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UNIVERSIDADE POSITIVO
PATRICIA EDUARDA BISELLI
RISCO AMBIENTAL GERADO PELO USO DE ANTIBIÓTICOS
EM UNIDADE DE SAÚDE:
ESTUDO DE CASO DA CONCENTRAÇÃO AMBIENTAL PREVISTA
CURITIBA
2011
PATRICIA EDUARDA BISELLI
RISCO AMBIENTAL GERADO PELO USO DE ANTIBIÓTICOS
EM UNIDADE DE SAÚDE:
ESTUDO DE CASO DA CONCENTRAÇÃO AMBIENTAL PREVISTA
Dissertação apresentada como requisito parcial para a obtenção do título de Mestre do Mestrado Profissional em Gestão Ambiental da Universidade Positivo. Orientadora: Prof.a Dr.a Eliane Carvalho de Vasconcelos Coorientadora: Prof.a Dr.a Cintia Mara Ribas de Oliveira
CURITIBA
2011
FOLHA DE APROVAÇÃO
TÍTULO: “RISCO AMBIENTAL GERADO PELO USO DE ANTIBIÓTICOS EM
UNIDADE DE SAÚDE: ESTUDO DE CASO DA CONCENTRAÇÃO AMBIENTAL
PREVISTA”.
ESTA DISSERTAÇÃO FOI JULGADA ADEQUADA COMO REQUISITO PARCIAL
PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE MESTRE EM GESTÃO AMBIENTAL (área de
concentração: gestão ambiental) PELO PROGRAMA DE MESTRADO E DOUTORADO EM
GESTÃO AMBIENTAL DA UNIVERSIDADE POSITIVO – UP. A DISSERTAÇÃO FOI
APROVADA EM SUA FORMA FINAL EM SESSÃO PÚBLICA DE DEFESA, NO DIA 30 DE
JUNHO, PELA BANCA EXAMINADORA COMPOSTA PELOS SEGUINTES
PROFESSORES:
1) Profª Eliane Carvalho de Vasconcelos – Universidade Positivo (Presidente)
2) Profª Cintia Mara Ribas de Oliveira – Universidade Positivo (Co-Orientadora)
3) Profª Rosiane Guetter Mello Zibetti, examinador externo, Hospital Pequeno Príncipe
(Examinadora Externa);
4) Profª. Selma Aparecida Cubas, UP;
5) Prof. Julio Gomes, UP;
CURITIBA – PR, BRASIL
PROF. MAURÍCIO DZIEDZIC
COORDENADOR DO PROGRAMA DE MESTRADO E DOUTORADO EM GESTÃO AMBIENTAL – PGAMB -
UP
AGRADECIMENTOS
À Universidade Positivo e aos professores do Mestrado Profissional em Gestão
Ambiental a oportunidade de aprendizado, crescimento e ampliação de meus
conhecimentos no cuidado de pessoas e do planeta.
Aos doutores Ipojucam e Angelmar, pelo inestimável suporte e incentivo constantes,
e ao meu irmão Walther Jr. pelo apoio.
Aos funcionários do CEAG, Francis e Karen, pela disponibilidade de orientação nos
requisitos da Tecnologia de Informática.
À Equipe da Unidade de Saúde São José, na pessoa da enfermeira Angela
Hernandes David João, pela colaboração, atenção e carinho, que favoreceram o
desenvolvimento desta pesquisa.
Ao casal Adriana e Luiz pelo auxílio e apoio.
Às minhas filhas Ana Carolina, Juliane e Daniella, dádivas na minha vida, pelo amor
incondicional.
Especialmente à Daniella, que soube dividir o tempo entre ser mãe da Luiza, esposa
e filha, com todo o suporte de redação e diagramação deste e de todos os trabalhos.
Às minhas amigas, participantes do grande Círculo Feminino, pelo apoio, pela
cumplicidade, pela paciência, pela presença constante, pela compreensão e
sustentação nos momentos difíceis e pela alegria compartilhada de mais uma etapa
conquistada.
Ao Universo, que nos conduz ao aprendizado, trazendo os desafios a serem
superados.
RESUMO
Contaminantes emergentes têm sido reconhecidos como poluentes de águas
superficiais e de efluentes, principalmente os fármacos. Dentre estes, os antibióticos
se destacam, tanto por ser amplamente utilizados na medicina humana e veterinária,
quanto por possuírem características biológicas de persistência e bioacumulação
que desencadeiam alterações no ciclo de vida aquática e do solo. Esta pesquisa foi
realizada com o objetivo de contribuir para o reconhecimento e dimensionamento
desse problema. Procedeu-se a uma análise do risco ambiental gerado por
antibióticos prescritos e dispensados em uma Unidade de Saúde em Curitiba,
Estado do Paraná, durante os anos de 2006 a 2010. Foi avaliado o perfil
demográfico da população e das condições sanitárias básicas, foram levantadas as
classes e quantidades de antibióticos prescritos, que subsidiaram a avaliação do
volume excretado e o cálculo da Concentração Ambiental Prevista (CAP). Dados da
Concentração Ambiental prevista onde Não se observam Efeitos (CAPNE) e de
remoção em sistema de tratamento de esgoto por lodo ativado e processo de
tratamento anaeróbico foram obtidos em literatura. O Quociente de Risco (QR) foi
obtido pela razão CAP/CAPNE. Dos doze antibióticos identificados, quatro
apresentaram exclusivamente alto risco (QR>1): amoxicilina, ampicilina,
benzilpenicilina, eritromicina. Sulfametoxazol teve alto risco em apenas um ano e
teve médio risco nos outros quatro anos. O metronidazol, trimetoprin e azitromicina
apresentaram risco médio (0,1<QR≤1). As cefalosporinas, cefalexina, cefuroxima e
ceftriaxona, mostraram baixo risco (0,01<QR≤0,1). Para a nitrofurantoina a CAP II
variou de 0,0597 a 0,1247 µg/L. O QR remoção anaeróbia foi alto risco para
amoxicilina, benzilpenicilina e eritromicina. Para as penicilinas (amoxicilina,
ampicilina, benzilpenicilina, eritromicina), o sulfametoxazol, metronidazol, trimetoprin,
azitromicina prescritos, encontrou-se médio e alto risco ambiental. Identificou-se que
a formação do médico interfere no QR e demonstrou-se que o padrão de prescrição
de antibióticos em US oferece risco ambiental. Estudos futuros quanto à prescrição,
tecnologias de remoção em ETEs, estudos de CAPNEs locais, conscientização dos
profissionais de saúde, bem como estabelecimento de políticas de regulação são
recomendados.
Palavras-chave: antibióticos, contaminantes emergentes, risco ambiental.
