DEFICIÊNCIA DE TESTOSTERONA NO HOMEM E NA MULHER

1º HEALTH CONFERENCE RIO DE JANEIRO- 2016

Guilherme Renke

A PIOR PRISÃO É A DA MENTE!

Deficiência de Testosterona no Homem

Hipogonadismo Andropausa

Deficiência Androgênica relacionada a idade

13% dos homens com mais de 50 anos

Próximos 20 anos: . 1,3 milhões de novos casos de doenças cardiovasculares . 1,1 milhões de novos casos de Diabetes 2 . 600 mil casos de osteoporose

Apenas 5% são tratados 5 milhões de brasileiros

Zarotsky V, Huang M-Y, Carman W, et al. Systematic literature review of the epidemiology of nongenetic forms of hypogonadism in adult males. J Hormones. 2014; 190347.

“O ESTRESSE CRÔNICO X DEFICIÊNCIA DE CORTISOL E TESTOSTERONA“

Estresse Crônico diretamente relacionado com Síndrome Metabólica, Deficiência de Cortisol e Testosterona.

Diminuição da ação da 5-HTT e menor recaptação da Serotonina

Jovanovic H et al. Effects of estrogen and testosterone treatment on serotonin transporter binding in the brain of surgically postmenopausal women – a PET study. NeuroImage 2015, 106.

Lee J. et al. Cortisol, Testosterone and Cortisol, Sex Hormone Biding Globuline Ratio with Metabolic Syndrome in Women. Circulation 2015, 131.006

“DEFICIÊNCIA DE TESTOSTERONA PÓS MENOPAUSA LIGADA A DEPRESSÃO“

Deficiência de Testosterona na Mulher

“DEFICIÊNCIA DE TESTOSTERONA LIGADA AO CÂNCER DE MAMA“

Terapia de reposição de testosterona na mulher como fator de proteção no CA de mama

Dimitrakakis C. et al. Reduced incidence of breast cancer in women adherent to testosterone or testosterone-anastrozole hormone therapy: updated interim analysis. Maturitas 2015 Vol 81, Issue 1, Page 189.

Travison TG, Araujo AB, O'Donnell AB, et al. A population-level decline in serum testosterone levels in american men. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jan;92(1):196-202

A Deficiência de Testosterona está aumentando ?

O declínio da Testosterona: Bisfenol A e Ftalatos

Diminuição significativa de T em ambos os sexos de 40 a 60 anos Diminuição de 29% de T em meninos de 6 a 12 anos

Meeker JD, Ferguson KK. Urinary phthalate metabolites are associated with decreased serum testosterone in men, women, and children from NHANES 2011-2012. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Nov;99(11):4346-52

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISE

GnRH

LH FSH

TESTÍCULOS

LEYDIG

TESTOSTERONA ESPERMATOGÊNESE

DHT

5-Alfa Redutase

AROMATASE

SERTOLI

ESTRADIOL

Sinais e sintomas da deficiência de testosterona

Deficiência de Testosterona

Sintomas Sexuais

Diminuição da energia/vitalidade

Depressão

Fadiga Intensa

Diminuição da Massa Muscular Obesidade e

sobrepeso

Ginecomastia e perda de pelos

Anemia e osteopenia

Shalender B, Glenn R, Hayes F et al. Testosterone Therapy in Adult Men with Androgen Deficiency Syndromes: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology &

Metabolism, June 2010, Vol. 95(6):2536–2559.

RITMO DIURNO DA TESTOSTERONA

Diver MJ. Clin Endocrinol 2003. Diurnal rhythms of serum total, free and bioavailable testosterone and

of SHBG in middle‐aged men compared with those in young men.

Condições onde deve-se pesquisar a deficiência de testosterona

Deficiência de Testosterona

Infertilidade

Glicocorticóides e Opióides

IRC e Hemodiálise

DPOC

Pacientes HIV Doenças Hipofisárias

Osteoporose Fraturas

DM2

Shalender B, Glenn R, Hayes F et al. Testosterone Therapy in Adult Men with Androgen Deficiency Syndromes: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology &

Metabolism, June 2010, Vol. 95(6):2536–2559.

Deficiências nutricionais X Testosterona

Deficiência de Testosterona

COLESTEROL FERRO

VITAMINA A

ZINCO

VITAMINA D MAGNÉSIO

BORO

VIT K2

Shalender B, Glenn R, Hayes F et al. Testosterone Therapy in Adult Men with Androgen Deficiency Syndromes: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology &

Metabolism, June 2010, Vol. 95(6):2536–2559.

