Post on 31-Oct-2020
Vírus Oncogênicos
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia
Fabrício CamposPós-doc Laboratório de Virologia
Vírus Oncogênicos
• HTLV-1 e 2
• Papilomavírus (HPV)
• HHV-4 e HHV-8 (viroses dermotrópicas)
• Poliomavírus (viroses do SNC)
• Vírus da Hepatite B e C (Hepatites)
HTLVVírus Linfotrópicos de células T Humanas
HTLVVírus Linfotrópicos de células T Humanas
Taxonomia
• Família Retroviridae
• Sub-família Oncovirinae
• 1980 – HTLV-1
• 1982 – HTLV-2
• 2005 – HTLV-3
• 2005 – HTLV-4
• HTLV: primeiro retrovírus descrito em humanos
• Mundo: 15 a 20 milhões de pessoas infectadas pelo HTLV-1
• Brasil: ~2,5 milhões de pessoas infectadas pelo HTLV-1
• Regiões endêmicas a prevalência aumenta com a idade e é
maior no sexo feminino
• Fonte: Catalan-Soares, 2001; Coelho-dos-Reis, 2007
Epidemiologia
Epidemiologia
Prevalência de
HTLV I / II
reportadas no
Brasil de 1989
a 1996.
Fonte:
www.scielo.br/img/fbp
e/rsbmt/v35n5/13170f
1.gif
Transmissão
• Transfusão de sangue contaminado pelo vírus
• Compartilhando agulhas, seringas, ou objetos cortantes
(lâminas de barbear, alicates, etc) que contenham sangue
contaminado
• Através de amamentação com leite materno de mãe que
seja infectada pelo vírus
• Transmissão de forma vertical – passagem
transplacentária
• Através de relação sexual, não protegida com pessoa
infectada pelo vírus
•Fonte: Ministério da Saúde, 2006 (www.ipec.fiocruz.br/pepes/htlv/htlv.html)
Patogênese e imunidade
• Alvo predominante: células T CD4+ e CD8+ (10%)
• Transmissão célula-a-célula
• Integração ao genoma do hospedeiro aleatória
• Transformação celular lenta
Patogênese e imunidade
• O crescimento celular descontrolado pode
transformar neoplasicamente a célula
• Ou promover alterações genéticas ao longo de um
período extenso
• Associados a transtornos neurológicos não-
neoplásicos e outras doenças
• HTLV-I causa leucemia linfocítica aguda de células
T do adulto (ATLL) e mielopatia associada a HTLV-I
(parapesia espástica tropical), uma doença
neurológica não-oncogênica
Fonte: Murray, 2006
SÍNDROMES
CLÍNICAS
RARAS
Mielopatia / Paraparesia espástica tropical (HAM/TSP)
www.vertebrata.com.br/imagens/fig_corpo_cerv.jpg
( De 2-3 % )
( De 1-2 % )
Leucemia / linfoma das células T do adulto (ATLL)
Principais sintomas e
sinais clínicos
Febre, dor abdominal, icterícia,
perda de peso, linfoadenopatia,
hepatoesplenomegalia,
hipercalcemia, infecções
oportunistas e lesões de pele
www.ebc.ee/~mremm/virol/rna/1512.jpg
Dermatite infecciosa
www.scielo.br/img/revistas/abd/v80s3/a17fig07.jpg
www.scielo.br/img/revistas/abd/v80s3/a17fig01.jpg
Polimiosite
www.scielo.br/.../jped/v82n6/a04fig03.jpg
Doença inflamatória
que afeta o sistema
muscular,
provocando
fraqueza muscular,
presença de
blefaroconjuntivite e
de lesão nas narinas
com ulcerações e
crostas.
