos de altas taxas glicêmicas no estímulo

à vasculogênese e transformação tecidual. Porém, a hiperglicemia é considerada por

alguns autores como subordinada à hiperinsulinemia como fator cancerígeno.10

Já a inflamação crônica está relacionada à obesidade central, que muitas vezes

está ligada ao Diabetes mellitus tipo 2 e pode ser um gatilho para a carcinogênese

através de citocinas pró-inflamatórias secretadas pelos tecidos adiposos viscerais. Tais

citocinas, como adipocinas, interleucina-6 (IL-6) e inibidor de ativação do

plasminogênio 1 (PAI-1), são produzidas quando há excesso de compartimento

7

gorduroso visceral e dão sequência à inflamação crônica de baixo grau nos tecidos

periféricos, que fornece um microambiente ótimo para instalação tumoral, com estímulo

ao fornecimento sanguíneo para os tumores, ativação de transcrição de fatores que

aumentam a proliferação, sobrevivência e invasão, e inibição das vias imunológicas de

supressão tumoral.10

O conjunto de fatores que relacionam o DM2 e a carcinogênese estão

sintetizados na figura a seguir (Figura 1).

Inserir aqui Figura 1.

Apesar de contar com possíveis vias comuns de carcinogênese, a forte

associação entre câncer e diabetes depende da espécie de câncer. Os estudos atuais

revelam relação de aumento estatisticamente significativo na incidência ou na

agressividade de cânceres de alguns órgãos como mama, ovário e endométrio, pâncreas,

fígado, cólon, estômago e pele em pacientes diabéticos.10,13-28

O aumento no risco de carcinogênese para tumores malignos de mama, ovário e

endométrio em pacientes diabéticas conta com a relação entre esta doença e o aumento

dos níveis séricos de estrogênio. Tal hormônio apresenta importante função como fator

de crescimento e tem sua síntese primária na gordura periférica elevada devido às

desordens metabólicas desencadeadas pelo DM, principalmente quando esta se associa à

obesidade.12-16

A importância deste mecanismo também foi ressaltada em pesquisas que

estudaram a relação do diabetes gestacional (DMG) como fator desencadeante de

câncer. Um estudo populacional de caso-controle realizado no Estado de Washington

com odds ratio de 1,73 e intervalo de confiança de 95%, revelou que mulheres com

história de DMG tinham maior risco de desenvolver câncer de endométrio (CE) ou

hiperplasia endometrial (seu precursor), principalmente quando estes surgiam em

mulheres com menos de 50 anos e obesas. Entre os casos de HE/CE com história de

DMG, 40,4% tinham diagnóstico para DM2. Assim, estima-se que à medida que as

8

taxas de obesidade e diabetes mellitus tipo 2 aumentam nos Estados Unidos e no

exterior, as taxas da CE também deverão aumentar.17

Em relação ao câncer de mama, outros estudos reafirmaram não só o aumento de

sua incidência, como também sua relação com o aumento dos níveis séricos de

estrogênio desencadeados pela DM2. Uma metanálise de 20 estudos (5 caso-controle e

15 coortes) desenvolvidos em diferentes países da América do Norte, Ásia e Europa,

com risco relativo de 1.20; com 95% do intervalo de confiança entre 1.12 e 1.28,

chegou à conclusão de que mulheres com DM têm 20% a mais de chance de

desenvolver câncer de mama. Contudo, tal associação não foi tão bem estabelecida ao

se utilizar população de mulheres já menopausadas, o que reforça a influência dos níveis

de estrogênio na patogênese deste tipo de câncer.15

Quanto a câncer de pâncreas, em metanálise, mostrou-se a probabilidade do

DM2 de início recente ser uma manifestação de câncer de pâncreas, enquanto o DM2 de

desenvolvimento a longo prazo foi considerado um provável fator de risco para este

câncer. A alta mortalidade para pacientes com câncer de pâncreas com DM2

provavelmente está relacionada ao crescimento agressivo do tumor, que pode ser

evidenciado por marcadores de câncer como o CA19-9. Além disso, a terapia com

insulina parece baixar a incidência de câncer de pâncreas, provavelmente reduzindo a