Diagnóstico da deficiência de testosterona

Homens: Testosterona Total: 220-850ng/dL Testosterona Biodisponível: 131-640ng/dL Mulheres: Testosterona Total: 10-65ng/dL Testosterona Biodisponível: 2-45ng/dL - Queda dos níveis de Testosterona (<300-400ng/dL) - Dos 25 aos 75 anos: Queda de 30% TT e 50% TB

Shalender B, Glenn R, Hayes F et al. Testosterone Therapy in Adult Men with Androgen Deficiency Syndromes: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology &

Metabolism, June 2010, Vol. 95(6):2536–2559.

T

TESTOSTERONA TOTAL

T T

T T

T T

T

SHBG

T T T T T

ALBUMINA

T T T T T

Buvat J, Maggi M, Guay A, et al. Testosterone deficiency in men: systematic review and standard operating procedures for diagnosis and treatment. J Sex Med. 2013;10(1):245-284. Halmenschlager G, Rhoden EL, Riedner CE. Calculated free testosterone and radioimmunoassay free testosterone as a predictor of subnormal levels of total testosterone. Int Urol Nephrol. 2012;44(3):673-681.

ESTRADIOL, PROGESTERONA, HIPOTIREOIDISMO, IDADE, DIABETES

TESTOSTERONA, DHEA, GH, HIPERINSULINEMIA, GLICOCORTICOIDES

TESTOSTERONA E SUA BIODISPONIBILIDADE

70%

30%

2%

A queda da Testosterona Biodisponível

Rhoden E, Morgentaler A. Risks of Testosterone-Replacement Therapy and Recommendations for Monitoring. N Engl J Med 2004;350:482-92.

História clínica Sinais & Sintomas

Dosagem da TT TT NORMAL

ACOMPANHAMENTO BAIXA TT

Excluir doença, drogas ou deficiência nutricional. REPETIR TT + TB + SHBG + DOSAR LH/FSH

TT + TB + LH NORMAIS TT <300-400ng/dL e/ou TB <150-200ng/dL

Baixa T + LH baixo ou normal Hipogonadismo secundário

Baixa T + Alto LH Hipogonadismo primário

INICIAR TRT EXCLUIR ALTERAÇÕES

HIPOFISÁRIAS

Testosterona e seus derivados sintéticos

TESTOSTERONA OXANDROLONA

ESTANOZOLOL NANDROLONA

Hormônio Bioidêntico: Conceito ou Marketing?

Hormônios naturais com a estrutura molecular idêntica

aos hormônios do corpo humano?

Genisteína Coumestrol

Hormônios naturais não Bioidênticos (plantas) 10-20% do efeito do Estradiol humano

17B-Estradiol

Hormônio natural Bioidêntico

Etinilestradiol

Hormônio sintético derivado 150% o efeito do Estradiol

Hormônio Bioidêntico: existe evidência científica?

E2

CEE

E2 + P

CEE + MPA

Análise da proliferação epitelial em tecido mamário de mulheres pós-menopausa

%PCNA ANTÍGENO NUCLEAR PROLIF. CELULAR

Foidart et al 1998: n= 40 mulheres pós menopausa -> Biópsia Hofseth et al 1999: n= 86 mulheres pós menopausa -> Biópsia

Foidart JM, Colin C, Denoo X et al. Estradiol and progesterone regulate the proliferation of human breast epithelial cells. Fertility and Sterility [1998, 69(5):963-969] Hofdeth L, Raafat M, Osuch R et al. Hormone Replacement Therapy with Estrogen or Estrogen plus Medroxyprogesterone Acetate Is Associated with Increased Epithelial Proliferation in the Normal Postmenopausal Breast. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism [1999, 84(12):4559-4565]

Hormônio Bioidêntico: existe evidência científica? “Estrogênio Conjugado Equino (CEE) relacionado com FA e AVC“

Wei-Chung Tsai et al. Hormone replacement therapy and risk of atrial fibrillation in Taiwanese menopause women: A nationwide cohort study. 2016 Nature Scientific Reports 6, Article number: 24132

“Estrogênio Conjugado Equino (CEE) relacionado com TVP e IAM“ Smith N. et al Lower Risk of Cardiovascular Events in Postmenopausal Women Taking Oral Estradiol Compared With Oral Conjugated Equine Estrogens. JAMA Intern Med. 2014;174(1):25-34.

Testosterona e a proteção cardiovascular

A Testosterona no homem tem importante papel na reducao de quatro grandes fatores de risco cardiovasculares: HAS, DM2, Dislipidemia e sobrepeso.

-> TRT diminui a HbA1C em 17,3% dos homens com DM2 Haider A, Yassin A, Doros G, et al. Effects of long-term testosterone therapy on patients

with “diabesity”: results of observational studies of pooled analyses in obese hypogonadal men with type 2 diabetes. Int J Endocrinol. 2014.

