FACULDADE CATLICA SALESIANA DO ESPRITO SANTO COORDENAO DO CURSO DE FARMCIA

BRBARA MATHIAS FAHNING

ELYOMAR BRAMBATI LOBO

NANOTECNOLOGIA APLICADA A FRMACOS

VITRIA 2011

BRBARA MATHIAS FAHNING

ELYOMAR BRAMBATI LOBO

NANOTECNOLOGIA APLICADA A FRMACOS

Trabalho de Concluso de Curso apresentado Faculdade Catlica Salesiana do Esprito Santo, como requisito obrigatrio para obteno do ttulo de Bacharel em Farmcia. Orientador: Prof Ms.c. Helber Barcellos da Costa.

VITRIA

2011

BRBARA MATHIAS FAHNING

ELYOMAR BRAMBATI LOBO

NANOTECNOLOGIA APLICADA A FRMACOS

Trabalho de Concluso de Curso apresentado Coordenao do Curso de Graduao em Farmcia da Faculdade Catlica Salesiana do Esprito Santo, como requisito obrigatrio para obteno do ttulo de Bacharel em Farmcia.

Aprovado em ------ de ------------------------ de 2011.

COMISSO EXAMINADORA

Prof. Ms.c. Helber Barcellos da Costa Orientador

Prof. Ms.c. Maurcio da Silva Mattar

Prof. Dr Robria Arruda

Aos nossos familiares, nossos

incentivadores na busca pelo

sucesso profissional.

AGRADECIMENTOS

A Deus, amigo das horas difceis ou felizes. A ele devo toda a minha vitria. A minha filha amada Victria, por quem busco alcanar os objetivos para um futuro melhor. Desculpe pela ausncia nessa etapa da vida, mas com certeza, as recompensas viro. A minha me, pessoa que me incentiva desde criana a estudar, a ter gosto pelas cincias, e a buscar um futuro melhor pelo caminho acadmico, me dando base familiar. Ao meu irmo Bernah, por me ajudar na maioria das vezes em que precisei. Ao meu namorado Diego. Sua compreenso e dedicao neste momento foram importantssimas e s fez aumentar meu amor por voc. s minhas tias queridas, meu primo-irmo Vitor: minha torcida incondicional. s minhas avs, minhas lindas, por cuidarem e acreditarem no meu potencial. Ao meu pai, boadrasta, irms, queridos que guardo sempre em meu corao. Ao orientador Helber pela pacincia e dedicao. A professora Robria Arruda pela dica de tema de TCC. Sua ajuda foi fundamental! Ao meu parceiro Elyomar: conseguimos! E a sensao de dever cumprido no tem preo! As minhas amigas Juliene e Munik por agentarem as lamentaes e reclamaes de cansao e falta de tempo! A todos aqueles que contriburam direta ou indiretamente para a elaborao deste trabalho. Este um momento de comemorao! Mais uma etapa da vida vencida! Brindo a casa, brindo a vida, meus amores, minha famlia!

Brbara Mathias Fahning

AGRADECIMENTOS Apesar de me sentir distante, ainda assim creio que tenha me ajudado at aqui, ento agradeo a Deus em primeiro lugar, por me dar foras em muitas vezes. A Minha famlia, minha irm pelas dicas, e em especial minha me por me dar sempre o apoio necessrio em momentos de total exausto. A Munike e Juliene, amigas das horas de aperto, sempre dando uma fora nos demais trabalhos acadmicos ou simplesmente escutando nos momentos de desespero. Aos Amigos Rhuan e Felipe que sempre souberam o momento certo de me tirar de casa para espairecer e no ficar louco com tanta presso. A Robria pessoa especial que passou por nossas vidas acadmicas, que nos instruiu por uma certa temporada, e sem a qual talvez nem tivssemos o tema do presente trabalho. Ao Professor Helber, orientador paciente, prestativo e compreensivo que nos ajudou bastante e soube lidar com a nossa loucura. A Minha companheira e amiga de todas as horas Brbara que apesar dos pesares, apesar de nossas loucuras e diferenas, ainda assim, sempre nos entendemos no final. Se no fosse esse nosso jeito doido, porem complacente de ser, no teramos conseguido. A Minha gerente Fabiana, que me deu apoio ate aqui. Em especial, a querida supervisora, mais amiga que supervisora, Penha, sempre sendo compreensiva nas minhas crises de presso e momentos de apertos, muitas vezes, dando foco pras direes certas a seguir. Ambas, liberando do trabalho quando o tempo j estava ficando cada vez mais escasso. Por fim, a todos os possveis colaboradores que talvez possa ter esquecido no momento, mas, que desde j, deixo gravado meus agradecimentos, me desculpando por tal deslize. E assim, com o apoio de muitos que passam por nossas vidas, que vezes ficam, que vezes se vo, seguimos em direo a um alvo, a um objetivo, felizes por cada progresso e meta alcanada. Torcendo tambm para o sucesso daqueles que esto do nosso lado, para que tambm consigam. Pois, apesar de difcil em muitas vezes, jamais se deve deixar de tentar ou parar de lutar. A final, esse no o fim, e sim o inicio de mais uma longa jornada.

Elyomar Brambati Lobo

LISTA DE QUADROS

Quadro 1 - Cronologia da evoluo de modelos atmicos ...................................... 21

Quadro 2 - Investimentos (R$ milhes) em nanotecnologia do Ministrio de Cincia e

Tecnologia (MCT) via Financiadora de Estudos e Projetos (FINEP) ....................... 26

Quadro 3 - Lipdios e estabilizantes mais utilizados em preparao de NLS .......... 61

LISTA DE TABELAS

Tabela 1- Comparao de tamanhos na escala nanomtrica .................................. 19

Tabela 2- Usos da nanotecnologia ........................................................................... 34

Tabela 3- Propriedades fsico-qumicas das CDs naturais ...................................... 54

Tabela 4- Propriedades de interesse industrial das CDs mais utilizadas ao nvel

farmacutico ............................................................................................................. 57

Tabela 5- Medicamentos atualmente disponveis no mercado mundial contendo CDs

................................................................................................................................... 59

Tabela 6- Vantagens das formas farmacuticas de liberao prolongada sobre as

formas convencionais ............................................................................................... 71

Tabela 7- Vantagens e Desvantagens das formas de liberao controlada e

convencional da Anfotericina B ................................................................................ 78

Tabela 8- Efeitos colaterais gastrointestinais dos AINEs ......................................... 82

LISTA DE SIGLAS

ngstrm

A A - cido Araquidnico

ABDI - Agncia Brasileira de Desenvolvimento Industrial

AIDS - Acquired Immune Deficiency Syndrome (Sndrome da Imunodeficincia

Adquirida)

AINE - Antiinflamatrio No-Esteride

AAS cido Acetil Saliclico

BBC - British Broadcasting Corporation

CD Ciclodextrina

CFL - Conjugado Lipdio-Frmaco

CGTase - Ciclodextrina-glicosil-transferase

CLN - Carreador Lipdico Nanoestruturado

CM--CD - Carboximetil- beta-ciclodextrina

COX Cicloxigenase

CR Controlled Release (Liberao Controlada)

DNA - Deoxyribonucleic acid (cido Desoxirribonuclico)

EHL - Equilbrio hidro-lipfilo

EUA Estados Unidos da Amrica

FF - Forma Farmacutica Slida.

FFSO - Forma Farmacutica Slidas de Uso Oral

FINEP - Financiadora de Estudos e Projetos

FNDC - Fundo Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico

Glic--CD - Glicosil- beta-ciclodextrina

HP--CD - Hidroxipropil-beta-cilclodextrina

HPCD - Hidroxipropil-gama-ciclodextrins (Hodroxipropil-gama-ciclodextrinas)

IBM - International Business Machines

LEDs - Light-emitting diode (Emissores de luz)

LUV - Large Unilamellar Vesicles (Vesculas unilamelares grandes)

MCT - Ministrio de Cincia e Tecnologia

MLV - Multilamellar Large Vesicles (Vesculas multilamelares grande)

NLC - Nanoestruturas Lipdicas Carreadora

NLS Nanopartculas slidas lipdicas

nm nanmetros

NNI - National Nanotechnology Initiative (Iniciativa Nacional de Nanotecnologia)

PCL - Poli (e-caprolactona)

PEN Project on Emerging Nanotechnology (Projeto sobre Nanotecnologias

Emergentes)

PG Prostaglandina

PGE2 Prostaglandina E2

PGG2 - Prostaglandina G2

PGH2 - Prostraglandina H2

PGI2 Prostaglandina I2

PLA - Poli-(cido ltico)

PLGA - Poli-(cido lctico-cido gliclico)

PPA - Plano Plurianual

PVA - lcool Polivinlico

RETARD Liberao retardada

RMCD - Randomly methylated -cyclodextrins (Beta-ciclodextrina- aleatoriamente

metilada)

RNA - Ribonucleic acid (cido Ribonuclico)

SBE-CD - Sulfobutil ether -cyclodextrins (Sulfobutilterbeta-ciclodextrina)

SBPC - Sociedade Brasileira para o Progresso da Cincia

SR Liberao Sustentada

SRE - Sistema retculo-endotelial

SUV - Small Unilamellar Vesicles (Vesculas unilamelares pequenas)

TI ndice teraputico

XR Liberao estendida

CD Alfa ciclodextrina

CD Beta ciclodextrina.

CD Gama ciclodoxtrina

RESUMO

Introduo: A nanotecnologia a aplicao tecnolgica de objetos que tenham ao menos uma de suas dimenses fsicas medindo entre 1 e 100 nanmetros. Richard Feynman, em 1959, proferiu que um dia seria possvel ao homem manipular tomos e molculas de modo a utiliz-los em seu benefcio. A partir da, com muito desenvolvimento em pesquisas, vrios avanos nanotecnolgicos foram alcanados em diversas reas. Na indstria farmacutica desenvolveram-se os Drug Delivery Sistems, envolvendo vasto campo de estudo e reunindo esforos, atualmente, na rea de nanopartculas. Objetivo: A presente pesquisa tem por objetivo explorar a nanotecnologia aplicada elaborao de frmacos de liberao modificada, as estratgias utilizadas em sua elaborao e verificar as vantagens apresentadas no uso deste medicamento. Metodologia: Levantamento Bibliogrfico de trabalhos cientficos publicados entre os anos de 1999 e 2011. Reviso Bibliogrfica: A nanotecnologia baseia-se na interdisciplinaridade entre a fsica, qumica, biologia, engenharias, computao e medicina, o que permite sua aplicao em vrios campos. Dentre os setores em maior evidncia a nanotecnologia farmacutica tem seu destaque. a rea das cincias farmacuticas envolvida no desenvolvimento, caracterizao e aplicao de sistemas teraputicos em escala nanomtrica, utilizando a nanotecnologia e os nanomateriais para desenvolver frmacos dentro de um sistema chamado de liberao modificada. Os tipos de nanoestruturas utilizadas pela indstria farmacutica para a encapsulao de ativos so: lipossomas, nanopartculas polimricas e lipdicas, ciclodextrinas, dendrmeros, entre outros, que permitem maior eficincia de encapsulao e liberao se comparadas aos sistemas de encapsulao convencionais, como por exemplo; menor flutuao dos nveis plasmticos do frmaco, reduo dos efeitos indesejveis, entre outros. Todos os produtos de liberao controlada compartilham o objetivo comum de melhorar a terapia medicamentosa em relao s limitaes potencias dos frmacos convencionais, proporcionando melhor adeso do paciente ao tratamento, aumento da eficincia ao tratamento, economia de custos, aumento de biodisponibilidade, entre outras vantagens. Entretanto, existem limitaes relacionadas aos sistemas de liberao modificada que precisam ser eliminadas para que se atinja a excelncia nesses sistemas. Vrios frmacos dessa categoria j podem ser encontrados no mercado atual e seu uso j algo corriqueiro entre pacientes. Concluso: Os frmacos de liberao controlada passaram a fazer parte de um nicho do mercado industrial farmacutico, aprimorando os frmacos convencionais, que, em sua maioria, trazem somente melhoria e eficincia teraputica.