glicemia e reduzindo assim o suprimento de glicose ao tumor em crescimento. Alguns

estudos afirmam associação de até 70% destes cânceres com o diabetes.18-21

Outro estudo levantou a associação entre DM e lesões císticas pancreáticas

(PCLs), um importante precursor dos cânceres de pâncreas, principalmente quando

associado a obesidade. A resistência à insulina foi considerada como o fator central para

o desenvolvimento de PCLs, contudo, é necessária uma maior exploração para elucidar

esta associação.22-24

Uma coorte baseada na população da Uppsala, Suécia, confirmou o risco

significativamente aumentado de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, assim

como câncer de pâncreas em pacientes diabéticos, com risco relativo de 1,5. Da mesma

forma, em duas grandes coortes realizadas na Suécia e na Dinamarca, e em um estudo

de caso-controle realizado na Itália, o DM foi relacionado como fator de risco

9

independente para prevalência, recorrência e mortalidade para o carcinoma

hepatocelular.13

Quanto ao câncer colorretal, um estudo transversal holandês realizado em um

hospital universitário a partir da pesquisa de pacientes submetidos à realização de

colonoscopia, concluiu um aumento de 20 a 40% no risco de desenvolvimento de tal

câncer em pacientes diabéticos em relação a não-diabéticos. Além disso, foi detectada

maior presença de adenomas colorretais e pólipos serrilhados (lesões precursoras de

câncer) em pacientes diabéticos, em relação aos que não possuíam a doença.25 Outro

estudo realizado na Dinamarca notou ainda um aumento estatisticamente seguro de 12%

da mortalidade por câncer colorretal em pacientes diabéticos.26

Por sua vez, foi notada em uma metanálise de 22 estudos de coorte uma

divergência importante entre a relação do risco e mortalidade de câncer gástrico em

pacientes diabéticos em relação a não diabéticos. Tal contraste de resultados foi

interpretado pelos autores como um fator que não permita relacionar tais doenças,

embora em alguns dos coortes utilizados no estudo, além de outros estudos não

contemplados nesta metanálise, tenha-se feito tal associação.27

Em se tratando de câncer de pele, foi realizado um estudo de coorte

retrospectivo envolvendo toda a população de Taiwan, que obteve como resultados uma

relação de aumento significativo de incidência de cânceres de pele (incluindo melanoma

e não-melanoma) em pacientes diabéticos, em relação aos não-diabéticos, com razão

das taxas de incidência de 1,44 e P=0,02.28

É interessante mencionar que não só a condição de diabetes plena, mas também

o estado pré-diabético foi associado ao aumento da incidência de cânceres. Uma

metanálise de 16 estudos de coorte prospectivos desenvolvidos em diferentes países da

América do Norte, Ásia, Europa e África, chegou-se à conclusão de que há aumento do

risco de diversos tipos de câncer (principalmente de fígado, endométrio e

estômago/colorretal) em pacientes pré-diabéticos, com significância estatística (risco

relativo de 1.15; com 95% do intervalo de confiança entre 1.06, 1.23). Os autores deste

estudo afirmam aumento de 15% no risco de câncer entre pacientes pré-diabéticos, e de

22% em pacientes diabéticos com sobrepeso.20

10

No tocante à relação entre o uso de metformina e melhor do prognóstico de

câncer em pacientes diabéticos, uma recente metanálise de 19 estudos envolvendo

550.882 indivíduos diabéticos sugeriu que o uso da metformina reduziu a proporção de

câncer de fígado em 48% em comparação com aqueles que não fizeram uso da droga.29