Abstract
Emergent contaminants have been recognized as pollutants of superficial water and
effluents, especially pharmaceuticals. Among these, antibiotics are the main ones, as
much for being widely used in the human and veterinary medicine, as for having
biological characteristics of persistence and bioaccumulation that unchain alterations
in the aquatic and soil life cycle.The aim of this research was to contribute for the
recognition and sizing of this problem. It was conducted and analysis of the
environmental risks generated by antibiotics prescribed and excreted in a Unit Health
in Curitiba, state of Paraná, from 2006 to 2010. The demographic profile of the
population and the basic sanitary conditions were evaluated, the classes and
amounts of prescribed antibiotics were raised, which subsidized the evaluation of the
excreted volume and the calculation of the Predict Environmental Concentration
(PEC). Data of the Predicted Environmental Concentration where no effects are
reported (PNEC) and of the removal in sewage system plants by activated sludge
and anaerobic treatment were obtained in literature. The Risk Quotient was
calculated (QR) by the PEC/PNEC ratio. Out of the twelve identified antibiotics, four
presented exclusively high risk (QR> 1): amoxicillin, ampicillin, benzylpenicillin and
erythromycina. The Sulfamethoxazole presented high risk in only one year and
presented medium risk in the others four years. Metronidazole, trimethoprim and
azithromycina presented medium risk (0,1<QR≤1). The cephalosporins, cephalexin,
cephuroxime and ceftriaxone presented low risk (0,01<QR≤0,1). For the
nitrofurantoin the PEC II varied between 0,0597 and 0,1247 µg/L. The RQ anaerobic
removal was high risk for amoxicillin, benzylpenicillin and erythromycin. For
penicillins (amoxicillin, ampicillin, benzylpenicillin, erythromycin), sulfamethoxazole,
metronidazole, trimethoprim and azithromycin administered, medium and high
environmental risk was found. It was identified that the doctor’s background
intervenes with the RQ and it was demonstrated that the pattern of antibiotic
prescriptions in US offers environmental risks. Future studies related to antibiotic
administration, removal technologies in sewage treatment plants, PNEC local
studies, awareness of the health professionals, as well as establishment of politics of
regulation are recommended.
Key words: antibiotics, emergent contaminants, environmental risk.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
FIGURA 01 – Rotas dos fármacos no meio ambiente, adaptada de Mompelat 22
FIGURA 02 – Modelo de tomada de decisão do Health Canada 42
FIGURA 03 – Vista aérea do reservatório do rio Passaúna e da vila Augusta onde se
localiza a Unidade de Saúde (A) e área de preservação ambiental adjacente 50
FIGURA 04 – QRLA (A) e massa (B) dos antibióticos que apresentaram alto risco de
2006 a 2010 74
FIGURA 05 – QRLA e QRANA de 2006 a 2010 dos antibióticos amoxicilina, benzil
penicilina e eritromicina 77
FIGURA 06 – QRLA médio risco (azitromicina, metronidazol, sulfametoxazol e baixo
risco (trimetoprim) 78
FIGURA 07 – Massa (A) e QRLA (B) das cefalosporinas de 2006 a 2010 81
LISTA DE TABELAS
TABELA 01 – Volume de fármacos produzidos, por classe, em alguns países 19
TABELA 02 – Concentrações de fármacos por indicação de uso encontradas no
meio ambiente, local e referência 23
TABELA 03 – Concentração de antibióticos em µgL-1, ngL-1, EIC encontradas no
meio ambiente (MA) e em ETEs, locais e referências 28
TABELA 04 – Mecanismos de ação dos antibióticos, segundo Korolkovas e França
(2010) 30
TABELA 05 – Concentrações de CAPNE (µgL-1) e log Kow dos antibióticos
estudados encontrados em literatura 47
TABELA 06 – Concentrações de CAP I (µgL-1), CAP II (µgL-1) e Quociente de Risco
(QR) dos antibióticos estudados encontrados em literatura 48
TABELA 07 – Volume médio mensal de coleta de esgoto e número de economias
por categorias no Bairro Augusta (Período de 2006-2010) 51
TABELA 08 – Coleta de esgoto por média L/hab.dia da população estudada, nos
anos de 2006 a 2010 56
TABELA 09 – Massa (g) consumida dos antibióticos pesquisados por classes, da
população estudada de 3509 pessoas (Período de 2006 a 2010) 57
TABELA 10 – Valores de DMD e DDD (mg) dos antibióticos pesquisados 60
TABELA 11 – Resultados do Fator de Penetração% (Fpen%) e da Concentração
Ambiental Prevista em águas superficiais para a Fase I (CAP Iág.sup.) µgL-1 dos
antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José, para uma população de
3509 pessoas, nos anos de 2006 a 2010 61
TABELA 12 – Valores da média de excreção dos antibióticos pesquisados 64
TABELA 13 – Resultados do Fator de Penetração % excreção (Fpen%exc.) e da
Concentração Ambiental Prevista para excreção (CAP IIexc.) em µgL-1 dos
antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José (Período 2006 – 2010) 66
TABELA 14 – Valores de remoção em ETEs dos antibióticos estudados e o processo
de tratamento 67
TABELA 15 – Resultados do Fator de Penetração % remoção por lodo ativado
(Fpen%rem.LA) e da Concentração Ambiental Prevista remoção Fase II (CAP IIrem.LA)
µgL-1 dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José (Período de 2006 -
2010) 68
TABELA 16 – Valores de CAPNE usados e resultados da Concentração Ambiental
Prevista em águas superficiais para (CAPág.sup.) µgL-1, Concentração Ambiental
Prevista remoção por lodo ativado (CAPrem.LA) µgL-1 e Quociente de Risco para
remoção por lodo ativado (QRLA) dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde
São José (Período de 2006 – 2010) 72
TABELA 17 – Resultados do QRANA dos antibióticos por remoção anaeróbia 76
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ANVISA – Agência Nacional da Vigilância Sanitária
API – Ingrediente ativo do fármaco
ARA – Avaliação de Risco Ambiental
ATC – Anatomical Therapeutic Chemical
CAP – Concentração Ambiental Prevista
CAPNE – Concentração Ambiental Prevista onde não se observam efeitos
CBOE – Concentração mais baixa em que se observam efeitos
CG – Cromatografia Gasosa
CIC – Cidade Industrial de Curitiba
CIM-UP – Centro Informação de Medicamentos da Universidade Positivo
CLAE – Cromatografia Líquida de Alta Eficiência
COT – Carbono Orgânico Total
DATA-SUS – Banco de Dados do Sistema Único de Saúde
DDD – Dose Diária Definida
DIL – Diluição
DMD – Dose Máxima Diária