Palavras chave: Nanotecnologia, nanoestruturas, frmacos de liberao

modificada.

SUMRIO 1 INTRODUO ...................................................................................................... 14 2 OBJETIVO ............................................................................................................ 17 2.1 OBJETIVO GERAL ............................................................................................ 17 2.2 OBJETIVOS ESPECFICOS .............................................................................. 17 3 METODOLOGIA ................................................................................................... 18 4 REVISO BIBLIOGRFICA ................................................................................ 19 4.1 NANOTECNOLOGIA ......................................................................................... 19

4.1.1 HISTRICO .............................................................................................. 20 4.2 APLICAES .................................................................................................... 27

4.2.1 SETORES EM EVIDNCIA NO MBITO DA NANOTECNOLOGIA ........ 33 4.2.1.1 Indstria automotiva e aeronutica ........................................... 34 4.2.1.2 Indstria eletrnica e de comunicao ..................................... 34 4.2.1.3 Indstria qumica e de materiais ................................................ 35 4.2.1.4 Indstria farmacutica, biotecnologica e biomdica .............. 35

4.2.1.5 Setor de energia ........................................................................... 35 4.2.1.6 Meio ambiente .............................................................................. 36 4.2.1.7 Defesa ........................................................................................... 36 4.2.1.9 Setor de agronegcio ................................................................. 36 4.2.1.10 Setor txtil ................................................................................. 37

4.2 NANOBIOTECNOLOGIA .......................................................................... 37 4.3 NANOTECNOLOGIA APLICADA A FRMACOS ............................................ 39

4.3.1 FRMACOS DE LIBERAO CONTROLADA ............................... 39 4.3.2 NANOTECNOLOGIA FARMACUTICA .......................................... 42

4.4 NANOESTRUTURAS UTIIZADAS NA APLICAO DA NANOTECNOLOGIA .......................................................................................................................... 43

4.4.1 LIPOSSOMAS .................................................................................. 43 4.4.2 NANOPARTCULAS POLIMRICAS .............................................. 47

4.4.2.1 Emulsificao evaporao ........................................... 48 4.4.2.2 Nanoprecipitao ............................................................ 49 4.4.2.3 Salting-out ......................................................................... 49 4.4.2.4 Emulsificao difuso ................................................... 49

4.4.3. CICLODEXTRINAS ......................................................................... 51 4.4.4 NANOPARTCULAS LIPDICAS ..................................................... 60

4.4.5 DENDRMEROS .............................................................................. 65 4.5 FRMACOS DE LIBERAO MODIFICADA X FRMACOS CONVENCIONAIS .................................................................................................................................. 69

4.5.1 VANTAGENS POTENCIAIS DAS FORMAS FARMACUTICAS DE LIBERAO MODIFICADAS SOBRE AS FORMAS CONVENCIONAIS .......................................................................... 71 4.5.1.1 Controle otimizado da manuteno da concentrao plasmtica teraputica de frmacos ......................................................................................................... 71

4.5.1.2 Melhor adeso do paciente ao tratamento ..................... 73 4.5.1.3 Aumento da eficincia do tratamento ............................. 73 4.5.1.4 Economia de custos ......................................................... 74

4.5.2 LIMITAES POTENCAIS DAS FORMAS FARMACUTICAS DE LIBERAO CONTROLADA ......................................................... 74

4.5.3 EXEMPLOS DE FRMACOS DE LIBERAO CONTROLADA EXISTENTES NO MERCADO ATUAL............................................ 75 4.5.3.1Ambisome injetvel (anfotericina b liposomal liofilizada)

............................................................................................ 75 4.5.3.2 Daunoxome (daunorrubicina lipossomal) ................... 78 4.5.3.3 Cicladol (piroxicam beta-ciclodextrina) ....................... 81 4.5.3.4 Mucosolvan 24h (ambroxol) .......................................... 83

5 CONCLUSO ...................................................................................................... 86 6 REFERNCIAS ..................................................................................................... 88

14

1 INTRODUO

A nanotecnologia a aplicao tecnolgica de objetos que tenham ao menos uma

de suas dimenses fsicas medindo entre 0,1 e 100 nanmetros, ou seja,

aproximadamente 10-9 metros ou 1 bilionsimo de metro, algo menor que a

espessura de um fio de cabelo (INSTITUTO INOVAO, 2005).

O estudo em torno da nanotecnologia recente, tendo seu marco inicial em 1959

quando o fsico americano Richard Feynman afirmou que ao homem um dia seria

possvel manipular os tomos de forma a construir estruturas de dimenses

nanomtricas, desde que as leis naturais fossem mantidas, o que possibilitaria a

construo de materiais inexistentes na natureza (VELOSO, 2007).

Baseado nas idias de Feynman o objetivo maior da nanotecnologia seria criar

novos materiais e desenvolver novos produtos e processos baseados na crescente

capacidade de tecnologia moderna em ver e manipular tomos e molculas (SILVA,

2003).

Com o avano das tecnologias em microscopia eletrnica na dcada de 80, a

previso de Feynman pde tornar-se realidade. A chegada dos microscpios de

varredura por sonda, incluindo o microscpio de tunelamento e o microscpio de

fora atmica, possibilitou observar e movimentar tomos e molculas (MELO;

PIMENTA, 2004).

Mais tarde, em 1992, Eric Drexler, props no somente manipular tomos, mas a

construo de nanorrobs, que poderiam at mesmo identificar e destruir seres

vivos nocivos ao corpo humano, como vrus e bactrias (MARTINS, 2009).

Atualmente, a nanotecnologia um dos principais focos das atividades de pesquisa,

desenvolvimento e inovao em todos os pases industrializados do mundo. Os

locais que mais investem em nanotecnologia ainda so Europa, EUA (Estados

Unidos da Amrica) e Japo, cada regio investindo cerca de um bilho por ano,

concentrando juntos mais da metade dos investimentos no mundo. Pases como

Rssia, China, Brasil tem feito investimentos significativos no setor nos ltimos anos,

15

sendo que o governo brasileiro j investiu 140 milhes entre 2001 e 2006 em redes

de pesquisa e projetos na rea de nanotecnologia (ROSSI BERGMANN, 2008).

A maior das motivaes para o desenvolvimento de objetos nanomtricos reside na

possibilidade de produo de molculas inditas que possuam diferentes e

incomuns propriedades fsicas e qumicas. papel da nanotecnologia se aproveitar

destas novas propriedades que surgem para desenvolver produtos com diferentes

tipos de aplicaes tecnolgicas (ROSSI BERGMANN, 2008).

O desenvolvimento da nanotecnologia tem demonstrado um campo cientfico

multidisciplinar, encontrando aplicaes nas mais diversas reas, desde setores de

energia e eletrnica at indstrias farmacuticas (ROSSI BERGMANN, 2008).

Na indstria farmacutica, com o uso de nanomateriais desenvolveram-se os

frmacos de liberao controlada, frequentemente descritos como Drug Delivery

Systems, que oferecem inmeras vantagens quando comparados a outros de

dosagem convencional (PIMENTEL et al, 2007).

Entre as vantagens destacam-se: a proteo do frmaco no sistema teraputico

contra possveis instabilidades no organismo, promovendo manuteno de nveis

plasmticos em concentrao constante; o aumento da eficcia teraputica; a

liberao progressiva e controlada do frmaco pelo condicionamento a estmulos do

meio em que se encontram (sensveis a variao de pH ou de temperatura); a

diminuio expressiva da toxicidade pela reduo de picos plasmticos de

concentrao mxima; a diminuio da instabilidade e decomposio de frmacos

sensveis; a possibilidade de direcionamento a alvos especficos (stio-

especificidade); a possibilidade de incorporao tanto de substncias hidroflicas

quanto lipoflicas nos dispositivos; a diminuio da dose teraputica e do nmero de

administraes e aumento da aceitao da terapia pelo paciente (PIMENTEL, et al,

2007).

Embora estas vantagens sejam significativas, alguns inconvenientes plausveis no

podem ser ignorados, como por exemplo; possvel toxicidade, ausncia de

biocompatibilidade dos materiais utilizados e o elevado custo de obteno dos

nanossistemas comparados com as formulaes farmacuticas convencionais

(RAMOS; PASA, 2008).

16

Desde a dcada de 80, vrios sistemas de liberao de frmacos tem sido

desenvolvidos. A utilizao destes sistemas em liberao controlada envolve um

vasto campo de estudos e tem reunido muitos esforos, atualmente, na rea de

nanopartculas (RAMOS; PASA, 2008).

A presente pesquisa tem por objetivo explorar a nanotecnologia aplicada a

elaborao de frmacos de liberao modificada, as estratgias utilizadas em sua

elaborao e verificar as vantagens apresentadas no uso deste medicamento.

17

2 OBJETIVO

2.1 OBJETIVO GERAL

Descrever a aplicao da nanotecnologia no desenvolvimento de frmacos de

liberao controlada.

2.2 OBJETIVOS ESPECFICOS

Abordar os aspectos, histria e aplicaes da nanotecnologia.

Explicar como se aplica a nanotecnologia na elaborao de frmacos de

liberao modificada.

Classificar os materiais utilizados na confeco de sistemas de carreamento e

liberao de drogas.

Identificar as vantagens e riscos que o uso de frmacos de liberao

modificada traz aos seus usurios.

Exemplificar alguns produtos j existentes no mercado comparando seus

efeitos adversos e/ou eficcia com os dos frmacos convencionais.

18

3 METODOLOGIA

Com o propsito de aprofundamento do tema, o objeto desta pesquisa, utilizou de

levantamento bibliogrfico e documental, que quanto aos objetivos caracterizou-se

como descritiva referencial terica. Quanto natureza denominou-se como pesquisa

qualitativa, tendo em vista a anlise da documentao coletada no decorrer do

estudo.

19

4 REVISO BIBLIOGRFICA

4.1 NANOTECNOLOGIA

A palavra nano tem origem grega e significa ano, muito pequeno, sendo assim, um

indicador de medida. A nanotecnologia engloba todo tipo de materiais dentro da

escala nanomtrica, ou seja, materiais que meam entre 0,1 e 100 nanmetros

(INSTITUTO INOVAO, 2005).

