FarmacologiaeTerapêuticaMedicamentosa

Módulo I:ConceitosfundamentaisDaorigemdosfármacosàcomercialização de

medicamentos deusohumano

MaraPereiraGuerreiro

AulasTeóricas3e4

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Atenção!

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Consulte o sumário desenvolvido para verificar objetivos de aprendizagem,

bibliografia utilizada para elaboração da aula e sugestões de trabalho

autónomo

The

Sumário

1• Da origem dos fármacos à

comercialização de medicamentos de uso humano

2• Uso “off-label” e uso compassivo

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The

Origemdosfármacosparamedicamentosdeusohumano

• Atualmente os fármacos são fabricados em laboratório:– Síntese química

• Produzidos através de reações químicas (transformação da estrutura de moléculas originais, resultando em novas moléculas)

– Síntese biológica (ou biotecnologia)• Produzidos a partir de

microrganismos vivos, como bactérias ou fungos (ex. tecnologia do DNA recombinante)

• Geralmente moléculas complexas de alto peso molecular

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Extração do ópio a partir da papoila, antes do advento da síntese de fármacos (Luellman et al, 2010)

The

1 - Pesquisa e desenvolvimento

do fármaco

2 - Fase pré-clínica

3 - Fase clínica

4 - Aprovação pela entidade

reguladora

5 -Farmacovigilância

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Dodesenvolvimentodenovosfármacosaomedicamento

3 a 6 anos 6 a 7 anos Patente pós-comercialização: 11 anos

Tempo médio

Custo médio de desenvolvimento: USD 800 mil milhões a 1 bilião

The

(Lue

llman

et a

l, 20

10)

6

1

2

3

4

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1. Síntese (bio)química: inicia-se com o desenho de milhares de moléculas, com base no conhecimento da doença em questão e do alvo do fármaco

The

• Primeiramente realizada in vitro e em sistemas in vivo; depois são realizados testes em animais– Legislação europeia requer uso de duas espécies de mamíferos (pelo

menos uma espécie não roedora)• Permitem conhecer as características do fármaco em estudo

e risco de toxicidade– Estudos farmacológicos

• Fornecem indicações sobre o potencial terapêutico do medicamento, mecanismo de ação, entre outros aspetos

– Estudos farmacocinéticos• Fornecem indicações sobre como chega o fármaco ao seu local de ação e

como é eliminado do organismo, entre outras

– Estudos toxicológicos• Fornecem indicação sobre aspetos como toxicidade aguda e crónica,

mutagenicidade, carcinogenicidade, toxicidade sobre a função reprodutora e risco de malformações fetaisMPG 02/2016 7

Fasepré-clínica

The

Ensaios clínicos em Portugal (2014)Fase Nº de

ensaiosNº total de doentesenvolvidos

I 14

9759II 62III 253IV 22

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• “a forma farmacêuticade uma substânciaativa ou placebo, testada ou utilizadacomo referência numensaio clínico, (...)”

Medicamentoexperimental

Fonte: InfarmedAlínea mm), nº1, artigo 3º, Estatuto do Medicamento

Faseclínica

Todos os ensaios clínicos conduzidos em Portugal têm que obedecer ao enquadramento legal em vigor, nomeadamente aprovação ética e registo no INFARMED

The

• Habitualmente conduzidos em voluntários saudáveis (geralmente < 100 indivíduos)– No caso de medicamentos antineoplásicos,

podem ser utilizados doentes oncológicos para os quais não existem outras opções de tratamento

– A fase I pode ser estudada em conjunto com a fase II (ex. medicamentos antineoplásicos ou antiretrovirais)

• Duração média de 1 ano • Realizada em centros especializados, com

internamento dos doentes num período inicial e posterior acompanhamento em ambulatório

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Ensaiosclínicos(FaseI)

The

• Estudos “first in man”– Doses baixas e únicas num pequeno número de voluntários