DQO – Demanda Química de Oxigênio
DS – Distrito Sanitário
EM – Espectofotometria de Massa
EMeA – European Medicines Agency
ETE – Estação de Tratamento de Esgoto
g – Grama
kg – Quilograma
LOD – Limite de Detecção
LOQ – Limite de Quantificação
mg – Miligrama
µg – Micrograma
MS – Ministério da Saúde
MBR – Membrane Bioreactors
ng – Nanograma
OMS – Organização Mundial da Saúde
PCBs – Bifenil Policlorados
POA – Processos Oxidativos Avançados
PSF – Programa de Saúde da Família
QR – Quociente de Risco
RALF – Reator Anaeróbio de Manto de Lodo e Fluxo Ascendente
RENAME – Relação Nacional de Medicamentos
SANEPAR – Companhia de Saneamento do Paraná
SES – Secretaria Estadual da Saúde
SIAB – Sistema de Informação da Assistência Básica
SMS – Secretaria Municipal da Saúde
SUS – Sistema Único de Saúde
US – Unidade de Saúde
UV – Ultravioleta
LISTA DE SÍMBOLOS
CAP – concentração ambiental prevista
CAPág.sup. – concentração ambiental prevista de Fase I, estimada em águas
superficiais
CAPexc. – concentração ambiental prevista de Fase II que considera metabolismo e
excreção
CAPLA – concentração ambiental prevista de Fase II que considera eficiência de
remoção em ETE usando tecnologia por lodo ativado
CAPANA - concentração ambiental prevista de Fase II que considera eficiência de
remoção em ETE usando tecnologia anaeróbia
EC50 – concentração que causa mortalidade em 50% da população da amostra
Fpen – fator de penetração de mercado
FpenLA – fator de penetração de mercado com dados de metabolismo, excreção e
eficiência de remoção por lodo ativado
Koc – coeficiente de adsorção
Kow – coeficiente de partição octanol água
Massaexc. – massa obtida com o cálculo da excreção
QRLA – quociente de risco em lodo ativado
QRANA – quociente de risco em remoção anaeróbia
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO 14
1.1 OBJETIVOS 16
1.1.1 Objetivo geral 16
1.1.2 Objetivos específicos 16
2 REVISÃO DE LITERATURA 17
2.1 CONTAMINANTES EMERGENTES: CONCEITUAÇÃO E IMPACTOS 17
2.1.1 Presença, rotas e concentrações dos contaminantes emergentes no meio
ambiente 20
2.1.2 Ecotoxicidade: marcadores e parâmetros 24
2.2 ANTIBIÓTICOS 25
2.2.1 Classificação e mecanismos de ação dos antibióticos 29
2.2.2 Comportamento dos antibióticos no meio ambiente 34
2.3 ANÁLISE DO RISCO AMBIENTAL 41
3 MATERIAL E MÉTODOS 49
3.1 LOCAL DE ESTUDO 49
3.2 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE I 52
3.2.1 Levantamento da massa dispensada para os antibióticos estudados 52
3.2.2 Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais (CAPág.sup.) 52
3.3 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE II 52
3.3.1 Concentração Ambiental Prevista excreção (CAP IIexc.) 52
3.3.2 Concentração Ambiental Prevista – CAP IIrem. 54
3.4 DETERMINAÇÃO DO QUOCIENTE DE RISCO (QR) 55
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO 56
4.1 DETERMINAÇÃO DA POPULAÇÃO AVALIADA 56
4.2 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE I 56
4.2.1 Levantamento da massa dispensada para os antibióticos estudados 56
4.2.2 Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais (CAPág.sup.) 59
4.3 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE II 63
4.3.1 Concentração Ambiental Prevista excreção (CAP IIexc.) 63
4.3.2 Concentração Ambiental Prevista (CAP IIrem.) 65
4.4 RESULTADOS DO QUOCIENTE DE RISCO (QR) 71
5 CONCLUSÃO 84
6 REFERÊNCIAS 86
7 APÊNDICES 99
APÊNDICE A – Cálculos de quantidade de massa (g) em cada forma de
apresentação 99
8 ANEXOS 100
ANEXO A – Relatório dos dados da população – SMS DS-CIC 100
ANEXO B – Carta de autorização de realização da pesquisa 101
ANEXO C – Lista dos antimicrobianos registrados na ANVISA 102
ANEXO D – Respostas dos dados solicitados ao Centro Informações Medicamentos
da Universidade Positivo 105
ANEXO E – Carta da autoridade sanitária da Unidade São José 107
14
1 INTRODUÇÃO
Os contaminantes emergentes são encontrados nos produtos de uso pessoal,
tais como aditivos industriais, hormônios, esteróides e fármacos (BRAVO, 2009) e
estão disseminados no meio ambiente, ar, solo e águas. Estima-se que são
produzidas 200 milhões toneladas/ano de produtos orgânicos sintéticos, que foram
incorporados ao modo cotidiano da vida moderna, sendo que de 20% a 30%
atingem o meio aquático (BRAVO, 2009; BENDZ et al., 2005; BROWN et al., 2006;
KÜMMERER, 2009; KASPRZYK-HORDERN et al., 2009; LIN et al., 2009;
MARTINEZ, 2009).
Os fármacos terapêuticos estão entre os mais importantes contaminantes
emergentes. Sua produção e desenvolvimento tiveram uma grande expansão no
início do século vinte como consequência das mudanças no ensino médico que
ocorreram a partir de 1910, por força do relatório Flexner1. Esse documento
privilegiou o ensino e a pesquisa da patologia e da doença, em detrimento do
cuidado da pessoa doente, instituindo o assim chamado modelo biomédico, vigente
até hoje (ROMAN, 2009). Nesse modelo, o adoecer é manejado principalmente com
o uso de medicamentos e a ênfase nessa modalidade terapêutica favoreceu grandes
investimentos da indústria para pesquisa e produção farmacêutica, tornando esse
setor um dos maiores poderes econômicos da atualidade. Produzidos para
recuperar a saúde do homem, os fármacos tornam-se relevantes como
contaminantes, pois, excretados, atingem o meio ambiente. Além dessa indicação
na medicina humana, os fármacos são largamente utilizados na medicina
veterinária, tanto para prevenção e tratamento como para fator de promoção de
crescimento de animais (MARTINEZ, 2009). Assim, esse consumo humano e
veterinário, da ordem de toneladas, resulta em grande volume de metabólitos
excretados em urina e fezes, depositadas no solo, em águas superficiais, nos
esgotos, redes pluviais tratadas ou não (BILA, DEZOTTI, 2003; DRILLIA et al.,
2005). Embora seja conhecido que causem danos ao meio ambiente (COOPER,
2008), seus mecanismos de ação, sua interação com sistemas biológicos, enfim, os
1 Flexner (1866-1925): analisou as escolas médicas no Canadá e EUA, esconjurou os modelos de
ensino médico da época e estabeleceu um modelo científico de ensino médico, o Relatório Flexner, para as escolas centradas na doença, no biológico, no laboratório, no hospital; considerava a educação médica destinada às elites e excluiu fatores que considerava não implicados no processo de doença, como o social e o coletivo (PAGLIOSA & DA ROS, 2008).