Segundo Alves (2010), possvel medir um nanmetro se enfileirar 10 tomos de

hidrognio um ao lado do outro. Partculas consideradas to pequenas como vrus

ou clulas brancas, se tornam enormes na escala nanomtrica (Tabela 1).

Tabela 1 - Comparao de tamanhos na escala nanomtrica.

ELEMENTO TAMANHO (nm)

tomo (H) 0,1

DNA 2

Protenas 5-50

Vrus 75-100

Bactrias 1000-10000

Clulas brancas 10000 Fonte: ALVES, 2010.

O termo nanotecnologia se refere s tcnicas de manipulao de tomos, de modo

que se possa rearranj-los e modificar a natureza das interaes das foras nos

materiais (MARTINS, 2009).

Segundo Melo e Pimenta (2004):

[...], as nanotecnologias buscam se aproveitar das novas propriedades que surgem nos materiais quando em escala nanomtrica para, atravs do controle do tamanho e da forma dos nano-objetos, conseguir a preparao de novos dispositivos tecnolgicos com finalidades especficas.

20

O objetivo da nanotecnologia criar novos materiais e desenvolver novos produtos

atravs de tcnicas que possibilitem ver e manipular tomos, ou seja, com a

construo de novas molculas pode-se conseguir materiais com caractersticas

precisas e individualizadas (BARBASTEFANO et al, 2005).

4.1.1 HISTRICO

Para se contar a histria da nanotecnologia preciso voltar ao Sculo V a. C., poca

em que pela primeira vez Leucipo de Mileto, considerado mestre de Demcrito, falou

em tomo, descrito pelo segundo como partcula minscula, indivisvel e invisvel a

olho nu que constitua todas as coisas (ALVES, 2010).

A idia de que o tomo seria indivisvel chegou ao sculo XIX, quando Dalton

(quadro 1) afirmou que tomos seriam como bolas de bilhar e que os elementos

eram constitudos por tomos do mesmo tipo. Difundia-se a idia de que as

molculas existiam e que cada material seria formado por molculas diferentes

(ALVES, 2010).

Embora mantido o nome de tomo, Rutherford, em 1908, trouxe a teoria em que o

tomo deixava de ser indivisvel e que sua forma seria similar ao do sistema solar,

no qual o ncleo atmico se encontrava no centro do tomo (ALVES, 2010).

Sete anos mais tarde, Bohr daria sua contribuio propondo um modelo em que o

ncleo era carregado positivamente e circundado por elementos de cargas

negativas, os eltrons, que circundavam esse ncleo em rbitas. Com a mecnica

quntica Bohr explicou que os eltrons mais externos eram responsveis pelas

ligaes qumicas abrindo portas para pesquisas na rea de qumica e fsica

(ALVES, 2010).

21

ANO CIENTISTA POSTULADO MODELO ATMICO

1808

John Dalton (1766 1844)

tomo Partcula indivisvel e compacta; Matria - Composta por tomos. Elementos qumicos -formados por tomos simples idnticos entre si, em tamanho, forma, massa e demais propriedades. Substncias compostas - formadas por tomos compostos (molculas).

Modelo Bola de Bilhar

1897

Joseph John Thomson (1856 1940)

tomo - No macio e nem indivisvel; esfera de matria com carga positiva e em seu interior havia elementos de carga negativa.

Modelo Pudim de Passas

1908

Rutherford (1871 -1937)

tomo - Similar ao Sistema Solar, ncleo atmico no centro do tomo.

Modelo Sistema Solar

1915

Niels Bohr (1885-1962)

tomo - Ncleo carregado positivamente e circundado por elementos de cargas negativas, os eltrons, que circundavam esse ncleo em rbitas

Modelo Rutherford - Bohr

Quadro 1 Cronologia da evoluo de modelos atmicos. Fonte: Adaptado de ALVES, 2010.

O primeiro cientista a dar medidas s molculas foi Albert Einstein, em um dos seus

trabalhos intitulado Uma nova determinao das dimenses moleculares,

apresentado em 1905. Nesta tese, Einstein chegava concluso de que o raio de

uma molcula de sacarose media 0,62 nanmetros (SANDRE; SAULO, 2009).

22

Em 1959 surgiu a discusso a cerca da nanotecnologia no meio cientfico quando o

fsico norte-americano Richard Feynman proferiu uma conferncia na reunio da

Sociedade Americana de Fsica, a qual deu o ttulo de H muito espao l

embaixo. Nesta ocasio Feynman discutiu a possibilidade da manipulao de

tomos e de construo de objetos nanometricamente pequenos, com

caractersticas prprias e individuais. A ele s no foi possvel colocar suas idias

em prtica por no existirem possibilidades de se enxergar os tomos para que se

pudessem manipul-los (VELOSO, 2007).

Apesar de todas essas idias, a palavra nanotecnologia ainda no havia sido

proferida por Feynman. Entretanto, em 1974, um pesquisador da universidade de

Tquio chamado Norio Taneguchi utilizou o novo termo para descrever a fabricao

precisa de novos materiais com tolerncias nanomtricas (MARTINS, 2009).

Como ainda no havia meios para que se conseguisse ver e manipular tomos, foi

preciso que desenvolvessem aparelhos que possibilitassem esse trabalho. Nesse

sentido, a criao dos microscpios de tunelamento por Binning e Rohrer nos anos

80 foi um grande marco no desenvolvimento da nanotecnologia, j que possibilitou

no s enxergar como manipular na escala nanomtrica.

Melo e Pimenta (2004) descrevem de maneira sucinta o princpio da microscopia de

tunelamento: De uma maneira geral, esses microscpios funcionam pelo mapeamento dos objetos de dimenses atmicas por meio de uma agulha extremamente afiada, contendo poucos tomos em sua ponta, que de maneira controlada tateia a estrutura da amostra sob anlise. Atravs do deslocamento extremamente preciso da ponta do microscpio em relao superfcie da amostra que se quer investigar, possvel visualizar a natureza e disposio espacial dos tomos que constituem um material, o que permite construir imagens detalhadas de objetos com dimenses nanomtricas.

O termo nanotecnologia foi popularizado mais tarde, quando Erick Dexler, em 1986

publica o livro intitulado "Engines of Criation - The New Era of Nanotechnology",

considerado por Oliveira (2011) um tanto quanto ficcional. Em 1992, com a

publicao da tese de doutorado deste mesmo autor, cujo ttulo "Nanosystems:

Molecular Machinery, Manufacturing and Computation", a primeira organizao

criada para educar a sociedade sobre os riscos e os benefcios dos nanossistemas,

a nanotecnologia ganha novo impulso na comunidade cientfica (MARTINS, 2009).

23

Um grande feito para o desenvolvimento da nanotecnologia foi quando, em 1989, o

fsico norte americano Donald Eigler e seus colaboradores conseguiram construir um

logotipo da empresa de computadores IBM (International Business Machines) sobre

uma superfcie de nquel utilizando 35 tomos de xennio, a letra I da sigla era

formada por 9 tomos e media aproximadamente 5 nm. As imagens correram por

todo o mundo e a possibilidade de avanos em pesquisas nessa rea fica evidente

(Figura 1).

Figura 1 Logotipo da empresa IBM escrita em escala nanomtrica utilizando 35 tomos de xennio. Fonte: EYRE, 2011.

Um outro marco no desenvolvimento da nanotecnologia a construo de

nanotubos de carbono, em 1991, por Sumio Lijima, com base nas descobertas feitas

por Ricahrd Smalley a cerca de uma nova forma de blocos de construo, os

chamados buckminsters ou buckyballs. Segundo Fonseca (2009) o nanotubo de

carbono basicamente uma folha de carbono enrolada de modo a conectar suas

extremidades formando um tubo. Esse autor relata ainda que esses nanotubos

(Figura 2) venham revolucionando a nanotecnologia por exibirem resistncia

mecnica extremamente alta e aplicaes singulares, como por exemplo, serem

utilizados como nanopinas no posicionamento de tomos e molculas.

24

Figura 2 Esquema mostrando Nanotubos de carbono. A) Nanotubo monofolhado. B) Nanotubo multifolhado. Fonte: MUEHLMANN, 2011

Hoje a nanotecnologia no mais uma promessa para o futuro. Pases

desenvolvidos e alguns em desenvolvimento vem investindo com fora total em

pesquisa e desenvolvimento nesse campo. Para Silva (2003), o motivo desses

investimentos o enorme mercado potencial que est em jogo.

Silva (2003) destaca a importncia do desenvolvimento da nanotecnologia sobre a

economia mundial citando reduo de matrias-primas, do consumo energtico de

importantes processos industriais, menos agresso ao meio ambiente e maior

proteo sade do consumidor.

Segundo Motta (2009), entre os anos de 2000 e 2003 acreditava se que esta rea

era de oportunidades ilimitadas para maioria dos setores. Nos anos anteriores, foi

possvel verificar que havia um montante de aplicaes na rea de nanotecnologia

relativos a valores de 2 bilhes de dlares anuais (BERGMANN, 2010). J em 2008,

em termos globais, foram aplicados cerca de 8 bilhes de dlares para

investimentos pblicos em pesquisas, salientando que os pases lideres nesses

investimentos so: Europeus (Reino Unido, Frana, Alemanha, Finlndia, Sua,

Itlia, Sucia, Dinamarca , Pases Baixos), Estados Unidos e Japo (Figura 3).

25

Figura 3 Investimentos governamentais globais em nanotecnologia. Fonte: MOTTA, 2009.

No Brasil existem algumas iniciativas com o intuito de incentivar a pesquisa no ramo

da nanotecnologia. Uma primeira tentativa do governo foi a elaborao do Programa

Nacional de Nanotecnologia em 2000, que tem como foco conquistar uma fatia do

mercado global de materiais, produtos e processos baseados em nanotecnologia o

que implica em investimentos na formao de recursos humanos, pesquisa,

inovao, criao de novas empresas e ampliao das reas de atuao nas

indstrias nacionais.

Silva (2003) conclui:

Considerando-se o estgio atual do Brasil em Nanotecnologia, fixou-se, inicialmente, como medida do sucesso do Programa, a meta de conquistar 1% do mercado mundial de materiais, produtos e processos baseados na Nanotecnologia, ou seja, a meta de exportaes de cerca de US$ 10 bilhes de dlares, em um prazo de dez anos, para o setor brasileiro de Nanotecnologia.

Diferente da viso global de investimentos em nanotecnologia, o Brasil anda em um

descompasso significativo, ou seja, no existem estratgias visando o mercado. Se

comparados aos investimentos globais, os do Brasil (Quadro 2 e Figura 4) podem

ser considerados mnimos, e investimentos privados so quase inexistentes

(MOTTA, 2009).

Investimentos Globais em Nanotecnologia

0100020003000400050006000700080009000

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Anos

U$$

(Milh

es)

26

Quadro 2 - Investimentos (R$ milhes) em nanotecnologia do Ministrio de Cincia e Tecnologia (MCT) via Financiadora de Estudos e Projetos (FINEP). Fonte: MOTTA, 2009.