• Estudos de escalada de dose– Administração de doses crescentes do fármaco, para determinar

um intervalo de doses que pode ser posteriormente testado– Determinação da relação dose-efeito– Determinação de propriedades farmacocinéticas

• Estudos de segurança– Identificação de efeitos secundários no homem e estudo de

suspeitas de efeitos adversos com base em testes farmacológicos e toxicológicos prévios

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ExemplodeestudosclínicosdefaseI

The

Os ensaios de fase I emvoluntários saudáveissão criticados porexporem osparticipantes a danosgraves sempossibilidade de benefício clínico

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RiscodeparticipaçãoemensaiosdefaseI

Diário de Notícias, 16/01/2016

Ensaio de fase I do medicamento experimental BIA10 2474

The

• Revisão de processos clínicos de 11 028 participantes saudáveisem 394 ensaios de fase I não oncológicos, nos três centros fase I da Pfizer (Bélgica, Singapura e EUA), entre 2004 e 2011– Correspondente a 4620 indivíduos

• 7028 (63.7%) sofreram 24 643 eventos adversos– 84.6% (n=20 840) ligeiros e 1.0% (n=255) graves – Cerca de um quarto dos eventos adversos não estavam relacionados

com o medicamento experimental (ex. ocorreram no grupo que recebeu placebo ou deveram-se a procedimentos)

– Sem registo de fatalidades– Os eventos adversos mais comuns foram cefaleias, tonturas e diarreia– Na maioria dos casos (98.7%) não foi necessária qualquer ação para

gerir o evento adverso. Descontinuação permanente do medicamento experimental e instituição de tratamento só ocorreu em 67 de 24 643 casos

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OquesabemossobreoriscodeparticipaçãoemensaiosdefaseInãooncológicos?

(Emanuel et al, 2015)

The

• Efectuada em voluntários doentes (geralmente 100 a 500 indivíduos) – O desenho do estudo pode contemplar aumento gradual da

dose– Os doentes podem ser integrados de forma sequencial

• Duração média de 2 anos• Pretendem verificar pela primeira vez a eficácia do

medicamento (exploração do valor terapêutico)• Determinação da dose ótima, da eficácia absoluta, efeitos

adversos, entre outros

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Ensaiosclínicos(FaseII)

The

• Duração média superior às fases anteriores• Pretende-se avaliar novamente a eficácia e a segurança

do medicamento numa população maior (confirmação do valor terapêutico)

• Realiza-se em voluntários doentes (geralmente 1000 a 5000 indivíduos), selecionados de acordo com critérios rigorosos– Normalmente efetuados em vários países em simultâneo

(multicêntrico)

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Ensaiosclínicos(FaseIII)

The

Desenhosdosensaiosclínicos:aspetoschave

• Ocultação – Ensaio aberto (open-label), ocultação simples (doente) ou dupla

(doente + investigador)– Os ensaios de fase I são geralmente abertos

• Controlo – Contra placebo ou comparador– Uso de placebo é eticamente inaceitável se já existirem tratamentos

com eficácia demonstrada ou no caso de doenças graves – Pode ser utilizado em ensaios de fase I, II ou III

• Aleatorização– Destina-se a evitar erros que enviesam os resultados do ensaio– A maioria dos ensaios de fase III e alguns ensaios de fase II são

aleatorizados

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The MPG 02/2016 16

Dale & Haylett (2014)

The MPG 02/2016 17

Atividade

1. O risco de eventos adversos para os voluntários em ensaios clínicosé maior em ensaios de fase:A. IB. IIC. IIID. É semelhante nas várias fases.