15
riscos e impactos ambientais não estão ainda totalmente elucidados. A importância
para o meio ambiente é sua persistência, gerando toxicidade crônica que
compromete o ciclo de vida de várias espécies, interferindo no complexo equilíbrio
do meio ambiente, para além da toxicidade aguda (CRANE et al., 2006).
Esses fármacos têm sido encontrados em águas superficiais, subterrâneas e
potáveis em todo o mundo, em medidas de nanogramas a microgramas e não são
totalmente removidos nas estações de tratamento de esgoto. Como consequência,
alguns efeitos para a saúde humana já são relatados, como resistência bacteriana,
alteração no sistema imunológico e na fertilidade humana, mutação gênica
(carcinogênese) e alterações no sistema endócrino (TAMBOSI et al., 2010).
A necessária proteção ao meio ambiente é um tema que envolve variáveis
complexas e o âmbito específico dos contaminantes emergentes exige reflexão
crítica para subsidiar tomadas de decisões. Diferentes propostas de mudanças nas
legislações vigentes formam um conjunto de parâmetros refinados que envolvem
ciências da natureza e sociais, opiniões e posições políticas, entre outros elementos
(KÜMMERER, 2004). Nesse contexto, saber as reais consequências da prescrição
de fármacos e quanto disso compromete a qualidade da água é um imperativo do
momento. A relevância do problema, o escasso conhecimento da quantidade de
fármacos prescritos e do risco que acarretam quando lançados ao meio ambiente,
especialmente antimicrobianos, foi a motivação para a realização dessa pesquisa. O
fluxo de antibióticos foi perscrutado, desde a prescrição, utilização e eliminação até
a estimativa de acumulação no meio ambiente. Partiu-se do levantamento da sua
dispensação em uma Unidade de Saúde de Atenção Primária à Saúde e seguiu-se
até, finalmente, a eventual persistência, com o cálculo do quociente de risco.
16
1.1 OBJETIVOS
1.1.1 Objetivo geral
Avaliar o risco ambiental gerado pelo uso de antibióticos na Unidade de
Saúde São José, Curitiba – Paraná.
1.1.2 Objetivos específicos
Identificar os antibióticos prescritos e dispensados (entregues aos
pacientes).
Quantificar o consumo anual e total dos antibióticos no período de 2006 a
2010 na Unidade de Saúde.
Avaliar a Concentração Ambiental Prevista (CAP) para os antibióticos
prevalentes (maior consumo).
Analisar o potencial de risco ambiental desses antibióticos.
17
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 CONTAMINANTES EMERGENTES: CONCEITUAÇÃO E IMPACTOS
Contaminantes emergentes são “compostos orgânicos sintéticos que estão
contidos nos bens de consumo da vida moderna” (FILLMANN, 2006). Compreendem
um grande grupo de substâncias que correspondem a produtos químicos, com
novas estruturas e composições químicas, cujas características, mecanismos de
ação, rotas de exposição e tipos de uso podem ter potenciais impactos no meio
ambiente (MOMPELAT, 2009).
Bravo (2009) relatou controvérsias em torno da definição destes
contaminantes emergentes, pois podem ser classificados pelos seus efeitos
biológicos ou mecanismos de ação ou então pela classe e tipo de uso químico. Nos
EUA, o Cosmetics Directive (Council Directive 76/768) diferencia cosméticos de
fármacos, pois fármacos são definidos como drogas designadas para tratamento de
doenças. No entanto, existem fármacos nos cosméticos, substâncias ativas como
antibióticos, epinefrina, metotrexate e outros (KLASCHKA in KÜMMERER, 2004).
Até 2004, no EUA, a “American Chemical Abstracts Service” havia indexado 23
milhões de compostos e em torno de sete milhões deles estavam comercialmente
disponíveis (MOMPELAT et al., 2009).
Essas substâncias integram a composição de produtos como aditivos
industriais, surfactantes, retardadores de chamas, antissépticos, produtos de higiene
geral e pessoal (xampu, dentifrícios, sabonetes), cosméticos, medicamentos,
inseticidas, esteróides entre outros. São substâncias que trazem conforto e
facilidades para a vida moderna, mas têm grande potencial contaminante. O seu
comportamento no meio ambiente, suas interações nos sistemas biológicos, seus
subprodutos ainda não são muito conhecidos, embora alguns efeitos já tenham sido
observados. Os alquifenóis etoxilados (APE), que compõem uma classe de
surfactantes muito utilizados em produtos de limpeza industrial e doméstica, por
exemplo, apresentam subprodutos tóxicos de degradação e possuem efeitos que
mimetizam hormônios estrogênicos, atuando como disruptores endócrinos (BRAVO,
2009).
18
Na Suécia existem 1200 ingredientes farmacêuticos ativos usados em 7600
produtos comercializados, mas os estudos de seus efeitos e concentrações no meio
ambiente ainda são incipientes (CARLSSON et al. (2006).
Na área rural, tanto na agricultura como na pecuária, os resíduos dos
defensivos agrícolas e dos produtos de fatores de crescimento, antibióticos e dejetos
dos animais se depositam no solo e são carreados para os rios pelas chuvas
atingindo os mananciais, gerando contaminação, poluição, eutrofização e,
consequentemente, alteração de fauna e flora (BRAVO, 2009; KÜMMERER, 2003;
ROHDEN et al., 2007).
Entre os contaminantes emergentes, os fármacos apresentam um aspecto
relevante, são moléculas complexas com propriedades biológicas e físico-químicas,
geralmente de natureza iônica, que após a sua metabolização nos seres vivos
(animais e humanos) são eliminadas de forma inalterada ou como subprodutos
(KÜMMERER, 2004). O consumo de fármacos, da ordem de toneladas, resulta
também em grande volume de metabólitos excretados, via urina e fezes que serão
depositadas no solo, nas águas superficiais, nos esgotos e nas redes pluviais
tratadas ou não (BILA, DEZOTTI, 2003; DRILLIA et al., 2005). Independente dos
mecanismos de ação e da interação com os sistemas biológicos, com
consequências ainda não estabelecidas cientificamente em toda extensão, os
depósitos desses metabólitos no meio ambiente constituem desafios, talvez,
insuperáveis, especialmente para sua regulação e controle (BRAVO, 2009). Sua
onipresença nas matrizes ambientais é também apontada como “preocupante” por
Kasprzyk-Hordern et al. (2009).
As pesquisas apontam a presença e o aumento gradativo de antibióticos,
hormônios, anestésicos, antilipêmicos, antidepressivos, anti-inflamatórios em
efluentes domésticos, efluentes de indústrias, em águas superficiais e subterrâneas,
em todo mundo (FENT et al., 2006; BENDZ et al., 2005). Cunnigham et al. (2009)
listaram as principais classes de fármacos com potencial efeitos de danos:
antibióticos (amoxicilina, eritromicina, tetraciclina, azitromicina e ciprofloxacim); anti-
inflamatórios (ibuprofeno e diclofenaco); hormônios (17 α-etinilestradiol, 17β-
estradiol, dietilbestrol, testosterona, levonorgestrel, tiroxina); anti-hipertensivos e
cardiovasculares (reserpina, captopril, propanolol, verapamil, diltiazem, lisinopril);
analgésicos (paracetamol, dipirona sódica, codeína, ácido acetilsalicílico, tramadol);
19
antiulcerosos (omeprazol, ranitidina); antidepressivos (fluoxetina, citalopram,
diazepam).