Figura 4 Investimentos em nanotecnologia no Brasil. Fonte: MOTTA, 2009

Motta (2009) afirma que atualmente a ABDI (Agncia Brasileira de Desenvolvimento

Industrial) listou em ordem de prioridade e de forma estratgica seis temas que

devem ser desenvolvido nessa rea de pesquisa no Brasil, a saber: Nanomateriais;

Nanoeletrnica, Nanofotnica; Nanobiotecnologia; Nanoenergia; Nanoambiente.

Mesmo com todas as tentativas, investimentos e desenvolvimento de pesquisas na

rea de nanotecnologia, o Brasil vivencia a fase inicial do desenvolvimento

observada nos pases lideres h uma dcada. (MOTTA, 2009).

Origem 2007 2008 2009 2010 Total

MCT/FNDCT 4,8 6,5 9,5 12,7 33,5

MCT/outras aes PPA 10,29 8,74 8,59 8,87 36,49

Total 15,09 15,24 18,09 21,57 69,99

27

4.2 APLICAES

A nanotecnologia um conjunto de tcnicas usadas para manipular a matria na

escala de tomos e molculas. A chave para entender o poder e o potencial nicos

dessa tecnologia que, em nanoescala, as propriedades dos materiais podem

mudar drasticamente (GRUPO ETC, 2005).

Somente com a reduo do tamanho e sem mudar a substncia, os materiais podem

exibir novas propriedades, tais como: condutividade eltrica, elasticidade, maior

resistncia, cor diferente e maior reatividade, caractersticas essas que no seriam

apresentadas por essas mesmas substncias em escala micro ou macro (GRUPO

ETC, 2005).

A nanotecnologia se tornou um dos mais promissores campos de pesquisa da

atualidade e por no possuir uma tecnologia especfica e sim interdisciplinar

baseada na fsica, qumica, biologia, engenharias, computao e medicina, permite

que vrios campos faam seu uso (ALVES, 2004).

As Figuras 5 e 6 mostram as aplicaes em diferentes reas do conhecimento,

ilustram os parmetros que so aproveitados de cada disciplina e mostram ainda

que a unio desses parmetros tem como resultado a nanotecnologia.

Figura 5 - Nanotecnologia: agregado interdisciplinar de vrios campos das cincias naturais e exatas. Fonte: ALVES, 2010.

28

Figura 6 - Inmeras aplicaes relacionadas com a Nanotecnologia. Fonte MOTTA, 2009.

Segundo Alves (2004), existem duas estratgias de fabricao atualmente utilizadas em

nanotecnologia (Figura 7), ou seja, duas sries de tcnicas disponveis para manipular a

matria na escala de tomos e molculas, a saber:

[...] a denominada top down, na qual estruturas nanomtricas so produzidas por meio de quebra de materiais por moagem, nanolitografia ou engenharia de preciso, e a denominada botton up, a qual permite que nanoestruturas sejam formadas de tomos ou molculas individuais capazes de se auto-arranjar ou organizar.

Figura 7 - Abordagens utilizadas para desenvolvimento de Nanoestruturas. Fonte: ALVES, 2010.

29

Em outras palavras, a tcnica de top down (de cima pra baixo) consiste em fabricar

um objeto pela eliminao de material existente em uma amostra maior do material.

Normalmente se vale das chamadas tcnicas de litografia, que correspondem a uma

srie de etapas de corroso qumica seletiva e extremamente precisa para a

preparao final do objeto nanomtrico a partir de um bloco macroscpico do

material (MELO; PIMENTA, 2004). Nesse caso h necessidade do uso de

maquinaria capaz de reproduzir os padres, como o caso da confeco de chips

(ALVES, 2010).

O procedimento bottom up (de baixo para cima), consiste em tentar construir o

material a partir de seus componentes bsicos, ou seja, seus tomos e molculas,

da mesma forma que uma criana monta uma estrutura ao conectar as peas de um

Lego (jogo de peas de montar) (MELO; PIMENTA, 2004). Parte-se do

entendimento e controle do comportamento quntico intramolecular, de molculas

especificamente desenhadas e sintetizadas. Usam-se superfcies para localiz-las e

estabiliz-las em um processo semelhante ao que a natureza j faz de uma forma

otimizada h milhes de anos em sistemas vivos e no meio ambiente. Embora se

sabendo que imitar processos biolgicos naturais no uma tarefa fcil, esta

segunda alternativa muito mais atrativa que a anterior, por requerer um menor

investimento financeiro e por incentivar fortemente o trabalho conjunto de fsicos,

qumicos, bilogos e engenheiros. Os sistemas so interconectados, partindo-se de

partes atmicas e/ou moleculares (ALVES, 2004, 2010).

Os tomos mais apropriados para aplicao na nanotecnologia so fsforo,

hidrognio, cloro, enxofre, silcio, flor, nitrognio, e oxignio possibilitando que, em

todo ramo da Cincia, a aplicao da tecnologia de composio de molculas

microscpicas e tomos possa vir a trazer inovaes tecnolgicas (VELOSO, 2007).

Muitas vezes, os tomos depositados se organizam espontaneamente, formando

estruturas bem definidas de tamanho nanomtrico, o chamado processo de auto-

organizao, ou auto-agrupamento. Tambm possvel construir objetos

nanomtricos a partir de reaes qumicas controladas (MELO; PIMENTA, 2004).

Mihail Roco da NNI (National Nanotechnology Initiative), EUA, descreveu quatro

geraes de desenvolvimento das aplicaes da nanotecnologia (Figura 8). Na

primeira gerao, de 2000 a 2005, trabalhou-se com nanoestrutura passiva,

materiais projetados para executar uma tarefa. A segunda fase, a partir de 2006,

30

introduz nanoestruturas ativas para multitarefa, por exemplo, elementos

nanoeletrnicos, atuadores, dispositivos de distribuio de drogas (drug delivery) e

sensores. A terceira gerao, iniciada por volta de 2010, conta com nanossistemas

com milhares de componentes que interagem entre si como a produo controlada

de montagens de nanossistemas, de novas arquiteturas e redes para eletrnica, de

desenvolvimento da robtica e de sistemas evolutivos. Na ltima fase, ao redor de

2015 - 2020, ser possvel controle molecular e projetar dispositivos a nanoescala

(OLIVEIRA, 2011; ALVES, 2010).

Figura 8 As quatro geraes de aplicaes da nanotecnologia. Fonte: OLIVEIRA, 2011.

Alves (2010) afirma que difcil saber ao exato quantos produtos obtidos a partir da

nanotecnologia so comercializados atualmente no mundo. Porm, existem

informaes vindas do projeto PEN (Project on Emerging Nanotechnology) da

Woodrow Wilson (EUA), atravs de dados cedidos voluntariamente pelos prprios

fabricantes, que apontam 54 produtos, em 2005. Cinco anos mais tarde, j eram

1015 produtos. Se essa tendncia continuar, no fim de 2011, 1500 produtos sero

fabricados e comercializados pelo mundo (Figura 9).

31

Figura 9 - Nmero total de produtos na lista, por data de atualizao do inventrio, com anlise de regresso. Fonte: PEN, 2011.

Esses produtos foram agrupados em categorias (Figura 10) e a de maior

crescimento, em termos de nmero de produtos a categoria Sade e Fitness na

qual tem-se vesturio (182 produtos), cosmtico (143 produtos), filtros (43 produtos),

cuidados pessoais (267 produtos), artigos esportivos (119 produtos) e protetores

solares (33 produtos) (Figura 11) (PEN, 2011).

32

Figura 10 - Nmero de produtos, de acordo com a categoria. Fonte: Adaptado PEN, 2011.

Figura 11 - Nmero de produtos por subcategoria dentro da categoria Sade e Fitness. Fonte: Adaptado PEN, 2011.

28

39

36

39

10

13

267

182

143

119

43

33

Cuidados Pessoais

Vesturio

Cosmticos

Artigos Esportivos

Filtros

Protetor Solar

N de produtos

Sub

cate

goria

s

Subcategorias Sade e Fitness

2011

2006

33

4.2.1 SETORES EM EVIDNCIA NO MBITO DA NANOTECNOLOGIA

Estudos de nanopartculas alavancam oportunidade desde o ltimo quarto do sculo

passado, de modo a criar o campo novo da nanocincia e nanotecnologia, com

fronteiras mais precisas e com necessidades mais amplas de associao de

diversos campos do conhecimento (TEMPERINI, 2009).

Alguns exemplos de como estudos nestes setores podem ser importantes so

citados por Temperine (2009) a seguir:

A alocao de grupos hidrofbicos, na superfcie das nanopartculas, iro promover repelncia gua em tecidos ou tintas e complementos. Grupos sinalizados podero promover aderncia a diversos substratos melhorando propriedades como abraso, dureza, pega de sujeira no filme seco. A melhora sensvel da penetrabilidade durante a aplicao pode promover tanto um acabamento mais duradouro de uma madeira como melhorar a qualidade de impresso em litografia pela maior absoro do corante pelo substrato de impresso. A alocao de grupos reativos podem fazer das nanopartculas catalizadores altamente eficientes na cura de polisteres e alqudicas, melhorando a dureza e abraso dos revestimentos. Grupos especficos podem promover interao com anti-corpos para oferecer um rpido diagnstico in vitro.

De acordo com NNI (2011), a nanotecnologia est ajudando a melhorar

consideravelmente, ou at mesmo revolucionar, muitos setores industriais.

Dentre os setores em maior evidncia no mbito da nanotecnologia esto:

tecnologia da informao, energia, cincia ambiental, medicina, segurana interna, a

segurana alimentar e transporte, entre muitos outros.

Em abril de 2005, o site BBC News veiculou artigo denominado Nanotech Promise

for Global Poor, apresentando um painel (Tabela 2) realizado com 63 especialistas

mundiais, que identificaram as reas mais promissoras da nanotecnologia.

34

Tabela 2 Usos da nanotecnologia. Os dez Mais Usos da Nanotecnologia

1. Armazenamento, produo e converso de energia 2. Incremento da produtividade da agricultura 3. Tratamento de gua e remediao ambiental 4. Diagnstico e screening de doenas 5. Sistema de entrega de drogas 6. Processamento e armazenamento de alimentos 7. Poluio do ar e remediao 8. Construo 9. Monitoramento da sade 10. Vetores, deteco e controle de pragas

Fonte: BBC News, 2005.

4.2.1.1 Indstria Automotiva e Aeronutica

Materiais mais leves, reforados por nanopartculas; pneus mais leves, que durem

muito mais tempo e que sejam reciclveis; tintas que no sofram os efeitos da

salinidade marinha, que proporcionam pinturas especiais que no riscam,

autolimpantes; plsticos no inflamveis e mais baratos, tecidos e materiais de

recobrimento com poder de autoreparao, catalisadores para conversores

catalticos para gases de escapamento, eletrnica embarcada, tecidos

antibacterianos (ALVES, 2004, 2010; NNI, 2011; ROCO, 1999).