-> TRT relacionada a uma diminuição da PAS em 23mmHg e da PAD em 16mmHg Aversa A, Bruzziches R, Francomano D, et al. Effects of testosterone undecanoate on

cardiovascular risk factors and atherosclerosis in middle-aged men with late-onset hypogonadism and metabolic syndrome: results from a 24-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Sex Med. 2010;7(10):3495-3503.

-> TRT reduziu os niveis de colesterol LDL em 14 de 15 estudos analisados

Whitsel EA, Boyko EJ, Matsumoto AM et al. Intramuscular testosterone esters and plasma lipids in hypogonadal men: a metaanalysis. Am J Med. 2001; 111:261-269.

Petersson S, Christensen L, Kristensen J et al. Effect of testosterone on markers of mitochondrial oxidative phosphorylation and lipid metabolism in muscle of aging men with subnormal bioavailable testosterone. Eur J Endocrinol 2014 171 77-88

-> TRT aumenta a oxidacao lipidica pela mitocondria e parece retardar a aterosclerose

Barua et al (European Heart Journal ESC 2015)

-> 6 de agosto de 2015 -> Maior estudo observacional retrospectivo com 83.010 homens. -> Todos tratados com TRT entre 1999 e 2014 -> Primeiro estudo que evidenciou a relacao entre a normalizacao dos niveis de testosterona total com maior reducao da mortalidade, infartos agudos do miocardio e acidentes vasculares cerebrais.

R Sharma, OA Oni, K Gupta, et al. Normalization of testosterone level is associated with reduced incidence of myocardial infarction and mortality in men. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehv346 - Eur Soc Cardiology 2015.

Testosterona e a proteção cardiovascular

Testosterona e a proteção cardiovascular

BAIXA TESTOSTERONA = DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA

Renke G. Impact of testosterone therapy in men and cardiovascular risk reduction. Revisão de Artigos. Instituto Nacional de Cardiologia (INCL). Setembro 2015.

TRATAMENTO NÃO HORMONAL:

TRIBULUS TERRESTRES MACA PERUANA TURKESTERONA LONG JACK PYGEUM AFRICANUM URTIGA DIOICA

COMO FAZER A TRT?

TESTOSTERONA GEL/CREME TESTOSTERONA IM/SC TESTOSTERONA PELLET TESTOSTERONA SUBLINGUAL/ORAL

POSSÍVEIS EFEITOS COLATERAIS:

Diminuição dos testículos/espermatogênese Aumento da Libido / Acne / Oleosidade Pele Ginecomastia (aumento excessivo de E2) Retenção hídrica Agressividade Policitemia

Morgentaler A, Miner M, Caliber M, et al. Testosterone therapy and cardiovascular risk: advances and controversies. Mayo Clin Proc. 2014;90(2):224-251.

COMO EU FAÇO -> GEL TRANSDERMICO

USO TÓPICO: TESTOSTERONA BIOIDENTICA……………………..10mg/ml Veículo transdérmico lipossomado e nanoestruturado qsp 1 mL. Embalagem dosadora com sistema airless e uniformidade de conteúdo das doses dispensadas. Aplicar 1 mL (pump) pela MANHÃ em região sem pelos, de preferência na face interna do braço ou atrás do joelho. CID: E29.1 (Hipofunção Testicular) E28.3 (Insuficiência Ovariana Primária) Homens: 1 a 100mg Mulheres: 0,25 a 5mg

COMO EU FAÇO -> INJETÁVEL

USO INJETÁVEL (HOMENS/ANDROPAUSA): CIPIONATO TESTOSTERONA…………..……………………..100mg/ml Aplicar uma injeção intramuscular de 15 em 15 dias. UNDECILATO DE TESTOSTERONA…….……………………….1000mg Aplicar uma injeção intramuscular a cada 10 a 14 semanas.

COMO EU FAÇO -> IMPLANTE

REQUER CONHECIMENTO TÉCNICO E NUNCA DEVE SER A VIA INICIAL. DOSE INICIAL 750mg (10 pellets) – Pode variar de 6 a 12 pellets Benefícios: Prático para o paciente Níveis hormonais estáveis Procedimento rápido Complicações: Overdose Reações/Infecções 5-10%

NÃO EXISTE ESTUDO COM IMPLANTE?

“Conveniência é o fator mais importante para os pacientes em tratamento“

Smith P. et al. Factors Influencing Patient Decisions to Initiate and Discontinue Subcutaneous Testosterone Pellets (Testopel) for Treatment of Hypogonadism. The Journal of Sexual Medicine Vol 10, Issue 9, pag 2326–2333, September 2013.