Os resultados de outra metanálise mostraram que a metformina apresentava

maior proteção para câncer de fígado em comparação com a insulina, sulfonilureias e

não-usuário de qualquer medicamento antidiabético (MAD). Adicionalmente, tal estudo

apontou que o uso de insulina aumentou o risco de câncer de fígado, possivelmente pela

sua ação mitógena. No entanto, esta afirmação está sujeita ao viés temporal, uma vez

que a insulina é mais reservada a pacientes com diabetes de longa duração ou em

estágios mais avançados, o que pode ser associado ao maior risco de desenvolver câncer

de fígado.30 Em consonância com este trabalho, notou-se em um estudo dinamarquês

uma redução de 15% de mortalidade relacionada a pacientes com câncer colorretal em

tratamento com Metformina, quando comparados com pacientes em tratamento com

insulina.26

Embora o mecanismo de ação da metformina como protetor para o

desenvolvimento e progressão de cânceres ainda não seja completamente elucidado, é

possível desenvolver hipóteses com base no seu mecanismo de ação. Tal mecanismo

envolve principalmente o bloqueio da gliconeogênese (75% de seu efeito) e da

glicogenólise e o estímulo à glicogênese hepática. Somado a este, há ação de controle da

glicemia, com sensibilização à ação da insulina, por meio do estímulo à absorção da

glicose plasmática pelos tecidos periféricos insulinodependentes a partir do aumento da

atividade da Proteína quinase ativada por adenosina-monofosfato (AMPK), uma cinase

específica que auxilia na regulação dos níveis energéticos celulares, levando à maior

expressão de moléculas captadoras de glicose dependente de insulina (GLUT-4) na

membrana celular. Ademais, pelo fato de não ter efeito direto sobre a liberação

pancreática de insulina e por reduzir os níveis de glicose sanguíneos, tal droga,

indiretamente, leva à redução da síntese pancreática de insulina e, consequentemente, de

seus níveis circulantes, evitando a hiperinsulinemia e seus efeitos mitógenos.31,32

Novos estudos revelaram ainda que a ativação da AMPK por este fármaco é

capaz de inibir a proliferação celular, reduzindo a formação de colônias, causando

11

parada parcial do ciclo celular nas linhagens de células cancerosas ou, pelo menos em

parte, inibindo a síntese de suas proteínas.10,31,32

A figura a seguir sintetiza os efeitos da metformina sobre seus alvos de ação e a

relação destes com a redução da progressão tumoral (Figura 2).

Inserir aqui Figura 2.

Embora esta relação entre a metformina e a proteção ao câncer, conforme o que

foi exposto, seja lógica, um viés possível que dificulta calcular seu real impacto protetor

em termos epidemiológicos é o fato de o tratamento do DM2 envolver um processo

dinâmico em que os MADs podem ser trocados continuamente e associados a outros

medicamentos. Isso cria grande dificuldade na análise dos benefícios do uso da

metformina em monoterapia ou dos efeitos de sinergismo ou antagonismo na proteção

ao câncer quando esta droga é utilizada em associação com outras MADs.33

CONCLUSÃO

Diabetes e câncer são doenças complexas e de grande repercussão sobre a saúde

pública a nível mundial, implicando grande impacto na qualidade de vida de seus

acometidos. A associação entre elas parte do princípio de que compartilham muitos

fatores de risco e relações fisiopatológicas. Além disso, as pesquisas científicas

evidenciam que tanto antecedentes metabólicos quanto hormonais do DM2 incluindo

hiperglicemia, hiperinsulinemia, alterações nos níveis estrogênicos e desrregulação das

citocinas pró-inflamatórias, podem potencializar o risco de desenvolvimento ou

progressão do câncer. Por outro lado, quando se leva em consideração o tratamento do

diabetes, os estudos apontam que a terapia com metformina apresenta provável efeito

protetor para câncer em detrimento dos resultados obtidos com outras terapias, tal como

a insulina exógena. No entanto, mesmo com a construção de evidências positivas que

reforcem e possivelmente confirmem tais hipóteses na maioria das análises

exploratórias, uma interpretação cautelosa faz-se necessária, uma vez que ainda há

12

necessidade de se comparar e repetir os resultados obtidos nos atuais estudos, além de

eliminar alguns vieses de pesquisa que impedem a consolidação da factual relação entre

as duas doenças, incluindo os efeitos do tratamento de uma em relação a outra.

Acredita-se que uma vez bem elucidados tais pontos, será possível utilizar a metformina

como droga associada ao tratamento de câncer em pacientes diabéticos, como fator

protetor da progressão de ambas doenças para desfechos desfavoráveis.

AGRADECIMENTOS

Ao Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica (PIBIC) da

Universidade Estadual de Montes Claros e à FAPEMIG pelo fomento do projeto que

originou este artigo.