Nos EUA, foram coletadas amostras em solo e em nascentes de águas de
abastecimento da população e vários produtos foram identificados próximos a
regiões agrícolas: metabólitos do esterol natural, da nicotina, da cafeína, além do
herbicida metolachlor e do solvente tetracloroetileno (FOCAZIO, 2008).
A Tabela 01 lista o volume de fármacos que são produzidos e distribuídos
para a população em alguns países.
TABELA 01 – Volume de fármacos produzidos, por classe, em alguns países.
Classes de Fármacos Droga Volume Local Referência
Antibióticos
Ciprofloxacim 132.200 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)
Sulfametoxazol 309.100 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)
Amoxicilina 959 ton/17 meses Austrália Watkinson et al. (2009)
Benzil penicilina 124 ton/17 meses Austrália Watkinson et al. (2009)
Paracetamol 418.000 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
Analgésicos e anti-inflamatórios
Ibuprofeno 68.200 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
Codeina 41.500 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)
Gemfibrosil 289.800 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)
Reguladores de lipídeos Etinil estradiol 6,4 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
Hormônios esteróides
Estradiol 153 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
Estriol 38 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
Atenolol 4.500 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
β-bloqueadores Anti-hipertensivo
Metropolol 18.900 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
Diltiazem 213.000 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)
Diazepam 183 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
Psiquiátricos
Paroxetina 19.700 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)
Fluoxetina 22.700 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)
Metformina 81.900 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
Antidiabéticos Metformina 1.700.000 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)
Reis Filho et al. (2007) pontuaram que os milhões de produtos ofertados pela
indústria farmacêutica são farmacologicamente ativos e promovem efeitos
biológicos, mesmo em concentrações muito baixas, afetando a biota e o ciclo de
20
vida das populações onde se disseminam e se depositam. A preocupação
ambiental, para além da vasta distribuição destes compostos, é o impacto que
podem gerar quando sua persistência leva à toxicidade crônica, para além da
toxicidade aguda (CRANE et al., 2006), afetando o complexo equilíbrio dos diversos
compartimentos do meio ambiente principalmente o aquático.
2.1.1 Presença, rotas e concentrações dos contaminantes emergentes no meio
ambiente
A água é fundamental para a vida, para as mais simples atividades produtivas
e até para atividades de alta sofisticação tecnológica, como na produção de energia
nas usinas hidroelétricas. É, por isso, uma das bases do desenvolvimento humano.
O Relatório de Desenvolvimento Humano da ONU, em 2006, assinalou que quase
metade da população mundial não tem acesso a condições de saneamento básico e
2,6 milhões não têm acesso a água de boa qualidade. Porém a qualidade da água
pode ser prejudicada, considerando que os rios são utilizados para descarte dos
resíduos humanos, animais e agrícolas e, por isso, funcionam como veículos de
propagação e disseminação de poluentes e contaminantes, incluindo os antibióticos
(FUENTEFRIA et al., 2008).
Mompelat et al. (2009) realizaram uma revisão de literatura sobre a ocorrência
de fármacos por classes terapêuticas e seus subprodutos em águas, especialmente
água potável. Encontraram altas concentrações de analgésicos em águas de vários
países: no Reino Unido, altas concentrações de paracetamol (10.000 ngL-1) e
ibuprofeno (1000 ngL-1) em rios; na Alemanha, 15.000 ngL-1 de diclofenaco em
águas superficiais da cidade de Colonia e, em Berlim, cerca de 380ngL-1 de
fenazona. Stalckelberg et al. (2007) detectaram nos EUA entre 140 e 258 ngL-1 de
carbamazepina, de 60 a 119 ngL-1 de cafeína e 30 ngL-1 de codeína. Em 1977, na
cidade do Rio de Janeiro, já eram detectados antinflamatórios, antilipêmicos e
estrogênios em efluentes de ETEs (BILA, DEZOTTI, 2003).
Lin et al. (2009) nas águas de Taiwan, encontraram fármacos em altas
concentrações. Nos rios detectaram fármacos como acetaminofem (15,7 µgL-1),
eritromicina hidratada (75 µgL-1), sulfametoxazol e gemfibrosil; em efluentes de
hospitais e indústrias farmacêuticas a concentração de acetaminofem foi de 417,5
21
µgL-1. Os autores consideraram o aumento tão alarmante que propuseram o uso de
acetaminofem como um indicador de contaminação em Taiwan.
Os fármacos derivados do uso animal (gado, aves e peixes) são eliminados
de forma direta e integralmente no solo ou água. Outras fontes de deposição no
meio ambiente são provenientes da agricultura, seja por agroaditivos, seja por
esterco animal usado como adubo orgânico.
Kümmerer (2001) pontuou a ocorrência de metais pesados como o mercúrio,
osmio e a platina, da qual as concentrações variaram entre 10 e 660 ngL-1 diárias,
na Alemanha (decorrente de agentes cistotáticos: cys-platinum em parte), detecção
de substâncias desinfetantes cuja estrutura aniônica favorece a adsorção (cloreto de
benzilconio – adsorção de 57,8%). Anestésicos cuja composição tem flúor e cloro
orgânico ou alquifenóis, substâncias que podem ser excretadas em até 90%
inalteradas e antibióticos de várias classes. Todas estas substâncias são
completamente eliminadas no esgoto.
Gamarra Jr. (2007) pesquisou a concentração ambiental prevista dos
antiinflamatórios diclofenaco e ibuprofeno no estado do Paraná, Brasil, (totalizando
381 municípios) a partir do padrão de aquisição (volume comprado) constatando um
aumento crescente desse consumo no período de três anos. A Concentração
Ambiental Prevista (CAP) detectou um potencial de risco acima de estudos europeus
e americanos e o ibuprofeno apresentou maior risco. Quando se considerou o
comportamento de excreção e remoção destes anti-inflamatórios identificou-se que,
embora o risco ambiental só tenha sido caracterizado em alguns municípios, vários
outros apresentavam o risco ambiental próximo de um (1), considerado preocupante
já que o aumento crescente do consumo foi evidenciado na pesquisa.
Sodré et al. (2010), no Brasil, pesquisaram a validação de método de
determinação de estrógenos e xenoestrógenos em águas superficiais (análise por
cromatografia gasosa – CG – seguida de espectometria de massa – EM).