4.2.1.2 Indstria Eletrnica e de Comunicao

Registro de dados por meioS que utilizem nanocamadas e pontos qunticos

(quantum-dots); telas planas; tecnologias sem-fio; novos aparelhos e processos

dentro de todos os aspectos das tecnologias de informao e comunicao;

aumento das velocidades de tratamento de dados e das capacidades de

armazenamento, que sejam ao mesmo tempo menos caras que as atuais (ALVES,

2004, 2010; NNI, 2011; ROCO, 1999).

35

4.2.1.3 Indstria Qumica e de Materiais

Catalisadores que aumentem a eficincia energtica das plantas de transformao

qumica e que aumentem a eficincia da combusto dos veculos motores

(diminuindo assim a poluio); ferramentas de corte extremamente duras e

resistentes, fluidos magnticos inteligentes para uso como lubrificantes;

nanocompsitos que combinam propriedades de materiais dspares, tais como,

polmeros e argilas; embalagens com propriedades de barreira (umidade, gases),

base de nanocompsitos; embalagens inteligentes, sensveis a gases de

decomposio de alimentos; recipientes bactericida para guardar alimentos

perecveis (ALVES, 2004, 2010; NNI, 2011; ROCO, 1999).

4.2.1.4 Setor de Instrumentao

Engenharia de preciso, visando produo de novas geraes de microscpios e

de instrumentao para medida, para novos processos e desenvolvimento de novas

ferramentas para manipular a matria em nvel atmico; incorporao de nanops,

com propriedades especiais em materiais a granel, tais como os sensores que

detectam e corrigem fraturas iminentes; automontagem de estruturas a partir de

molculas; materiais inspirados pela biologia, bioestruturas (ALVES, 2004, 2010;

NNI, 2011; ROCO, 1999).

4.2.1.5 Setor de Energia

Novos tipos de baterias; fotossntese artificial que permita a produo de energia de

modo ecolgico; armazenagem segura de hidrognio para utilizao como

combustvel limpo; economia de energia, resultante da utilizao de materiais mais

leves e de circuitos cada vez menores; sistemas fotovoltaicos; clulas solares; grids

de energia; baterias; ps para geradores elicos; LEDs baseados em quantum dots

para iluminao pblica, domiciliar e automobilstica (ALVES, 2004, 2010; NNI,

2011; ROCO, 1999).

36

4.2.1.6 Meio ambiente

Membranas seletivas que possam filtrar contaminantes ou ainda eliminar o sal da

gua; dispositivos nanoestruturados, capazes de retirar os poluentes dos efluentes

industriais; caracterizao dos efeitos das nanoestruturas sobre o meio ambiente;

reduo significativa na utilizao de materiais e energia; reduo das fontes de

poluio; novas possibilidades para a reciclagem; estruturas para acelerar reaes

de degradao de contaminantes na gua. (ALVES, 2004; ALVES, 2010;

GUAZZELLI; PEREZ, 2009; NNI, 2011; ROCO, 1999).

4.2.1.7 Defesa

Detectores e remediadores de agentes qumicos e biolgicos; circuitos eletrnicos

cada vez mais eficientes; materiais e recobrimentos nanoestruturados muito mais

resistentes; tecidos mais leves e com propriedades de auto-reparao; novos

substituintes para o sangue; sistemas de segurana miniaturizados (ALVES, 2004;

ALVES, 2010; NNI, 2011; ROCO, 1999).

4.2.1.8 Setor de Agronegcio

Nanoproduto capaz de tornar a madeira autolimpante, impermevel e resistente ao

ataque de fungos (SBPC, 2006); diversidade em agroqumicos e de fertilizantes

qumicos mais potentes; nanoagentes antimicrobianos como nanoprata associadas

s plantas leguminosas, como a soja ou adubos verdes; sensores e biossensores

(lnguas e narizes eletrnicos), para controle de qualidade, certificao e

rastreabilidade de alimentos; novos sensores para descobrir patgenos e

contaminaes em alimentos e em produtos agrcolas (GUAZZELLI; PEREZ, 2009).

4.2.1.9 Setor Txtil

Incorporao de nanopartculas e cpsulas em roupas conferem leveza e

durabilidade, e mudam as propriedades fsicas dos tecidos (tecidos inteligentes).

37

4.2.1.10 Indstria Farmacutica, Biotecnolgica e Biomdica

Novos medicamentos baseados em nanoestruturas, sistemas de difuso de

medicamentos que atinjam pontos especficos no corpo humano; materiais de

substituio (prteses) biocompatveis com rgos e fluidos humanos; kits de

autodiagnstico que possam ser utilizados em casa; sensores laboratoriais

construdos sobre chips; materiais para a regenerao de ossos e tecidos;

protetores solares; produtos para recuperao da pele; produtos contendo cores

fsicas (ndice de refrao); produtos para maquiagem (ALVES, 2004, 2010; NNI,

2011; ROCO, 1999).

4.2.2 NANOBIOTECNOLOGIA

Em especial, preciso destacar o desenvolvimento da nanobiotecnologia nesse

avano tecnolgico. Durn, Marcato e Teixeira (2010), explicam a que o termo se

refere da seguinte forma:

[...] refere-se fuso de duas abordagens de tecnologias recentes, a biotecnologia e a nanotecnologia, apresentando enormes inovaes e potencialidades. A nanobiotecnologia pode ser, portanto, definida como o estudo, processamento, fabricao e desenho de dispositivos orgnicos, nanomateriais para atuao biolgica ou biomateriais, nos quais pelo menos um componente funcional possui tamanho nanomtrico. reas importantes da nanobiotecnologia incluem a nanomedicina (biologia molecular e gentica), a fsica-mdica (diagnstico), o desenvolvimento de nanofrmacos (frmacos encapsulados), alm da nanocosmecutica (cosmticos com efeitos farmacolgicos considerveis).

Dentro do desenvolvimento da nanobiotecnologia, quatro reas se destacam

promissoramente, sendo elas; nanobiotecnologia, fsica mdica, nanocosmecutica

e nanofrmacos.

A nanomedicina um dos ramos mais promissores da medicina contempornea,

retendo boa parte dos esforos cientficos na busca de novos tratamentos para

doenas como o cncer e a AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome)

(HERMOSILLA; CARLES, 2007).

A fsica mdica, responsvel por toda a parte de diagnstico de enfermidades

facilitada pela descoberta de que nanopartculas so capazes de se moverem

38

facilmente pelo corpo. Destacam-se os pontos qunticos funcionalizados para

marcar diferentes componentes biolgicos, como protenas ou filamentos de DNA,

com cores especficas, dando a possibilidade de observao rpida em amostras

sanguneas (GRUPO ETC, 2005). Dessa maneira, os diagnsticos so feitos

prematuramente, com menor margem de erros, levando a tratamentos mais rpidos

e mais precisos (AZEVEDO, 2002).

A nanocosmecutica, que para Guazzelli e Perez (2009), quando traz a

sofisticao da tecnologia aumenta o valor agregado dos produtos e d ao

consumidor uma percepo de desempenho melhor quando so comparados com

cosmticos convencionais. Ela enfatiza que os protetores solares, cremes

antirrugas, xampus e condicionadores, e desodorantes com nanocomponentes

espalham mais facilmente, tm sensao mais suave ao toque, tm liberao

controlada dos ingredientes ativos e maior penetrao nos cabelos e na pele,

atingindo camadas mais profundas.

Por fim, os nanofrmacos, foco deste trabalho, mais especificamente frmacos de

liberao controlada, obtidos atravs do desenvolvimento de macromolculas

nanomtricas capazes de, como uma gaiola qumica, armazenar em seu interior a

molcula de uma droga ou o princpio ativo de um medicamento, de modo que

venham a funcionar como vetores capazes do transporte pelo organismo e do

controle, seja da taxa de liberao, seja do ambiente fisiolgico adequado, para que

essa liberao do composto especfico ocorra. Da mesma forma, a macromolcula

pode ter sua parte exterior preparada para que sua dissoluo, liberando o frmaco,

ocorra apenas em tecidos-alvo especficos, minimizando os efeitos colaterais da

droga utilizada. Por fim, as dimenses nanomtricas das molculas-gaiola podem

levar inclusive preparao de medicamentos capazes de vencer a barreira das

membranas cerebrais, levando ao desenvolvimento de uma nova gerao de

frmacos especficos para o tratamento de alteraes bioqumicas ou de tecidos do

crebro (MELLO; PIMENTA, 2004).

39

4.3 NANOTECNOLOGIA APLICADA A FRMACOS

4.3.1 FRMACOS DE LIBERAO CONTROLADA

A indstria farmacutica, fazendo uso das inovaes tecnolgicas utiliza a

nanotecnologia e os nanomateriais para desenvolver frmacos dentro de um sistema

chamado de liberao controlada (AZEVEDO, 2002).

Frmacos de liberao controlada so todos aqueles que tem como objetivo

fornecer uma dose teraputica de uma droga para um local do corpo

predeterminado, e manter esta concentrao desejada (GENNARO, 2004), de modo

controlado em velocidade e tempo apropriado, buscando tambm manter os nveis

sanguneos teraputicos timos (ALLEN JR.; ANSEL; POPOVICH 2007) e evitar, a

nveis plasmticos, a problemtica da toxicidade e/ou doses txicas (AZEVEDO

2002). Desta forma, esse sistema permite que seja liberado gradativamente, a um

ritmo ditado pelas necessidades do corpo, por um perodo especfico de tratamento

(GENNARO, 2004).

Dentro desse sistema dois aspectos so definidos: a colocao espacial que se

relaciona ao direcionamento de uma droga para um rgo e a distribuio temporal,

que tem relacionamento com o controle do ritmo de distribuio para o tecido alvo

(GENNARO, 2004).

Os anos de 1950 a 1970 so considerados como o perodo da liberao constante

de drogas, ou seja, nesse intervalo de tempo foram criados os primeiros sistemas

contendo ceras e polmeros hidrofbicos. Esses, por sua vez, foram aplicados s

drogas e tinham como objetivo manter seus nveis de forma prolongada ou por um

perodo prolongado de tempo (GENNARO, 2004). O ano de 1960 destaca-se pelo

desenvolvimento da microencapsulao, tcnica de transformao de lquido

(polmeros e outras substncias) em ps com tamanho de partculas micromtricas

(MARQUES, 2009).

No entanto, ainda nesse mesmo perodo no se tinha compreenso das barreiras

anatmicas e fisiolgicas do corpo humano, o que gerou um contratempo ao

desenvolvimento de sistemas de distribuio eficientes. Foi ento a partir dos anos

de 1970 a 1990 que houve a busca por entendimento nas necessidades da

40

distribuio controlada das drogas e das barreiras para vrias vias de administrao

(GENNARO, 2004).

Os anos seguintes aos de 1990 foram ento considerados os da era moderna da

tecnologia de liberao controlada o qual buscaram-se a otimizao das drogas

(GENNARO, 2004).

Lyra et al (2007), citam variados sistemas de liberao de frmacos que atualmente

aparecem como as expresses liberao retardada (RETARD), repetida, controlada

(CR), sustentada (SR), entre outras.