REFERÊNCIAS

1. Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes:

2015-2016. São Paulo: AC Farmacêutica, 2016. Disponível em:

<http://www.diabetes.org.br/profissionais/images/docs/DIRETRIZES-SBD-2015-

2016.pdf>. Acesso em 15 Jul. 2017.

2. VILAR, L. et al. Endocrinologia clínica. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,

2016.

3. WHO. World Health Organization. Noncommunicable diseases countries

profiles 2011. Geneva: WHO, 2011. Disponível em:

<http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44704/1/9789241502283_eng.pdf.>.

Acesso em 15 Jul. 2017.

4. LONGO, D. L. et al. Harrison Medicina Interna. 18. Ed. Rio de Janeiro: McGraw-

Hill, 2013. 

5. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes.

Diabetes Care, v. 32, Suppl. 1, p. 13-63, jan. 2009.

6. MARASCHIN, J. F. et al. Classificação do diabete melito. Arquivos Brasileiros

de Cardiologia, v. 95, n. 2, p. 40-46, aug. 2010. Disponível em:

13

<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0066-

782X2010001200025&lng=en&nrm=isso>. Acesso em 15 Jul. 2017.

7. ZHANG, D. et al. Diabetes mellitus and risk of ovarian cancer. A systematic

review and meta-analysis of 15 cohort studies. Diabetes Research and Clinical

Practice, v. 1, n. 30, p. 43-52, apr. 2017.

8. BRASIL. Vigitel Brasil 2016: vigilância de fatores de risco e proteção para

doenças crônicas por inquérito telefônico. Estimativas sobre frequência e

distribuição sociodemográfica de fatores de risco e proteção para doenças crônicas

nas capitais dos 26 estados brasileiros e no Distrito Federal em 2016. Ministério da

Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Departamento de Vigilância de Doenças

e Agravos não Transmissíveis e Promoção da Saúde. Brasília: Ministério da Saúde,

2017.

9. ARSA, G. et al. Type 2 Diabetes Mellitus: Physiological and genetic aspects and

the use of physical exercise for diabetes control. Brazilian Journal of

Kinanthropometry and Human Performance, v. 11, n. 1, p. 103-111, dec. 2008.

Disponível em: <https://periodicos.ufsc.br/index.php/rbcdh/article/view/1980-

0037.2009v11n1p103>. Acesso em 15 Jul. 2017.

10. GIOVANNUCCI, E. et al. Diabetes and cancer: a consensus report. CA: a

Cancer Journal for Clinicians, v. 60, n. 4, jul-ago. 2010. 

11. VOET, D. et al. Fundamentos de Bioquímica: A Vida em Nível Molecular. 4. ed.

São Paulo: Artmed, 2014. 

12. POLLAK M. Insulin, insulin-like growth factors and neoplasia. Best Practice &

Research Clinical Endocrinology & Metabolism, v. 22, n. 4, p. 625-38, aug. 2008.

13. FUJITA, K. et al. Diabetes mellitus and metformin in hepatocellular carcinoma.

World Journal of Gastroenterology, v. 22, n. 27, p. 6100-6113, jul. 2016.

14. OBATA, A. et al. Advanced breast cancer in a relatively young man with severe

obesity and type 2 diabetes mellitus. Journal of Diabetes Investigation, v. 8, n. 3,

may 2017.

15. LARSSON, S. C.; MANTZOROS, C.S.; WOLK, A. Diabetes mellitus and risk of

breast cancer: a meta-analysis. International Journal of Cancer, v. 121, n. 4, p. 856-

862, mar. 2007.

14

16. JIRALERSPONG, S. et al. Metformin and pathologic complete responses to

neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with breast cancer. Journal Of

Clinical Oncology, v. 27, n. 20, p. 3297-3302, jul. 2010.

17. WARTKO, P. D. et al. Association of endometrial hyperplasia and cancer with a

history of gestational diabetes. Cancer Causes Control, v. 28, n. 8, p. 819-828, aug.

2017.