Síndrome de Sjogren
Doença auto-imune caracterizada pela infiltração por linfócitos T das glândulas salivares e lacrimais, causando a destruição de sua estrutura ductal e secura de mucosas oral e conjuntival.
www.odontoclube.com.br/images/fig07_061020.gif
Uveíte Desordem inflamatória intra-ocular
www.colegiosaofrancisco.com.br
www.oftalmonews.com.br/adm/imagens/120g.jpg
AAH / Artrite reumatóide
(Artropatia Associada ao HTLV-1)
www.eerp.usp.br/.../neurpe_arquivos/image013.jpg
Diagnóstico laboratorial
• Realizado em duas etapas: triagem e confirmação
• Triagem: testes laboratoriais sorológicos (ELISA ou
aglutinação – Sorologia para HTLV)
• presença de anticorpos contra o vírus
• Confirmação: utiliza-se geralmente um teste sorológico
(Western blot) e em casos de indeterminação deste, o teste
PCR (HTLV-PCR)
• Os dois últimos testes, além de confirmarem a infecção,
discriminam se ela é causada pelo HTLV-1 ou HTLV-2
Fonte: www.laboratoriocepac.com.br/informes_int.asp?...
Diagnóstico laboratorial
Diagnóstico Laboratorial
Western Blot (WB)Reação em
cadeia da
polimerase (PCR)
www.molecularstation.com
www.mbidiagnostic.com/.../spic/2005111416246.jpg
Tratamento, prevenção e controle
• A cura do HTLV permanece desconhecida e, diferentemente do HIV, não
existe tratamento específico que diminua a proliferação do vírus
• Uma combinação de AZT e interferon-α se mostrou efetiva em alguns
pacientes com ATLL. Entretanto, nenhum procedimento em particular foi
aprovado para o tratamento da infecção por HTLV-I
• As medidas tomadas para limitar a disseminação do HTLV-I são as
mesmas usadas para limitar a transmissão do HIV
• Precauções sexuais, triagem do suprimento sanguíneo e aumento da
atenção quanto aos riscos potenciais e às doenças são maneiras de
prevenir a transmissão do vírus
Fonte: Murray, 2006; Coelho-dos-Reis, 2007
Papilomavírus
Fabrício CamposPós-doc Laboratório de Virologia
Fonte: http://thehealthybackblog.com/wp-content/uploads/2011/12/papiloma-virus-HPV-papillomavirus-what-you-should-know-about-viru.jpg
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia
Papilomatose
• Família Papilomaviridae
• DNA fita dupla circular
• Não envelopados
• Papilomavírus humano (HPV)
• Existem mais de 100 diferentes tipos de
HPVs
• Não cultiváveis in vitro, muito espécie-
específicos
• Normalmente tumores benignos (verrugas)
• Verrugas genitais (maioria benignas)
• Alguns tem forte associação com NIC (neoplasia
intraepitelial cervical)
• Epidermodisplasia verruciforme
“Homem árvore”
• Manifestação do HPV em
imunodeficientes
HPV - Epidemiologia
Transmissão
• Contato direto ou indireto
• Infecções: na maioria latentes
• PI: 6 semanas a 2 anos
• Vírus presentes no epitélio escamoso queratinizado e
não - queratinizado:
• mucosa da boca
• vias respiratória superiores
• conjuntiva
• vagina
• colo uterino
• reto
Estrutura genômica do HPV
Proteínas
Early:
Proteínas não
estruturais
Proteínas
Late:
Proteínas
estruturais
• Proteína do capsídeo L1 se liga a um receptor de
superfície celular ainda não identificado
• Após adsorção, penetração, transporte para o
núcleo, desnudamento e transcrição viral
• Afinidade por queratinócitos (e outras céls)
• Apresenta múltiplos promotores e padrões de
clivagem
• Replicação no núcleo celular
Replicação do HPV
• O HPV penetra no epitélio basal do tecido
• Expressa genes que induzem a replicação celular mais
frequente
• À medida em que as céls dividem, diferenciam-se,
trocam de função e passam a produzir queratina e outros