Essas expresses podem ser definidas, assim sendo:

Liberao Retardada: desenvolvida para liberar o frmaco num tempo

diferente daquele imediatamente aps a administrao (ALLEN JR., ANSEL,

POPOVICH 2007);

Liberao Repetida: em geral contem duas doses do medicamento, a primeira

para liberao imediata e a segunda para liberao retardada (ALLEN JR.,

ANSEL, POPOVICH 2007);

Liberao Controlada: libera o frmaco em uma velocidade constante e

fornecem concentraes plasmticas que permanecem invariveis com o

tempo (AULTON, 2005);

Liberao Sustentada: liberao inicial de frmacos, suficiente para

disponibilizar a dose teraputica logo aps a administrao, a qual seguida

de uma liberao gradual do frmaco por um perodo de tempo estendido

(AULTON, 2005);

Liberao Prolongada: frmaco disponibilizado para absoro por um perodo

de tempo mais prolongado do que a partir de uma forma farmacutica

convencional (AULTON, 2005);

Liberao Estendida: frmaco liberado lentamente de modo a manter as

concentraes plasmticas no nvel teraputico, por um perodo prolongado

de tempo (8 e 12h) (AULTON, 2005);

41

Liberao Vetorizada: liberao do frmaco dirigida ou concentrada a uma

regio do corpo, tecido, ou sitio de absoro ou ao (ALLEN JR.; ANSEL;

POPOVICH 2007);

Liberao Modificada: formas farmacuticas apresentando caractersticas de

liberao com base no tempo, durao e/ou localizao, desenvolvidas para

alcanar os objetivos teraputicos e convencionais no oferecidos pelas

formas de liberao imediatas (ALLEN JR.; ANSEL; POPOVICH 2007).

Para Allen Jr, Ansel e Popovich (2007), nem todos os frmacos possuem

caractersticas adequadas para que se tornem produtos de liberao controlada,

assim como nem todas as condies mdicas exigem o tratamento com drogas

desse sistema. Logo, apenas sero considerados adequados aqueles que

possuirem tais caractersticas:

Exibir velocidades de absoro e de excreo nem muito lenta nem muito

rpida, ou seja, frmacos candidatos a serem preparados em formulaes

controladas so aqueles que possuem tempo de meia vida variante entre 2 a

8 horas (ALLEN JR.; ANSEL; POPOVICH 2007; GENARO, 2004);

Apresentar uniformidade quando absorvidos no trato gastrintestinal tendo uma

boa solubilidade aquosa, resistncia e alta permeabilidade no mesmo (ALLEN

JR.; ANSEL; POPOVICH 2007; GENARO, 2004; AULTON, 2005);

Incapacidade de formar metablitos farmacologicamente ativos, por exemplo;

por efeito do metabolismo de primeira passagem (AULTON, 2005);

Possibilitar administrao em doses relativamente pequenas, cujos valores

compreendem-se entre 125 e 325 mg, de modo a limitar o tamanho do

sistema de liberao (ALLEN JR.; ANSEL; POPOVICH 2007; AULTON,

2005);

Apresentem alto ndice teraputico (TI) devido s limitaes tecnolgicas de

controle preciso sobre taxas de liberao. Uma droga considerada

relativamente segura se o seu valor de TI (dose txica mediana divida pela

dose efetiva mediana) encontra-se alm de 10 (ALLEN JR.; ANSEL;

POPOVICH 2007; GENARO, 2004);

42

Ser utilizado preferencialmente no tratamento de condies crnicas do que

agudas, de forma que no sejam necessrios ajustes de doses dirias

(ALLEN JR.; ANSEL; POPOVICH 2007).

4.3.2 NANOTECNOLOGIA FARMACUTICA

A nanotecnologia farmacutica a rea das cincias farmacuticas envolvida no

desenvolvimento, caracterizao e aplicao de sistemas teraputicos em escala

nanomtrica ou micromtrica. O estudo desses sistemas tem sido realizado com o

objetivo de direcionar e controlar a liberao de frmacos (SAKATA et al.,2007).

Alves, Martins e Santana (2008) afirmam que as nanopartculas possuem as

caractersticas necessrias para que esses sistemas de liberao de frmacos

controlados sejam efetivos. Permitem que sejam entregues em local apropriado, tem

suas concentraes mantidas em nveis adequados por longos perodos de tempo,

alm de prevenir sua degradao.

As nanopartculas permitem ainda maior eficincia de encapsulao e liberao

controlada se comparadas aos sistemas de encapsulao convencionais, alm de

possurem tamanho pequeno suficiente para serem injetadas diretamente no

sistema circulatrio e oferecerem a possibilidade de administrao por outras vias

como pulmonar, nasal, transcutnea e oral (ALVES; MARTINS; SANTANA, 2008)

Alves; Martins; Santana (2008) acrescentam os tipos de nanoestruturas utilizadas

pela indstria farmacutica para a encapsulao de ativos: lipossomas,

nanopartculas polimricas, ciclodextrinas e nanopartculas lipdicas. Listam ainda

nanopartculas as quais os ativos podem estar associados: do tipo metlica,

fulerenos, dendrmetros ou nanotubos de carbono.

43

4.4 NANOESTRUTURAS UTILIZADAS NA APLICAO DA NANOTECNOLOGIA

A FMACOS

4.4.1 LIPOSSOMAS

Em 1961, Alec Bagham durante um estudo de fosfolipdios e coagulao sangunea

descobriu os lipossomas. Tal estudo mostrou que quando os fosfolipdios se

combinam com a gua formam imediatamente uma esfera de bicamada. Isso ocorre

porque enquanto uma ponta de cada molcula solvel em gua, a outra

hidrofbica. Desde ento, eles tm sido ferramentas bastante versteis, amplamente

utilizados como modelos de membranas celulares na biologia e bioqumica

(BAGHAM apud ROSSI-BERGMANN, 2008).

A sua utilizao como sistema carreador de frmacos foi proposta pela primeira vez

em 1971 por Gregoriadis, e a partir de ento eles tm sido extensivamente utilizados

(ROSSI-BERGMANN, 2008).

Castanho e Santos (2002) definem lipossomas como associaes coloidais de

lipdios anfipticos, que se organizam espontaneamente em estruturas fechadas tipo

concha esfrica. Podem ser preparados a partir de misturas lipdicas naturais

extradas e purificadas, ou a partir de lipdios sintticos, disponveis comercialmente.

Essas vesculas esfricas so constitudas de uma ou vrias bicamadas

concntricas de lipdeos, que isolam um ou vrios compartimentos aquosos internos

do meio externo (Figura 12) (CASTANHO; SANTOS, 2002). Esse tipo de estrutura

permite a encapsulao de compostos de naturezas hidroflicas, hidrofbicas e

anfiflicas (Figura 13), e liberao controlada do contedo encapsulado por difuso

e/ou por eroso da vescula (ALVES; MARTINS; SANTANA, 2008). Os lipossomos

podem ser carregados positivamente, negativamente ou serem neutros, dependendo

da sua composio (FIALHO; CUNHA JR, 2007).

44

Figura 12 Estrutura lipossmica: Bicamada lipdica isolando compartimento aquoso. Fonte: Adaptado WIKIPDIA, 2011.

Figura 13 Possveis localizaes dos solutos nos lipossomas. (1) Solutos hidroflico; (2) Molculas anfiflica; (3) Solutos Lipoflicos. Fonte: RICCI JR, 2005. Alm disso, so sistemas altamente versteis, cujo tamanho, lamelaridade,

superfcie, composio lipdica, volume e composio do meio aquoso interno

podem ser manipulados em funo dos requisitos farmacuticos e farmacolgicos

(FRZARD et al, 2005).

Os lipdeos mais utilizados nas formulaes de lipossomas so os que apresentam

uma forma cilndrica como as fosfatidilcolinas, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol e

esfingomielina, que tendem a formar uma bicamada estvel em soluo aquosa. As

fosfatidilcolinas so as mais empregadas em estudos de formulao de lipossomas,

pois apresentam grande estabilidade frente a variaes de pH ou da concentrao

de sal no meio (BATISTA; CARVALHO; MAGALHES, 2007).

45

A nomenclatura para os lipossomas baseada no seu nmero de bicamadas

lipdicas (lamelas) e tamanho. O tamanho dos lipossomos pode variar de vesculas

muito pequenas (0,025 m) a grandes (2,5 m), apresentando uma nica ou

mltiplas bicamadas. Com relao ao tamanho e o nmero de bicamadas, os

lipossomos podem ser classificados em Vesculas Multilamelares (Multilamellar

Large Vesicles - MLV); Vesculas Unilamelares Grandes (Large Unilamellar Vesicles

- LUV) e Vesculas Unilamelares Pequenas (Small unilamellar vesicles SUV)

(Figura 14) (FIALHO; CUNHA JR, 2007).

Figura 14 Representao esquemtica dos fosfolpides, da estrutura e dos tipos de lipossomos. Fonte: FIALHO, CUNHA JR, 2007.

Segundo New Apud Conceio et al (2009), os mtodos de preparaes de

lipossomas podem ser classificados de acordo com o modo de disperso dos lipdios

na fase aquosa, destacando os de disperso mecnica, a disperso de duas fases e

a solubilizao por recurso a detergentes. Tais tcnicas foram descritas pelo autor

como:

Nos mtodos de preparao por disperso mecnica, os lipdios so secos usando para tal um solvente orgnico num suporte solido (normalmente as paredes do recipiente de preparao), aps os que so dispersos em fase aquosa por agitao (em vrtice manual, ou outra). Aps a hidratao ocorre a formao de lipossomas multilamerares (MLV). O Conjunto de mtodos de preparao includos nessa categoria especialmente adequado para encapsulao de frmacos lipossolveis. No Conjunto de mtodos de preparao em que se recorre a disperso do solvente, os lipdios so primeiramente dissolvidos num solvente orgnico sendo, posteriormente, adicionada a uma soluo aquosa do composto a encapsular. Os lipdios dispem-se, ento, em monocamada na interface entre as duas fases. Dentro deste grupo de mtodos de preparao ainda possvel distinguir trs categorias de mtodos: aqueles que envolvem a

46

utilizao de um solvente orgnico miscvel com a fase aquosa; aqueles em que a fase aquosa em largo excesso orgnica, imiscvel com esta ltima; e finalmente aqueles em que a fase orgnica imiscvel e se encontra em largo excesso a fase aquosa. Na terceira classe de mtodos de preparao de lipossomas, os fosfolipdios so solubilizados num meio aquoso por recurso utilizao de molculas de um detergente dando origem de micelas mistas. A este procedimento segue-se a remoo do detergente (por exemplo, por dilise) o que leva a um progressivo enriquecimento das micelas em fosfolipdios, originando, conseqentemente, a formao espontnea de lipossomas unilamelares.

Rossi-Bergmann (2008) afirma que os lipossomas foram os primeiros nanossistemas

utilizados na clnica e, ainda hoje, so os nicos aprovados para administrao

intra-venosa. Em 1995, a Doxorrubicina foi o primeiro medicamento lipossomal a ser

introduzido no mercado utilizada no tratamento do sarcoma de Kaposi associado

AIDS. Depois disso, muitas outras formulaes lipossomais surgiram no mercado:

Myocet e DaunoXome (frmacos utilizados no tratamento de cncer) que

reduziram significativamente a toxidez cardaca da droga; Anfotericina B

(medicamento para tratamento de micoses e leishmaniose visceral), que reduziram

sensivelmente sua toxidez renal.

