1º Curso de Antimicrobianos da AECIHERJ · resultados clínicos de vários tipos de estudos,...

1º Curso de

Antimicrobianos

da AECIHERJINTRODUÇÃO A ANTIBIÓTICOS

DRA. DEBORA OTERO

Antimicrobianos

antimicrobiano (anti+microbiano) Que extermina micróbios ou impede sua proliferação

antibiótico (anti+bio+t+ico) 1 Que tende a impedir ou inibir a vida, ou produzir a morte. 2 Relativo ou pertencente à antibiose. smBiol e Farm Substância produzida por célula viva (bactéria, mofo, levedura e outros vegetais) capaz de impedir a proliferação ou de causar a morte de germes patogênicos. Algumas dessas substâncias são também produzidas sinteticamente.

antifúngico (anti+fúngico) Que, ou o que evita a formação de fungos.

Qual a importância dos ATB?

As infecções têm sido uma das principais causas de

doença ao longo da história da humanidade.

Com a introdução dos antibióticos, este problema

tendeu a desaparecer. No entanto, os microrganismos

têm desenvolvido mecanismos de resistência que têm

contrariado os avanços alcançados no tratamento de

infecções

Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos“, 2013


Segundo dados da Organização Mundial de Saúde

(OMS) as infecções são responsáveis por 25% das mortes

em todo o mundo e 45% em países em

desenvolvimento.

Os antibióticos correspondem a 12% de todas as prescrições ambulatoriais, sendo considerada a

segunda classe de droga mais utilizada e sendo

responsável por 20 a 50% das despesas hospitalares.



São os únicos agentes farmacológicos que não afetam

somente aos pacientes que os utilizam, mas também

interferem de forma significativa no ambiente hospitalar

por alteração da ecologia microbiana.

O conhecimento dos princípios gerais que norteiam o uso de antimicrobianos, assim como suas propriedades

e características, são essenciais para uma escolha

terapêutica adequada.

ANVISA, 2007

De onde vêm os ATB?

Os antibióticos foram inicialmente definidos como

substâncias químicas sintetizadas por várias espécies de

microrganismos, vegetais e animais, que dificultam o

crescimento de outros.

O advento da indústria farmacêutica facilitou a produção de antibióticos de origem semi-sintética e

sintética.

Eles são diferentes um dos outros quanto às

propriedades químicas, seus espectros e mecanismos de ação


Ação: Bactericida x Bacteriostático

Para que os antibióticos tenham um efeito eficaz é

importante que a sua concentração, no local da

infecção, seja suficiente.

Os antibióticos podem apresentar duas funções

distintas: 1) a inibição do crescimento bacteriano através da ação bacteriostática (mantendo o mesmo

na fase estacionária), e 2) a destruição de uma

população bacteriana, por uma ação bactericida, ao

atuar em processos vitais para a célula levando à morte celular.


Bactericida x Bacteriostático

Concentração da droga

Sensibilidade do germe

Bactericida Bacteriostático

Qual seria o ATB ideal?

O antibiótico ideal tem que ser:

Seletivo e bactericida

Alcançar rapidamente o alvo, com boa distribuição no

local de infecção

Espectro estreito (para não afetar a flora saprófita)

Baixo nível tóxico e elevados níveis terapêuticos

Poucas reações adversas (seja de toxicidade ou alergia), e

Várias vias de administração (p. ex: oral, IV IM)

Boa absorção

Não deve induzir resistências

Boa relação custo/eficácia.


Classificação dos ATB

ß-Lactâmicos (Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenemas, Monobactans)

Quinolonas

Glicopeptídeos

Oxazolidinonas (linezolida)

Aminoglicosídeos

Macrolídeos

Lincosaminas (lincomicina e clindamicina)

Lipopeptideo (daptomicina)

Nitroimidazólicos(metronidazol)

Cloranfenicol

Sulfonamidas

Tetraciclinas

Glicilciclinas (tigeciclina)

Classificação segundo sua estrutura química:

ANVISA, 2007

Classificação dos ATB

Classificação baseada no seu mecanismo de ação:

Inibição da síntese da parede celular ;

Inibição da síntese ou dano da membrana citoplasmática;

Inibição da síntese proteica nos ribossomas;

Alterações na síntese dos ácidos nucleicos;

Alteração de metabolismos celulares.



Parede CelularGram positiva x Gram negativa

ATB e sítio de ação

ANVISA, 2007

Problemas relacionados ao uso de ATB

Diversos estudos têm demonstrado que aproximadamente

50% das prescrições médicas de antimicrobianos são feitas

de forma inadequada;

O uso excessivo destes fármacos não apenas está

associado à emergência e seleção de cepas de bactérias

resistentes, mas também a eventos adversos, elevação dos

custos e da morbi-mortalidade.