produtos
• Algumas céls tem altos níveis de replicação viral e
expressam os genes tardios do vírus, produzem novos
vírions e morrem
• Acelera a diferenciação terminal da células: verruga
Replicação do HPV
• Nos HPVs tipo 16 e 18 as proteínas E5, E6 e E7
associam-se e inativam as proteínas celulares p53 e
pRB (gene do retinoblastoma)
• Esta transformação coincide com a integração do
genoma viral no DNA celular
• Na célula transformada, não há produção de vírus,
embora continue a dividir-se em função do estímulo viral
• À medida em que as células se dividem, acumulam
mutações que eventualmente levam a metástases
HPV – Desenvolvimento de neoplasias
HPV x neoplasia
(reproduzido com permissão de Linda Stannard, Univ Cape Town, SA)
• Mais comuns na região genital: verrugas genitais ou
condilomas acuminados ("crista de galo”) ou planares
• Lesões sub-clínicas ou planares não apresentam
qualquer sintomatologia, podendo progredir para
neoplasia intracervical (NIC) caso não sejam tratadas
precocemente
• Co-fatores que elevam potencial carcinogênico: número
elevado de gestações, uso de contraceptivos orais ?,
tabagismo, HIV, outras DSTs
HPV- 16, 18 e câncer do colo do útero
HPV - Verrugas
Condiloma vaginal e peniano
HPV
• Segunda maior causa de mortalidade em
mulheres entre 25-49 anos de idade
• 500 mil casos por ano de câncer de colo de
útero (neoplasia intracervical)
˗ HPV 16 = 50% dos casos de NIC
˗ HPV 18 = 14%
˗ HPV 45 = 13 %
˗ HPV 31 = 5 %
˗ outros HPV = 18%
Resposta imune ao HPV
• ~ 70% desenvolvem anticorpos (baixos níveis)
contra a proteína do capsídeo L1
• Resposta de anticorpos persiste por anos
• Re-infecção com outros tipos comum
• Re-infecção com mesmo tipo: raro
• Anticorpos anti-L1 protetores em animais
• O vírus somente se multiplica em queratinócitos
• Não há reação inflamatória
• Células T CD 4+ encontradas em lesões em
regressão
• Citocinas Th1 predominam em lesões em
regressão
• Alguns alelos MHC classe I e II são associados
com maior ou menor incidência de câncer
Resposta imune ao HPV
• O vírus não é cultivável em cultivos celulares
• Testes inespecíficos:
˗ colposcopia
˗ citopatologia (Papanicolau)
˗ histopatologia
˗ peniscopia
• Testes específicos:
˗ microscopia eletrônica
˗ Imunocitoquímica
˗ PCR, hibridização in situ
HPV- diagnóstico
Identifica células de
Langerhans pela reação
de imuno-histoquímica
com uso de antígenos
anti-S100
HPV- diagnóstico
• Tipagem: baseada em PCR com diferentes pares
de primers
• Exames sorológicos ainda impraticáveis
• Três níveis de desenvolvimento de neoplasia
reconhecidos, denominados NIC 1, 2, 3
• Após NIC 3: carcinoma metastático
HPV- tratamento
• Desaparecimento espontâneo das verrugas: pode levar
meses ou anos
• Intervenção indicada para lesões dolorosas ou volumosas
• Remoção das verrugas
Métodos físicos: remoção por crioterapia,
eletrocauterização, excisão com alça diatérmica e
laser
Métodos químicos : podofilina, ácido tricloroacético
• Carcinoma cervical: remoção cirúrgica + quimioterapia
e/ou radioterapia
Prevenção
• Vacinas: já disponíveis para humanos (proteína L1
do envelope dos tipos 6, 11, 16 e 18 expressa em
leveduras)
• Evitar contato com lesões
• Uso de preservativos
• Exposição mínima à luz solar, para pacientes com
epidermodisplasia verruciforme e imunodeficientes
apresentando lesões cutâneas
Grato pela atenção!!!
http://www.ufrgs.br/labvir/Fonte: http://hypescience.com/wp-content/uploads/2012/08/hpv-110913.jpg