As principais vias de administrao dos lipossomas so: intra-venosa, intra-

peritoneal e subcutnea. A principal desvantagem destas a captura dos

lipossomas pelo fgado e bao. A via oral uma via de administrao preferencial,

mas a administrao de lipossomas oralmente dificultada pelas condies

agressivas do trato gastrointestinal (baixo pH estomacal, presena de enzimas

degradativas e ao detergente dos sais biliares no intestino) (LASIC apud MATOS

E MOUTINHO, 2008).

O principal problema da administrao sistmica de lipossomas o fato de que

quando entram na corrente sangunea so rapidamente capturados pelos

macrfagos que fazem parte do sistema retculo-endotelial. Para alm dos

macrfagos, os lipossomas so absorvidos rapidamente e em grande extenso

pelos outros rgos do SER (Sistema Retculo-Endotelial), principalmente o fgado,

o bao e os ndulos linfticos, mas, mais tardiamente, tambm pelos pulmes e

medula ssea, o que diminui o seu tempo de semi-vida plasmtica a minutos. Este

fenmeno de captura condiciona a utilizao primordial dos lipossomas no

47

tratamento de doenas relacionadas com os rgos referidos: fgado ou bao

(SHARMA E SHARMA apud MATOS E MOUTINHO, 2008).

4.4.2 NANOPARTCULAS POLIMRICAS

O termo nanopartculas polimricas aplicado liberao controlada de frmacos

refere-se a dois tipos de estruturas diferentes, nanoesferas e nanocpsulas (Figura

15). Azevedo e Durn (2002) explicam as diferenas entre essas nanoestruturas:

Denominam-se (nano) esferas aqueles sistemas em que o frmaco encontra-se homogeneamente disperso ou solubilizado no interior da matriz polimrica. Desta forma obtm-se um sistema monoltico, onde no possvel identificar um ncleo diferenciado. Nanocpsulas, ao contrrio, constituem os chamados sistemas do tipo reservatrios, onde possvel se identificar um ncleo diferenciado, que pode ser slido ou lquido. Neste caso, a substncia encontra-se envolvida por uma membrana, geralmente polimrica, isolando o ncleo do meio externo.

Figura 15 Representao esquemtica de nanocpsulas e nanoesferas polimricas: a) frmaco dissolvido no ncleo oleoso das nanocpsulas; b) frmaco adsorvido parede polimrica das nanocpsulas; c) frmaco retido na matriz polimrica das nanoesferas; d) frmaco adsorvido ou disperso molecularmente na matriz polimrica das nanoesferas. Fonte: SCHAFFAZICK, 2003.

A diferena morfolgica entre a forma farmacutica de nanoesfera e nanocpsula

est ilustrada na Figura 16.

Figura 16 (A) nanoesferas e (B) nanocpsula. Fonte: AZEVEDO, DURN, 2002.

48

As nanocpsulas so constitudas por um invlucro polimrico disposto ao redor de

um ncleo oleoso, podendo o frmaco estar dissolvido neste ncleo e/ou adsorvido

parede polimrica. Por outro lado, as nanoesferas, que no apresentam leo em

sua composio, so formadas por uma matriz polimrica, onde o frmaco pode ficar

retido ou adsorvido (SCHAFFAZICK et al, 2003).

As nanopartculas podem ser preparadas por diversos mtodos, os quais podem ser

classificados em polimerizao interfacial de monmeros dispersos e dispersos de

polmeros pr-formados (SOPPIMATH et al, apud DOMINGUES, 2006).

Quintanar-Guerrero e colaboradores (apud DOMINGUES, 2006) apontam

desvantagens no mtodo de polimerizao interfacial de monmeros dispersos: o

uso de polmeros no biodegradveis que geram subprodutos no totalmente

biocompatveis, alm de resduos txicos provenientes dos monmeros, oligmeros,

tensoativos residuais ou catalisadores presentes na reao. Podem ocorrer ainda

reaes com o frmaco provocando degradao de outros componentes das

nanopartculas.

A disperso de polmeros pr-formados pode ser distribuda em quatro mtodos:

emulsificao-evaporao, nanoprecipitao, salting-out e emulsificao-difuso.

Essas tcnicas utilizam uma soluo orgnica na fase interna e uma fase aquosa

externa a qual comum apresentar agentes estabilizadores da disperso das

nanopartculas durante sua preparao. Alm disso, todos os 4 mtodos so

preferencialmente empregados para frmacos de natureza lipoflica (QUINTANAR-

GUERRERO et al; SOPPIMATH et al, apud DOMINGUES, 2006).

4.4.2.1 Emulsificao - evaporao

R; Rodrigues (2004) descreve o mtodo, assim sendo:

[...] mtodo simples, de fcil transposio de escala e cuja realizao em condies asspticas garante a esterilidade final do produto. Em linhas gerais o polmero dissolvido em solvente voltil em gua, como CHCl3 ou CH2Cl2 . Se dispersa em gua por emulsificao com tensoativo apropriado. Aps a formao da nanoemulso, o solvente se difunde para a fase externa (extrao para a fase aquosa) at saturao da mesma. Com a evaporao das molculas do solvente que atingem a interfase fase aquosa-ar, reestabelece-se o gradiente de concentrao, ou seja, a fora motriz para a difuso do solvente orgnico das nanogotas para a fase

49

aquosa. Ao ser eliminado o solvente, o polmero precipita levando a formao das nanoesferas.

4.4.2.2 Nanoprecipitao

Quintanar-Guerrero et al, apud Domingues (2006) descreve a tcnica como tal:

[...] consiste no emprego de um solvente semipolar miscvel em gua, com acetona e o etanol. Neste solvente o polmero, a substancia ativa e o estabilizador (tensoativo de baixo equilibro hidro-lipofilo-EHL) so dissolvidos para ser adicionados sob agitao, a uma fase aquosa contendo estabilizador hidroflico (tensoativos de EHL). As nanoparticulas so formadas instantaneamente pela rpida difuso do solvente que posteriormente eliminado da suspenso sobre presso reduzida.

4.4.2.3 Salting-out

R; Rodrigues (2004) cita o tcnica como sendo:

[...] baseada na formao de uma emulso pela incorporao, sob agitao, de uma soluo aquosa saturada de alcool polivinlico (PVA) em uma soluo de polmero dissolvido em acetona. O PVA tem o papel de estabilizar a disperso. Aqui a miscibilidade das duas fases impossibilitada pela saturao da fase aquosa com PVA. A precipitao do polmero ocorre quando uma quantidade adicional de gua adicionada permitindo ento a difuso da acetona para a fase aquosa. Este mtodo adequado quando ativo e polmeros so solveis em solventes polares como acetona ou etanol.

4.4.2.4 Emulsificao difuso

Segundo Quintanar-Guerrero et al, apud Domingues (2006) tal mtodo consiste em:

A tcnica de emulsificao - difuso faz uso de solventes parcialmente miscveis em gua, o qual devem ser previamente saturados em gua para garantir o equilbrio termodinmica entre ambos os lquidos. lcool benzlico e acetato de etila so solventes empregados nessa tcnica. Os constituintes da fase interna, polmero, substncia ativa, estabilizador so dissolvidos no solvente saturado em gua, esta fase emulsificada sob agitao rigorosa na fase externa constituda de gua saturada no solvente e estabilizador. Posteriormente, a adio de gua em excesso causa a difuso do solvente para a fase externa da emulso, resultando na formao das nanopartculas. O solvente pode ser eliminado a presso reduzida, por destilao ou filtrao tangencial.

50

As nanocpsulas formadas pelo mtodo de emulsificao de fuso tem tamanho

superior as formadas por nanoprecpitao (LEROUX et al apud SCHAFFAZICK,

1995).

Schaffazick et al (2003) destacam como sendo uma das reas mais promissoras na

utilizao das nanopartculas, a vetorizao de frmacos anticancergenos e de

antibiticos, principalmente atravs de administrao parenteral, almejando uma

distribuio mais seletiva dos mesmos e, assim, um aumento do ndice teraputico.

Os polmeros mais utilizados clinicamente, principalmente em prteses ortopdicas e

fios de sutura biodegradveis, so os sintticos como o PLA, o PLGA e a Poli (e-

caprolactona). Os biopolmeros como a quitosana e albumina tm a vantagem de

terem custo bem mais baixo que os sintticos, podendo ser mais econmicos

(ROSSI-BERGMANN, 2008).

Esses sistemas tem sido desenvolvidos visando inmeras aplicaes teraputicas,

sendo planejados, principalmente, para administrao parenteral, oral ou oftlmica. A ltima aplicao visa o controle da liberao, o aumento da biodisponibilidade

ocular e/ou a diminuio dos efeitos colaterais devido absoro sistmica de

certos frmacos e tem sido fonte de grande interesse na rea de pesquisa

farmacutica (SCHAFFAZICK et al, 2003).

Quando utilizado em frmacos de administrao de via oral, Schaffazick et al (2003)

apontam o uso dessas nanopartculas para que se obtenham certos objetivos, tais

como:

a) diminuio dos efeitos colaterais de certos frmacos, destacando-se os antiinflamatrios no-esterides (diclofenaco, indometacina), os quais causam freqentemente irritao mucosa gastrintestinal e b) proteo de frmacos degradveis no trato gastrintestinal, como peptdeos, proteinase/ou hormnios, aumentando a biodisponibilidade dos mesmos.

Sistemas de liberao nanoestruturados polimricos agem como compartimentos

transportadores de substncias ativas e apresentam vantagens, quando

comparados aos sistemas microemulsivos e lipossomais, que justificam sua

aplicao, dentre elas, a boa estabilidade fsica, qumica e biolgica, fcil preparo e

boa reprodutividade, alm de serem aplicveis a uma ampla variedade de

substncias visando melhorar suas propriedades qumicas (COCENZ, 2010;

QUINTANAR-GUERRERO et al, apud CAMPOS, 2008).

51

4.4.2 CICLODEXTRINAS

As primeiras ciclodextrinas (CDs) foram descobertas por A.Villiers, em 1891, a partir

de produtos de degradao do amido. Mais tarde, entre os anos de 1903 e 1911,

Franz Schardinger descreveu uma abordagem mais detalhada desses

oligossacardeos cclicos, envolvendo sua preparao, isolamento e caracterizao,

(DOUCHNE et al, apud GUEDES et al., 2008).

A estrutura qumica das CDs, suas propriedades fsico-qumicas e suas habilidades

em formar complexos de incluso, foram confirmadas no perodo entre 1935 a 1955,

por Freudenberg, French, Cramer e colaboradores (UEKAMA, apud GUEDES et al.,

2008).