ANVISA, 2007

MortalidadeInfecções por MR Alto Custo em VIDAS!

Antibiotic Resistance Threats, CDC 2013

CID 2009; 48:1–12

Novos ATB nas últimas décadas

Finch, JAC (2007) 60, Suppl. 1, i79–i82

1968 MRSA

1989 VRE

1985 ESBL

1993 ERC

1991 BGN-NF

Novos ATB x Surgimento de RM

Como acontece a Resistência

Microbiana (RM)?

Os mecanismos de resistência podem ser intrínsecos do

microrganismo ou adquiridos por transmissão de material

genético ou mutação

No caso dos mecanismos de resistência intrínsecos

temos:

A ausência de um processo metabólico influenciável pelo

antibiótico

A existência de enzimas que apresentem a capacidade de

inativar o antibiótico

Presença de particularidades inerentes à morfologia

bacteriana


Resistência Microbiana (RM)

A resistência adquirida acontece através de dois

grandes mecanismos: mutação num loci do

cromossoma ou transferência horizontal de genes, isto

é, por aquisição de genes de resistência anteriormente

presentes noutros microrganismos.

Os genes responsáveis pela resistência contidos em

plasmídeos, normalmente codificam enzimas que

inativam os antibióticos ou reduzem a permeabilidade

das células.

Em contraste, a resistência conferida por mutações

cromossomais envolve a modificação do alvo.


Transferência de genes de RM

ANVISA, 2007

Mecanismos de RM

ANVISA, 2007

Bactéria Gram Negativa e

mecanismos de resistência

N Engl J Med. 2010 May 13; 362(19): 1804–1813

Então...

Já sabemos os diferentes mecanismos

de ação, e a existência da resistência

bacteriana a antibióticos

O que influencia a escolha do ATB e sua

dose?

Escolha de ATB

Os fatores que influenciam a escolha dos antimicrobianos são:

1. As características do paciente como: idade, função renal e

hepática, estado imunológico, localização do processo infeccioso,

terapia prévia com antimicrobianos, gravidez/lactação e

sensibilidade do paciente;

2. Os agentes etiológicos que envolvem a análise do antibiograma e os prováveis mecanismos de resistência;

3. As propriedades dos antimicrobianos como a farmacocinética e

a farmacodinâmica (baseando-se no MIC), mecanismo de ação,

sinergismo ou antagonismo, toxicidade, interação medicamentosa

e custos.

ANVISA, 2007

Testes de Sensibilidade Antimicrobiana (TSA)

CLSI 2012; EUCASTI.M. Gould/International Journal of Antimicrobial Agents 31 (2008) 1–9

MIC? (Concentração Inibitória Mínima)

Um microorganismo é definidocomo susceptível (S) pelo nívelde atividade antimicrobianaassociada com altas chancesde sucesso terapêutico. Ummicroorganismo é categorizadocomo susceptível aplicando-seo correto ponto de cortedetectado por um testefenotípico definido. Isso inclui aavaliação da eficácia emcenários experimentais eestudos clínicos

Clin Microbiol Infect 2012; 18: E37–E45

Por outro lado, resistência (R) édefinida como altas chances defalha terapêutica. Idealmente,pontos de corte clínicos deveriamdistinguir entre pacientes comprobabilidade ou não de respondera antibioticoterapia. Porémdeterminar pontos de corte envolveuma série de fatores, incluindoresultados clínicos de vários tipos deestudos, distribuições de MIC emcepas selvagens de várias espéciesde organismos, e aspectosantimicrobianos de dose, PK e PD.

Clin Microbiol Infect 2012; 18: E37–E45

MIC? (Concentração Inibitória Mínima)

Mas e só o MIC que influencia a

dose de antimicrobiano?

Ligação protéica, lipofílica x hidrofílica, ...

Classification of antibiotics in terms of their propensity to partition into fat or water.

McKenzie C J. Antimicrob. Chemother. 2011;66:ii25-ii31

© The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: [email protected]

E Farmacocinética e

Farmacodinâmica (PK/PD)??

ANVISA, 2007

Voltando a RM....Como lidar?

Novas drogas / Novas classes

Inibidores enzimáticos

Retorno de ATB antigos

Polimixina/Colistina, Fosfomicina

Otimização dos ATBs existentes

Terapias combinadas, ajustes de doses segundo MIC e

parâmetros PK/PD

MIC, categorização (S,R) e

Exemplo de RM

INFECTOLOGISTA - CCIH

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