18. JIAXIN, T. et al. Association of elevated risk of pancreatic cancer in diabetic

patients: A systematic review and meta-analysis. Oncology Letters, v. 13, n. 3, p.

1247-1255, mar. 2017. Disponível em:

<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403376/>. Acesso em 15 Jul.

2017.

19. LI, D. et al. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer.

Gastroenterology, v. 137, n. 2, p. 482-488, aug. 2008.

20. HUANG, Y. et al. Prediabetes and the risk of cancer: a meta-

analysis. Diabetologia, v. 57, n. 11, p. 2261-2269, nov. 2014.

21. DESAI, D. et al. Pancreatic Cancer Heralded by Worsening Glycemic Control: A

Report of Two Cases. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports,

v. 5, n. 2, jun. 2017.

22. MIZUNO, S. et al. Prevalence of Pancreatic Cystic Lesions Is

Associated With Diabetes Mellitus and Obesity: An Analysis of 5296 Individuals

Who Underwent a Preventive Medical Examination. Pancreas, v. 46, n. 6, p. 801-

805, jul. 2017.

23. LIN, Y. et al. Obesity, physical activity and the risk of pancreatic cancer in a large

Japanese cohort. International Journal of Cancer, v. 120, n. 12, p. 2665-2671, jun.

2007.

24. BATABYAL, P. et al. Association of diabetes mellitus and pancreatic

adenocarcinoma: a meta-analysis of 88 studies. Annals of Surgical Oncology, v. 21,

n. 7, p. 2453-2462, jul. 2014.

25. De KORT, S. et al. Significantly higher rates of multiple and proximally located

adenomas among patients with diabetes mellitus: A cross-sectional population-

based study. United European Gastroenterology Journal, v. 5, n. 3, p. 415-423, apr.

15

2017. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28507754>. Acesso

em 15 Jul. 2017.

26. FRANSGAARD, T.; THYGESEN, L. C.; GÖGENUR, I. Metformin Increases

Overall Survival in Patients with Diabetes Undergoing Surgery for Colorectal

Cancer. Annals of Surgical Oncology, v. 23, n. 5, p. 1569–1575, may 2016.

27. MIAO, Z. F. et al. Diabetes mellitus and the risk of gastric cancer: a meta-analysis

of cohort studies. Oncotarget, v. 8, n. 27, p. 44881-44892, jul. 2017.

28. TSENG, H. W. et al. Risk of skin cancer in patients with diabetes mellitus: A

nationwide retrospective cohort study in Taiwan. Medicine (Baltimore), v.95, n. 26,

jun. 2016.

29. MA, S. et al. Meta-analysis of studies using metformin as a reducer for liver cancer

risk in diabetic patients. Medicine (Baltimore), v. 96, n. 19, may 2017.

30. CHANG, C. H. et al. Oral insulin secretagogues, insulin, and cancer risk in type 2

diabetes mellitus. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, v. 97, n.

7, p. 1170-1175, jul. 2012.

31. SANTOMAURO JUN, A. C. et al. Metformina e AMPK: um antigo fármaco e uma

nova enzima no contexto da síndrome metabólica. Arquivos Brasileiros de

Endocrinologia & Metabologia, v. 52, n. 1, p. 120-125, feb. 2008. Disponível em:

<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-

27302008000100017>. Acesso em 15 Jul. 2017.

32. LIBBY, G. et al. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a

cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care, v. 32, n. 9, p.

1620-1625, sep. 2009.

33. OLIVERIA, S. A. et al. Cancer incidence among patients treated with antidiabetic

pharmacotherapy. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews,

v. 2, n. 1, p. 47-57, feb. 2008.

34. SCOTT, L. J. et al. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns

detects multiple susceptibility variants. Science, v. 316, n. 5829, jun 2007.

35. ZHAO, Y. et al. Alpha-glucosidase inhibitors and risk of cancer in patients with

diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget, apr. 2017.

16

36. MANSEGO, M. L. et al. Common variants of the liver fatty acid binding protein

gene influence the risk of type 2 diabetes and insulin resistance in Spanish

population. PLoS One, v. 7, n. 3, mar. 2012.