Coletaram amostras em cinco áreas próximas da cidade de Campinas, estado de
São Paulo, Brasil, e constataram que a concentração de estrógenos variou de 2,2
ngL-1 a 39 ngL-1 e bisfenol-A entre 25 ngL-1 a 84 ngL-1, o que denotou ação
antropogênica. Assinalaram a necessidade de mais dados sobre os níveis e efeitos
dos estrógenos e de substâncias xenoestrógenos para os efeitos crônicos na saúde
humana.
22
As possíveis rotas de como os fármacos atingem o meio ambiente estão
representadas na Figura 01.
FIGURA 01 – Rotas dos fármacos no meio ambiente, adaptada de Mompelat (2009).
As estações de tratamento de esgoto são a principal fonte de medicamentos
para o ambiente aquático (CHRISTENSEN, 2009).
Nos EUA, Stackelberg et al. (2007) analisaram 113 contaminantes
emergentes. Nessa análise, detectaram 45 em amostras de fontes de água, 34 em
amostras de esgotos e de águas potáveis. A taxa de remoção média destes
produtos por carvão ativado foi de 53% o que significa que 47% destes produtos
ficam no meio ambiente.
Na China foi observado o efeito de antibióticos (tetraciclina, sulfametoxazol e
trimetoprim) na atividade de enzimas de microrganismos, encontrando-se
interferência na respiração celular desses organismos e, daí, na oxigenação do solo.
Os resíduos de antibióticos também causaram diferentes efeitos fitotóxicos em trigo,
arroz e pepinos (LIU et al., 2009).
No Canadá foram encontradas sulfametazina e clorotetraciclina um ano após
seu uso, em profundidade de até 40 cm do solo de locais livres do uso de
antibióticos. Por esse motivo, considerou-se a possibilidade da veiculação dos
antibióticos pela topografia da área (curvas de nível) e constatou-se sua persistência
(AUST et al., 2008).
23
Na Tabela 02 estão listados alguns fármacos com sua indicação de uso,
concentrações encontradas no ambiente em µgL-1 e respectivo país.
TABELA 02 – Concentrações de fármacos, por indicação de uso, encontrados no
meio ambiente, local e referência.
Classes de Fármacos Droga Concentrações encontradas
Local Referência
Antibiótico
Ciprofloxacim 0,36 µgL-1
Itália Castiglione et al. (2006)
Tetraciclina 38 ngL-1
Taiwan Lin et al. (2008)
Clindamicina 199 ngL-1
Taiwan Lin et al. (2008)
Analgésicos e Antinflamatórios
Diclofenaco 0,16 µgL-1
Suécia Bendz et al. (2005)
Ibuprofeno 3,6 µgL-1
Suécia Bendz et al. (2005)
Acetaminofem 0,036 µgL-1
EUA Stackelberg et al. (2007)
Acetaminofem 8060 ngL-1
Taiwan Lin et al. (2008)
Cetoprofeno 0,94 µgL-1
Suécia Bendz et al. (2005)
Ibuprofeno 747 ngL-1
ng.L-1
Taiwan Lin et al. (2008)
Codeina 0,015 µgL-1
EUA Stackelberg et al. (2007)
Indometacina não detectada Taiwan Lin et al. (2008)
Naproxeno 278 ngL-1
Taiwan Lin et al. (2008)
Antihistamínico Difenidramina 0,015 µgL-1
EUA Stackelberg et al. (2007)
Estimulante Cafeina 0,5 µgL
-1 EUA Stackelberg et al. (2007)
Cafeina 7560 ngL-1
Taiwan Lin et al. (2008)
Reguladores de lipídeos
Benzofibrato 0,54 µgL-1
França Andreozzi et al. (2003)
Genfibrosil 0,71 µgL-1
Grécia Andreozzi et al. (2003)
Genfibrosil 36 ngL-1
Taiwan Lin et al. (2008)
Anti-hipertensivo Nifedipina 0,015 µgL-1
EUA Stackelberg et al. (2007)
β-bloqueadores
Atenolol 0,30 µgL-1
Suécia Bendz et al. (2005)
Atenolol 1025 ngL-1
Taiwan Lin et al. (2008)
Propanolol 0,030 µgL-1
França Andreozzi et al. (2003)
Propanolol não detectada Taiwan Lin et al. (2008)
Psiquiátricos
Carbamazepina 1,2 µgL-1
Suécia Bendz et al. (2005)
Carbamazepina 0,011 µgL-1
EUA Stackelberg (2007)
Fluoxetina 0,014 µgL-1
EUA Stackelberg (2007)
Fluoxetina não detectada Taiwan Lin et al. (2008)
Anfetamina 34 ngL-1
EUA Loganathan et al. (2008)
Paroxetina não detectada Taiwan Lin et al. (2008)
24
2.1.2 Ecotoxicidade: marcadores e parâmetros
Os efeitos das substâncias, especialmente dos fármacos, no meio ambiente,
também podem ser mensurados por seus efeitos ecotoxicológicos. Ensaios sobre
esses efeitos com biomarcadores como macroinvertebrados, peixes e algas, buscam
constituir dados de toxicidade aguda e crônica.
Länge et al. (2002), estudando as informações farmacodinâmicas e
toxicológicas disponíveis, trouxeram o exemplo dos efeitos do neurotransmissor
serotonina (5-hidroxi-triptamina: 5-HT). Nos humanos produz efeito antidepressivo,
de regulação do apetite e do sono e de disposição sexual. Nas espécies bivalvas,
promove processos de regulação e reprodução, maturação do oócito, desova e
parturição. Em crustáceos, regulação do crescimento ovariano. Em protozoários,
promove a reação e regeneração ciliar. Em peixes gastrópodes, indução da ereção
peniana. Com a combinação dessas informações dos efeitos em diferentes
espécies, podem ser compostos os estudos de ecotoxicidade que servem de dados
iniciais para a estimativa do risco das conseqüências para o meio ambiente. Porém,
nem sempre é possível o nítido estabelecimento do desfecho (endpoint), isto é, a
concentração em que os organismos apresentariam os efeitos danosos. Mesmo
assim, esses organismos prestam-se ao importante papel de marcadores da
presença de contaminantes emergentes.
Länge et al. (2002), a partir de estudos ecotoxicológicos com Daphnia magna,
Trychcophyton rubrum, Vibrio ficheri, entre muitos outros, estabeleceram o
parâmetro da Concentração Ambiental Prevista onde Não existem Efeitos (CAPNE),
como referencial para as análises. Esses estudos ecotoxicológicos estão sendo
construídos a partir de ensaios com as populações e a EC50 (concentração que
causa mortalidade em 50% da amostra estudada) é calculada pela exposição à
substância em estudo. Os escassos dados de toxicologia, modelos de
ecotoxicidade, diferenças entre toxicidade aguda e crônica, entre outros aspectos,
são algumas das dificuldades para construção dos estudos e para a fidedignidade
dos resultados.
