14 RasGAPs

Hyperactive Ras in developmentaldisorders and cancer

Suzanne Schubbert*, Kevin Shannon*‡ and Gideon Bollag

RasReceptorswitchefetor

•Proliferação, diferenciação, sobrevivência•Mutação em muitos tumores = oncogenic ras•Envolvido em outras anomalias

–Mutação NF1 (regulador negativo)neurofibromatose

–Mutação PTP11 (fosfatase com SH2)desenv. (face, coração)

–Mutação em KHAS, RHAS, ERK, MEKvárias síndromes

GNEFs (SOS) = desligam GDPGTP abunda

EFETORES (Raf) = mais de 20, recebem sinal

GAPs = afetam duração do sinal (GTPase)

EGFproliferação; NGFdiferenciação de PC12

Transitório Duradouro

Survivin

Variantes de splicing múltiplos (só 3 caracterizados)

Vários compartimentos e muita modificação pós-traducional

cinetócoro, centrosomo e fuso; citosol, mitocondria e núcleo

Controle de ciclo celular (p53 reprime BIRC5)

Reguladora de morte apoptótica ou não apoptótica•Se soltar do fuso caspase 3

Resposta a estresse de tumores

Sobrevivência em meio desfavorável (mitose tumoral)

Homeostase tecidual preservando vida de tecidos

Em tumores:

Marcador tumor específico, dos melhores

Angiogênese tumoral

Resistência a drogas anticancer!

Homodiméricapolymerized microtubules and electrostatic interactions with chromosomal

passenger proteins, (carboxy terminus α helices, inner centromere protein antigens (INCENP), Lys112 and Lys120; borealin, Lys110, Lys121 and Arg132)

XPO1 /nuclear export sequence (NES, Val89–Leu98)SMAC (Leu64, Leu87)X-linked IAP (XIAP) (Lys15–Met38)heat shock protein 90 (HSP90, Lys79–Lys90)mitochondrial-targeting sequence (survivin-ΔEx-3 C terminus)borealin and INCENP (dimer interface hydrophobic pocket: Leu6, Trp10,

Phe93, Phe101 and Leu102)