37. DEUS, K. J.; CONCEIÇÃO, R. S. Diabetes mellitus tipo 2 – a relação genética-

nutrientes. Revista da Sociedade Brasileira de Alimentação e Nutrição, v. 37, n. 2,

p. 199-214, ago. 2012. Disponível em: <http://files.bvs.br/upload/S/1519-

8928/2012/v37n2/a3251.pdf>. Acesso em 15 Jul. 2017.

38. HENI, M. et al. Glycemia determines the effect of type 2 diabetes risk genes on

insulin secretion. Diabetes, v. 59, n. 12, p. 3247-3252, dec. 2010.

39. BU, L. et al. Polymorphisms in fatty acid binding protein 5 show association with

type 2 diabetes. Diabetes research and clinical practice, v. 92, n.1, p. 82-91, apr.

2011.

40. DORIA, A.; PATTI, M. E.; KAHN, C. R. The emerging genetic architecture of

type 2 diabetes. Cell Metabolism, v. 8, n. 3, p. 186-200, sep. 2008.

41. BONNEFOND, A.; FROGUEL, P.; VAXILLAIRE, M. The emerging genetics of

type 2 diabetes. Trends in Molecular Medicine, v. 16, n. 9, p. 407-416, sep. 2010.

Tabela 1. Classificação etiológica do Diabetes Mellitus. Adaptado de American

Diabetes Association, 2009.9

17

I. Diabetes tipo 1 (destruição das células β, dando origem habitualmente a uma deficiência

absoluta de insulina. 5 a 10% dos casos de diabetes)

a. De mediação imune

b. Idiopático

II. Diabetes tipo 2 (pode haver desde a predominância da resistência à insulina associada à

deficiência relativa de insulina, até um defeito predominantemente secretório da insulina com

resistência à insulina. 90% dos casos de diabetes)

III. Outros tipos específicos de diabetes

a. Defeitos genéticos em função das células β, caracterizados por mutações em:

1- Fator de transcrição nuclear dos hepatócitos (HNF) 4α (MODY 1); 2- Glicoquinase

(MODY 2); 3- HNF-1α (MODY 3); 4- Fator promotor da insulina 1 (IPF-1; MODY

4); 5- HNF-1β (MODY 5); 6- NeuroD1 (MODY 6); 7- DNA mitocondrial; 8-

Subunidades do canal de potássio sensível ao ATP; 9- Proinsulina ou insulina

b. Defeitos genéticos na ação da insulina

1- Resistência à insulina tipo A; 2- Leprechaunismo; 3- Síndrome de Rabson-

Mendenhall; 4- Síndromes lipodistróficas

c. Doenças do pâncreas exócrino

Ex.: Pancreatite, pancreatectomia, neoplasia, fibrose cística, hemocromatose,

pancreatopatia fibrocalculosa, mutações da carboxil éster lipase

d. Endocrinopatias

Ex.: Acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertireoidismo,

somatostatinoma, aldosteroma

e. Induzido por fármacos ou substâncias químicas

Ex.: Glicocorticoides, vacor (um rodenticida), pentamidina, ácido nicotínico,

diazóxido, agonistas β-adrenérgico, tiazidas, hidantoínas, asparaginase, α-interferon,

inibidores de protease, antipsicóticos (atípicos e outros), epinefrina

f. Infecções

Ex.: Rubéola congênita, citomegalovírus, vírus coxsackie

g. Formas incomuns de diabetes de mediação imune

Ex.: Síndrome do "homem rígido", anticorpos antirreceptor de insulina

h. Outras síndromes genéticas ocasionalmente associadas ao diabetes

Ex.: Síndrome de Wolfram, síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de

Turner, ataxia de Friedreich, coreia de Huntington, síndrome de Laurence-Moon-Biedl,

distrofia miotônica, porfiria, síndrome de Prader-Willi

IV. Diabetes Mellitus Gestacional (surge ou é diagnosticado durante a gravidez, geralmente após a

22ª semana, ocorrendo em cerca de 7% das gestações)

18

Figura 1. Relação fisiopatológica entre Diabetes Mellitus tipo 2 e Câncer.

19

Figura 2. Relação entre mecanismo de ação da metformina e seu efeito sobre a

progressão tumoral.