Webb in Kümmerer (2004) conduziu uma revisão da toxicidade aguda em
invertebrados, peixes e algas. Selecionou a substância, a categoria (indicação de
uso), a concentração, o endpoint / tempo, a espécie e a referência - LC50 (letalidade
25
total dos organismos) e EC50, comparando a taxa de respostas para toxicidade na
espermatogênese do Rutilus rutilus (peixe europeu semelhante à carpa).
Sponchiado et al. (2010) investigou o efeito genotóxico do 17 β-estradiol em
Oreochromis niloticus (peixe tilápia) expondo-o a concentrações de 6 ngL-1 do 17 β-
estradiol, por 24 horas, 48 horas e 10 dias e constatou distúrbios em células
sanguíneas, anormalidades nucleares, confirmando genotoxicidade aguda e crônica
por exposição a substância.
Já Carlsson et al. (2006) estudaram os excipientes farmacêuticos como lauril
sulfato de sódio, clorocresol, docusato de sódio, metilparabeno, polisorbato 80, que
são surfactantes e conservantes, produtos comumente encontrados em produtos de
uso cotidiano da vida moderna. Pesquisaram dados de solubilidade, biodegradação,
ecotoxicidade, coeficiente de partição octanol (Kow). Do docusato de sódio
encontrou-se log Kow de 6, o que evidencia potencial de bioacumulação, potencial
ecotoxicológico com EC50 aguda de 5 a 35 mg-1. Esse mesmo estudo citou que dez
substancias têm o endpoint agudo ≤ 1mgL-1: alendronato de sódio (tratamento da
osteoporose), amitriptilina (antidepressivo), carvedilol (anti-hipertensivo e
antianginoso), etinilestradiol (hormônio), fluticasona, (corticóide), fluoxetina
(antidepressivo), fluvoxamina (antidepressivo), midazolan (anestésico), paclitaxel
(antineoplásico) e tioridazina (antipsicótico). Com relação à toxicidade crônica
gerada pelos antibióticos, Crane et al. (2006) apontaram a relevância identificada
pela sua ação parcial ou total nos ciclos de vida e sugeriram que isso poderia ter
importância como parâmetros de contaminação.
Entre as consequências do uso disseminado dos anti-infecciosos, a
resistência bacteriana é mais uma das grandes preocupações: dez anos após o
lançamento da penicilina por Fleming em 1945, já havia sido identificado o
surgimento de resistência (ROSENBLATT-FARREL, 2009).
2.2 ANTIBIÓTICOS
Antimicrobianos, anti-infecciosos, antibióticos e quimioterápicos não têm
conceitualmente o mesmo significado. Kümmerer (2009) considerou que a definição
original de antibiótico é “um produto complexo produzido por um microrganismo
capaz de inibir o crescimento de outro microrganismo”, o que excluiria os
quimioterápicos como a sulfa e as quinolonas, por exemplo. O primeiro antibiótico, a
26
penicilina, de fato é produzida pelo Penicillinum chrysogeum e a estreptomicina é
produzida pela bactéria Streptomyces erythreus. Mas, em função de se produzirem
outras substâncias semissintéticas ou sintéticas com a mesma finalidade, foi
necessário ampliar esse conceito: anti-infecciosos são “drogas capazes de inibir ou
matar bactérias, fungos e vírus”. Aqui se considerou o termo antibiótico nesse
conceito mais amplo.
Os antibióticos são provavelmente o grupo de drogas que mais contribuiu
para a melhora ou recuperação da saúde humana (MARTINEZ, 2009). Mas, a
preocupação com seu uso, destinação e persistência no ambiente hoje é relevante
pelas consequências que sua disseminação e danos causam ao meio ambiente
(COOPER, 2008).
No organismo humano, seus efeitos são bem conhecidos, pelas
características da sua ação farmacológica. Geralmente um ou poucos fármacos são
administrados ao mesmo tempo, suas propriedades físico-químicas possuem um
nível estável, têm dose controlada, seus efeitos ativos e colaterais são conhecidos,
sua indicação é para um tipo de microrganismo. Assim, suas ações e efeitos no
organismo humano são razoavelmente previsíveis e controlados. Já no meio
ambiente, é preciso buscar conhecimentos da ecofarmacologia: é desconhecida a
ação da mistura de vários compostos. Pode haver rápida biodegradação, mas as
emissões são difusas nas comunidades ambientais e, com isso, os “efeitos
colaterais” são relevantes e vários tipos de microrganismos são afetados em
diferentes níveis tróficos, gerando um perfil de eco-componentes de comportamento
ainda desconhecido (KÜMMERER, 2004).
Brown et al. (2006) determinaram a ocorrência de antibióticos nos efluentes
de hospitais, residências e fábricas de lacticínios na cidade do Novo México. Foram
analisadas amostras de águas residuárias hospitalares onde identificaram
antibióticos como sulfametoxazol, trimetoprim, ofloxacin, lincomicina, e alguns destes
antibióticos também foram identificados em esgotos residenciais e em efluentes de
estação de tratamento de esgoto municipais, em concentrações que variaram de
110 a 470 ngL-1. Esses pesquisadores detectaram, no Novo México, sulfametoxazol
(300 ngL-1) no curso das águas que recebem os efluentes tratados da estação de
esgoto, justamente daquela onde estudavam sua remoção. Os antibióticos, portanto,
decorrentes do consumo humano e animal, têm destino definitivo nos efluentes.
27
Lin et al. (2009) nas águas de Taiwan, além de outras classes de fármacos,
encontraram antibióticos nos rios: sulfametoxazol , ampicilina, eritromicina hidratada,
cefalexina, metronidazol, trimetoprim (Tabela 03); penicilina G e azitromicina não
foram detectadas. Investigaram também efluentes hospitalares e de ETEs e
encontraram sulfametoxazol, cefalexina, eritromicina hidratada, ampicilina,
cefalexina, metronidazol, trimetoprim (Tabela 03), mas a azitromicina e penicilina G
não foram detectadas. Não menos importantes são os resíduos de antimicrobianos
no entorno dos aterros sanitários e aqueles oriundos de lama de estações de
tratamento (BILA, DEZOTTI, 2003; TAMBOSI et al., 2010).
A concentração de antibióticos encontrada no meio ambiente pode ser obtida
em pontos de amostras aleatórios (MA), em afluentes e efluentes de ETEs. Estão
listadas na Tabela 03 as concentrações relatadas em alguns países, sendo que os
valores estão representados em ngL-1, outros em µgL-1 ou, ainda, pela concentração
introduzida esperada (EIC), conforme relatadas nos trabalhos pesquisados.