“Niveis estaveis, ausência de picos e sem risco de transmissao como o gel“

McCullough A. A Review of Testosterone Pellets in the Treatment of Hypogonadism. Current Sexual Health Reports. December 2014, Volume 6, Issue 4, pp 265-269

“Maior duracao da acao terapêutica e menor supressao de LH com uso associado do Anastrozol em baixas doses.“

Mechlin C et al. Coadministration of Anastrozole Sustains Therapeutic Testosterone Levels in Hypogonadal Men Undergoing Testosterone Pellet Insertion. The Journal of Sexual Medicine Vol 11, Issue 1, pages 254–261, January 2014.

BENEFÍCIOS DA TRT

ACOMPANHAMENTO DA TRT

1 - ACOMPANHAR PSA (<4.0) 2 - DOSAR NÍVEIS DE TESTOSTERONA TOTAL E BIODISPONÍVEL 3 - DOSAR ESTRADIOL E DHT

AUMENTO DE E2, DEVO TRATAR?

ESTRADIOL É FUNDAMENTAL PARA CONTROLE DO PESO NO HOMEM, LIBIDO E FUNÇÃO ERÉTIL. ESTRADIOL = MANUTENSÃO DA FORÇA E MASSA MUSCULAR VALOR IDEAL NO HOMEM: 20-30pg/dL? Finkelstein JS et al. Gonadal Steroids ans body composition, strength, and sexual function in men. N Engl J Med. 2013 Sep 12;369(11):1011-22

VALORES IDEAIS DE ESTRADIOL

Jankowska EA. Circulating estradiol and mortality in men with systolic chronic heart failure. JAMA. 2009 May 13;301(18):1892-901

E A ANÁLISE DE TESTOSTERONA SALIVAR?

RESULTADOS CONFUSOS? DEVEMOS DOSAR NA SALIVA?

?

TRT E O ENVELHECIMENTO

-> Melhora da capacidade funcional a partir dos 65 anos de idade Hyde Z, Flicker L, Almeida OP, et al. Low free testosterone predicts frailty in older men: the health in men study. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jul;95(7):3165-72

-> Manutencao da massa ossea, maior ganho de massa muscular e de niveis adequados do hormonio do crescimento em idosos. Bhasin S. The dose-dependent effects of testosterone on sexual function and on muscle mass and function. Mayo Clin Proc. 2000 Jan;75 Suppl:S70-5

-> Menor incidência na TRT de doenças neurodegenerativas (Alzheimer). Verdile G, Asih PR, Barron AM, et al. The impact of luteinizing hormone and testosterone on beta amyloid (Aβ) accumulation: Animal and human clinical studies. Horm Behav. 2015 Jun 27. (15)00113-0.

-> TRT não exacerba os sintomas da HPB em comparação com grupo controle. Kenny AM, Prestwood KM, Gruman CA et al. Effects of transdermal testosterone on bone and muscle in older men with low bioavailable testosterone levels. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56:M266-M272.

-> Melhora significativa no trofismo vaginal em mulheres pós menopausa Fernandes T. et al. Efficacy of vaginally applied estrogen, testosterone, or polyacrylic acid on vaginal atrophy: a randomized controlled trial. Menopause. 2016 Apr 13.

Morganteler A. Testosterone and Prostate Cancer: An Historical Perspective on a Modern Myth. Eur. Urol. 2006 Jul 26;

TRT E O CÂNCER DE PRÓSTATA

Basaria S. Effects of Transdermal Testosterone Gel or an Aromatase Inhibitor on Prostate Volume in Older Men. J Cli End Metab 2016

TRT E O HPB

TRT E O CÂNCER DE PRÓSTATA

1 – 13 HOMENS EM TRT COM CA DE PRÓSTATA ATIVO NÃO TRATADO 2 – AUMENTO DE TT DE 238 -> 664ng/dL 3 – PSA E VOLUME PROSTÁTICO SEM ALTERAÇÕES 4 – APÓS 2,5 ANOS -> DESAPARECIMENTO DO CA EM 54% DAS BIOPSIAS 5 – NENHUMA PROGRESSÃO LOCAL OU METÁSTASE

Ponto de saturação

Concentração de Testosterona Total 100 200 1000

Crescimento Androgênio Dependente

Crescimento Androgênio Independente

PSA

ou

Tu

mo

r P

róst

ata

Morganteler et al. Testosterone Theraoy in Men with untreated Prostate CA. J Urol 2011 Apr, (185:4) 1256-60

Abraham Morgentaler, MD

Testosterone What else?

Obrigado!