The

• Apreciação do dossiê de Autorização de Introdução no Mercado, com recurso a peritos internos e externos – Nível nacional: INFARMED IP– Nível Europeu: agências de outros estados membros ou agência

europeia do medicamento – EMA

• O proponente deverá fornecer dados sobre a qualidade do medicamento, a sua eficácia e segurança

• A informação sobre medicamentos aprovados está disponível em dois documentos oficiais: – RCM (Resumo das Características do Medicamento): para os

profissionais de saúde– Folheto Informativo: para o doente

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Aprovaçãopelaentidadereguladora

The MPG 02/2016 19

AcessoaosRCMdemedicamentosaprovadosemPortugal

Para medicamentos aprovados por processo centralizado (EMA) a Infomedremete para o sítio eletrónico da EMA

The

1. Nome do medicamento

2. Composição qualitativa e quantitativa

3. Forma farmacêutica

4. Informações clínicas•4.1 Indicações terapêuticas4.2 Posologia e modo de administração4.3 Contraindicações

•4.4. Advertências e precauções especiais de utilização4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

•4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento•4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizarmáquinas

•4.8 Efeitos indesejáveis4.9 Sobredosagem

5. Propriedades farmacológicas•5.1 Propriedades farmacodinâmicas5.2 Propriedades farmacocinéticas

•5.3 Dados de segurança pré-clínica

6. Informações farmacêuticas

7. Titular de AIM

8. Nºs AIM

9. Data da 1ª AIM/renovação

10. Data da revisão do textoMPG 02/2016 20

The MPG 02/2016 21

Circuitodomedicamentodeusohumano

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The

• Decorrem após a comercialização do medicamento• Permitem avaliar a segurança em grupos de maiores

dimensões e em doentes que não foram elegíveis em ensaios anteriores (ex. idosos, polimedicados)

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Ensaiosclínicos(FaseIV)

Exemplo: EnsaioAPPROVe(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) e a retirada voluntária do mercado do rofecoxibpela Merck (2004)

The

Sumário

1• Da origem dos fármacos à

comercialização de medicamentos de uso humano

2• Uso “off-label” e uso compassivo

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• Consiste na utilização de medicamentos fora das indicaçõesaprovadas, ou efetuada em populações não estudadas (ex. pediátricas) ou em vias de administração e doses não aprovadas– Ex. orlistato para emagrecimento em indivíduos com IMC < 28 kg/m2 e

sem fatores de risco associados, topiramato (antiepilético) para tratamento da dor neuropática

• Permite acesso a medicamentos quando não existe um tratamento eficaz aprovado (ex. pediatria, doenças raras) ou quando se esgotaram as opções aprovadas

• Acarreta geralmente aumento do risco (perfil de segurança fora das condições aprovadas pode ser desconhecido)

• Deve ser fundamentado por evidência científica de boa qualidade e precedido de consentimento informado do doente

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Utilização de medicamentos “off-label”

The

• Acesso a um medicamento sem AIM por doentes com patologias crónicas ou debilitantes ou que coloquem a vida em risco, quando não podem ser tratados satisfatoriamente com medicamentos aprovados e não é exequível aguardar até que o medicamento esteja disponível no mercado– O medicamento deve estar em processo de requerimento de AIM ou

em ensaios clínicos• Só são elegíveis para o uso compassivo doentes que não

participem em ensaios clínicos– Após conclusão dos ensaios clínicos é garantido o uso compassivo

gratuito desde que o investigador considere indispensável a continuação da utilização do medicamento e não existam alternativas de eficácia e seguranca̧ equiparáveis

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Uso compassivo de medicamentos

The MPG 02/2016 26

Atividade

1. Qual das seguintes opções constitui uso off-label:A. Acesso precoce a um medicamento sem AIM.B. Uso de medicamentos experimentais na população

pediátrica. C. Utilização de sildenafil (Viagra) para potenciar o

desempenho sexual em indivíduos sem disfunção erétil.D. Fornecimento gratuito de um medicamento experimental

no pós-ensaio clínico.

2. Resumir mensagens chave da aula

The MPG 02/2016 27

Atividades relacionadas com trabalho autónomo

1. Dúvidas?

2. Considere o fármaco aripiprazol. Com base no sufixo –prazol qual seria a sua natureza?

The

Antevisão das próximas aulas

• Vias de administração e farmacocinética

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