Freudenberg, em 1939, props o mecanismo de formao das CDs por ao da

enzima ciclodextrina-glicosil-transferase (CGTase) sobre o amido (CLARKE, et al.,

apud GUEDES et al., 2008). Porm, as pesquisas sobre CDs chamaram ateno a

partir de 1950, particularmente, com os estudos de Cramer, que descobriu sua

atividade cataltica em algumas reaes (NAKAMURA & HORIKOSHI, apud

GUEDES et al., 2008).

At o ano de 1970 sua aplicao industrial era invivel devido ao seu baixo grau de

pureza e elevados custos de produo. Por esse motivo, apenas pequenas

quantidades eram produzidas. Com o uso das tcnicas de clonagem dos genes da

CGtase foi possvel aumentar sua produo em larga escala, reduzir custos e

aumentar seu grau de pureza possibilitando, desta forma, a expanso de suas

aplicaes a nveis farmacuticos ( LOFTSSON & MSSON, apud GUEDES et al.,

2008).

CDs so oligossacardeos cclicos formados por molculas de D-glicose unidas

atravs de ligaes glicosdicas (14), obtidas a partir da degradao enzimtica

do amido pela CGtase, enzima sintetizada por vrios microorganismos (Figura 17)

(BRITTO; NASCIMENTO; SANTOS, 2004; SZEJTLI apud BOLDRINI, 2005).

52

Figura 17 Estrutura geral das ciclodextrinas (onde; n nmero de monmeros). Fonte: BRITTO; NASCIMENTO; SANTOS, 2004.

As CDS naturais, facilmente obtidas pela ao direta de microorganismos, so

conhecidas por CD, CD, CD (Figura 18), sendo a CD a mais utilizada. Apesar

da reduzida solubilidade aquosa que limita a sua aplicao farmacutica, apresenta

uma capacidade de complexao para elevado nmero de frmacos hidrofbicos,

est disponvel em elevadas quantidades a baixo custo e o seu uso est aprovado

como excipiente para frmacos (VEIRA et al, apud OLIVEIRA; SANTOS; COELHO,

2009).

Figura 18 Representao esquemtica de CD, CD, CD e suas dimenses. Fonte: Adapta de VENTURINI, 2008.

53

H Tambm as CDs chamadas derivadas, as quais possuem algum grupo

substituinte ligado a alguma hidroxila na molcula (C6 ou C3). Podem ser do tipo

hidroxialquiladas, inicas, ramificadas e polimricas, como por exemplo; HP--CD

(hidroxipropil--CD), SBE- -CD (sulfobutilter- -CD), glic--CD (glicosil- -CD) e a

CM--CD (carboximetil- -CD), respectivamente (BOLDRINI, 2005).

Do ponto de vista estrutural, as CDs apresentam-se na forma de "cones truncados"

com o lado mais largo formado pelas hidroxilas secundrias em C-2 e C-3 e a face

mais estreita constituda pelas hidroxilas primrias ligadas em C-6 (Figura 19).

Figura 19 Representao esquemtica da estrutura tridimensional das Ciclodextrinas, mostrando as caractersticas estruturais definidas pelo arranjo das unidades de glicose. Fonte: BRITTO; NASCIMENTO; SANTOS, 2004.

A dimenso da cavidade determinada pelo nmero de unidades de glicose

constituintes da CD. Os tomos de oxignio envolvidos nas ligaes glicosdicas (em

C-1 e C-4) e os tomos de hidrognio ligados em C-3 e C-5 determinam o carter

hidrofbico do interior da cavidade das CDs (Figura 20).

54

Figura 20: Dimenses de CD, CD, CD (onde; 1 = 0,01 nm). Fonte: Adaptada de VENTURINI et al, 2008.

A presena das hidroxilas livres na parte externa das CDs confere a essas

molculas um carter hidroflico (Britto et al, 2004). A tabela 3 resume as

caractersticas fsico-qumicas das CDs naturais.

Tabela 3: Propriedades fsico-qumicas das CDs naturais.

CD N de

unidades de glicose

Peso molecular

Dimetro interno da cavidade

(nm)

Volume da cavidade

(nm3)

Solubilidade aquosa a

25 (% m/v)

CD 6 972 0,47 0,53 17,4 14,5

CD 7 1135 0,6 0,65 26,2 1,85

CD 8 1297 7,5 8,3 427 23,2 Fonte: adaptado de: OLIVEIRA; SANTOS; COELHO, 2007

Esse arranjo estrutural das molculas de glicose nas CD's possibilita a utilizao

desses compostos como hospedeiros na formao de complexos de incluso. A

presena de uma cavidade hidrofbica e de grupos hidroxilas livres na parte externa

da molcula (Figura 21) permite a dissoluo em meio aquoso de compostos

(hspedes) de baixa solubilidade (Britto et al, 2004).

Figura 21 Estrutura molecular CD e sua representao pictria na forma de um cone oco. Fonte: EGDIO, 2005.

A produo e/ou reproduo de CDs so influenciadas por diversos fatores.

Dominguez et al, apud Balbino (2009), exemplifica os fatores responsveis por

55

complicar esse processo: cintica enzimtica extremamente complexa; rendimentos

muito baixos; produtos de reao de difcil separao; inibio de enzima por

oligossacardeos de baixa massa molecular e determinados ons e outras substncia

orgnicas.

Os mtodos de obteno das CDs so baseados na capacidade da CGtase de

modificar o amido, catalisando a hidrlise das ligaes glicosdicas e a subseqente

reao de transglicosilao intramolecular ou a ciclizao dos oligossacardeos

(Figura 22) (VAN DER VEEN et al, apud CARNEIRO, 2006 ).

Figura 22 - Representao esquemtica das reaes de transglicosilao catalisadas pela CGTase (ciclizao). Fonte:Adaptada de CARNEIRO, 2006.

O amido, substrato da CGtase, um polmero relativamente simples composto de

molculas de glicose de alto peso molecular, formado basicamente por amilose e

amilopectina. A amilose uma molcula essencialmente linear, constituda de

unidades de glicose (-D-glicopiranosil) unidas entre si por ligaes (14) (Figura

23).

Figura 23 - Frmula estrutural do amido: amilose. Fonte:Adaptada de CARNEIRO, 2006.

A amilopectina formada de centenas de cadeias curtas de -1,4-glucanas, que so

interligadas por aproximadamente 5% de ligaes (16), formando uma estrutura

altamente ramificada (Figura 24) (JOBLING apud CARNEIRO,2006).

56

Figura 24 - Frmula estrutural do amido: amilopectina. Fonte: Adaptada de CARNEIRO, 2006.

A degradao total do amido se d principalmente, pela ao combinada de

enzimas amilolticas, as quais atuam na hidrlise das ligaes (14) e (16),

especificamente (Figura 25).

Figura 25 - A ao das enzimas envolvidas na degradao do amido. () Molcula de glicose com extremidade redutora; (o) Molcula de glicose sem a extremidade redutora. As setas indicam a preferncia pela quebra na molcula de amido. Fonte: CARNEIRO, 2006. A CGTase produzida por uma variedade de bactrias, sendo detectada

predominantemente em Bacillus spp (ALVES-PRADO; SIAN; MARTINS; HATTI-

KAUL apud CARNEIRO, 2006).

57

O emprego de CDs foi descrito principalmente para as indstrias farmacuticas e

algumas aplicaes foram reportadas nas indstrias txteis, qumicas, de

alimentos e de cosmticos (ANDREAUS et al, 2010).

A utilizao de diferentes CDs em formulaes farmacuticas pode aumentar a

solubilidade, a estabilidade e reduzir a toxicidade de frmacos ou aumentar a

absoro de substncias bioativas como, por exemplo, da insulina, onde a CD

diminui a capacidade da insulina de formar dmeros e hexmeros em meio aquoso

(ANDREAUS et al, 2010).

Vrios aspectos so considerados no momento da utilizao das CDs na indstria

farmacutica: preo, pureza, restries toxicolgicas, capacidade de incluso de

frmaco e solubilidade aquosa intrnseca (Tabela 4).

Tabela 4 - Propriedades de interesse industrial das CDs mais utilizadas ao nvel farmacutico. Propriedades CD CD HPCD SBECD

Preo ++ +++ + + Pureza +++ +++ + + Restries toxicolgicas

+++ + +++ +++

Capacidade de incluso de frmaco

+ +++ +++ +++

Solubilidade aquosa intrnseca

++ + +++ +++

+++ Excelente; ++ Boa; + Ruim. Fonte: Adaptada de CUNHA-FILHO; S-BARRETO, 2007. Dentre os aspectos, o mais importante no uso das CDs como excipiente na indstria

farmacutica a sua capacidade de formar complexos de incluso com uma grande

variedade de molculas hspedes (compostos orgnicos ou inorgnicos, de

natureza neutra ou inica) em soluo (Figura 26) (SILVA, 2008). As CDs aptas a

formar complexos de incluso possibilitam mascarar odores e sabores

desagradveis de certos frmacos, reduzir ou eliminar irritaes oculares ou

gastrointestinais e preveno de interaes e incompatibilidades (CUNHA-FILHO;

S-BARRETO, 2007).

58

Figura 26 Formao de complexo frmaco CD. Fonte: SILVA, 2008.

A incorporao das CDs em sistemas farmacuticos constitui uma realidade

consolidada. Segundo estatstica recente, as associaes com CDs j foram

estudadas com 515 princpios ativos, melhorando sua biodisponibilidade,

estabilidade e segurana (SZEJTLI apud CUNHA-FILHO; S-BARRETO, 2007).

Diversas preparaes de complexos de incluso com CDs foram patenteadas como,

por exemplo, para o tratamento de doenas cardiovasculares com diocleina, floranol

e anlogos, para aumentar a eficincia de antibiticos como cloro-hexidina, ou para

reduzir a dosagem de semicarbazonas e tiossemicarbazonas no tratamento contra

dores (ANDREAUS et al, 2010).

Mais de 30 medicamentos comercializados no mercado mundial contam com a

presena deste excipiente em suas frmulas (Davis & Brewster; Loftsson & Duchene

apud CUNHA-FILHO; S-BARRETO, 2007). A Tabela 5 relaciona a maioria das

apresentaes comerciais disponveis, suas aplicaes e procedncias.

59

Tabela 5 Medicamentos atualmente disponveis no mercado mundial contendoCDs.

1 CD; 2 Aleatoriamente metilado-CD; 3 SulfobutilterCD; 4 hidroxipropil-CD; 5 CD; 6 hidroxipropil-CD. Fonte: CUNHA-FILHO; S-BARRETO, 2007.

Na rea cosmtica existem produtos comercializados como, por exemplo, o

Cycloazelon, um complexo de -CD com cido azelico, que garante maior ndice de

eficcia e menor ndice de irritao e um efeito hidratante devido ao das CDs

(ANDREAUS et al, 2010).

As CDs vem sendo empregadas com sucesso na administrao e liberao de

frmacos por vrias vias e/ou locais de administrao, como oral, vaginal, retal,

nasal, oftlmica, pulmonar, drmica e transdrmica (SILVA, 2008).

60

Algumas das desvantagens das CDs esto relacionadas a sua toxicidade. Dentre as

mais citadas na literatura est o fato da toxicidade das CDs esta diretamente

vinculada absoro sistmica e consequentemente depen