28
TABELA 03 – Concentração de antibióticos em µgL-1, ngL-1, EIC encontrada no meio ambiente (MA) e em ETEs, locais e referências. ANTIBIÓTICOS Concentração M.A. Concentração ETEs Local Referência
Amoxicilina
12,64 µgL-1
(EIC) - Coreia a
- 0,19 µgL-1
(afluente) Austrália b
200 ngL-1
- Austrália b
- 0,12 µgL-1
(efluente) Itália c
nc 1000 ngL-1
(afluente e efluente) Taiwan d
Ampicilina 0,70 µgL
-1 (EIC) - Coreia a
42 ngL-1
7 ngL-1
Taiwan d
Benzil penicilina
250 ngL-1
- Austrália b
- nd (afluente) Austrália b
nd nd Taiwan d
Cefalexina 1.º
0,82 µgL-1
(EIC) - Coreia a
100 ngL-1
- Austrália b
- 4,6 µg.L-1
(influente) Austrália b
610 ngL-1
283 ngL-1
Taiwan d
Cefuroxima 2.º nc nc
Ceftriaxona 3.º 0,52 µgL-1
(EIC) - Coreia a
Azitromicina 53 ngL
-1 (afluente) 20 ngL
-1 (efluente) EUA g
15 ngL-1
Taiwan d
Eritromicina
1,09 µgL-1
(EIC) - Coreia a
0,01 µgL-1
- EUA f
705 ngL-1
695 ngL-1
Taiwan d
Sulfametoxazol
2000 ngL-1
- Austrália b
128 ngL-1
- EUA f
0,057 µgL-1
- Coreia h
- 0,36 µgL-1
(afluente) Austrália b
- 1,09 µgL-1
- i
523 ngL-1
26,9 ngL-1
(efluente) Coreia j
0,05 µgL-1
- EUA f
282 ngL-1
Taiwan d
Nitrofurantoína nc nc - -
Metronidazol 314 ngL-1
100 ngL-1
Taiwan d
Trimetoprim
150 ngL-1
- Austrália b
- 0,040 µgL-1
(efluente) Suécia k
- 0,34 µgL-1
(afluente) Austrália b
803 ngL-1
321 ngL-1
Taiwan d
- 0,18 µgL-1
(afluente) México l
- 500 ngL-1
(afl. e efluente) - d
a - Lee et al. (2008) | b - Watkinson et al. (2007) | c - Andreozzi et al. (2004) | d - Leung et al. (2011) |
e - Lin et al. (2008) | f - Stackelberg et al. (2007) | g – Loganathan et al. (2008) | h - Kim (2006) | i -
Yang et al. (2005) | j - Choi et al. (2008) | k - Bendz et al. (2005) | l - Brown et al. (2006) | nd: não
detectada | nc: não consta.
29
2.2.1 Classificação e mecanismos de ação dos antibióticos
Os antibióticos são classificados e agrupados por estruturas químicas ou por
mecanismos de ação que, segundo Korolkovas e França (2010), podem ser:
1. β lactâmicos:
a. Penicilinas: benzil penicilina - natural; ampicilina e amoxicilina –
semissintéticas. Cefalosporinas. A amoxicilina com clavulanato é
um β lactâmico não convencional.
b. Macrolídeos: eritromocina – natural; azitromicina – semissintética.
2. Quimioterápicos:
a. Nitrofuranos: nitrofurantoína - sintético.
b. Quinolonas: ácido nalidíxico, ácido pipemídico, grupo dos floxacim;
3. Sulfa: quimioterápico que surgiu na Alemanha pouco antes das penicilinas
serem descobertas nos EUA.
4. Outras classes, entre elas os compostos imidazólicos, como metronidazol –
sintético.
São diversos os mecanismos de ação dos antibióticos contra as bactérias:
penicilinas, cefalosporinas, carbapenicos causam dano ou inibem a síntese da
parede celular. Outros interferem no RNA ou DNA bacteriano como as quinolonas.
Já aminoglicosídeos, cloranfenicol, tetraciclina e os macrolídeos atuam nas
proteínas plasmáticas (KASPRZYK-HORDERN et al., 2009). A Tabela 04 mostra os
antibióticos distribuídos em classes e apresenta seus mecanimos de ação.
Dentre as preocupações com a presença de antimicrobianos no ambiente
está a possível geração de bactérias multirresistentes. Ainda não se tem certeza de
qual ou quais mecanismos os microrganismos estão usando para aumentar sua
resistência ou, se elas estão chegando ao ambiente com a multirresistência já
estabelecida. Vários autores têm relatado o surgimento de microrganismos
multirresistentes no ambiente (DEPIZZOL, 2007, ROSENBLATT et al., 2010, SILVA
et al., 2010).
30
TABELA 04 – Mecanismos de ação dos antibióticos, segundo Korolkovas e França (2010).
Classes
Medicamentos Mecanismos de ação
"ANTIBIÓTICOS" todos são β-lactâmicos
Penicilinas
Amoxicilina
Disrupção da síntese da parede celular bacteriana. Ação na enzima transpeptidase que catalisa a última etapa da formação da parede celular; significa que agem apenas em bactérias em crescimento.
Ampicilina
Benzil penicilina
Cefalosporinas
Cefalexina 1.º
Cefuroxima 2.º O mesmo das penicilinas.
Ceftriaxona 3.º
Macrolídeo
Azitromicina Disrupção da síntese protéica bacteriana. Ação bacteriostática por ligação ao ribossomo bacteriano inibindo a síntese protéica subsequente; eficaz em bactérias em divisão ativa.
Eritromicina
SULFAS
Sulfametoxazol Disrupção da síntese do ácido folínico dentro da bactéria ou parasita.
QUIMIOTERÁPICOS
Nitrofurantoína Dano ao DNA bacteriano por produtos reativos.
OUTROS Imida-zólico Metronidazol Disrupção do DNA bacteriano por mudança na sua estrutura helicoidal.
Trimetoprim Ação sinérgica com o sulfametoxazol.
31
Rohden et al. (2007), nos anos de 2005 e 2006, no Estado de Santa Catarina,
estudaram amostras de águas profundas e encontraram contaminação por
coliformes termorresistentes já em níveis superiores a 55% nos anos de 2005 e
2006.
Em Passo Fundo, no Rio Grande do Sul, Fuentefria et al. (2008) pesquisaram
amostras de Pseudomonas aeruginosa (patógeno hospitalar) colhendo amostras em
vários lugares ao longo do rio que banha a cidade, em pontos mais próximos e mais
distantes da cidade com o objetivo de inferir a presença de contaminação de origem
hospitalar em água superficial. Não houve diferenças significativas das amostras
examinadas ao longo do curso do rio.
Em Vitória, no estado do Espírito Santo, Depizzol (2007) identificou maior
resistência à penicilina (100% das bactérias isoladas) nas amostras em esgoto
hospitalar do que no esgoto sanitário e aumento de E. coli resistentes à eritomicina e
sulfametoxazol, pós-tratamento da ETE.
Em Curitiba, estado do Paraná, Silva et al. (2011) analisaram amostras em 5
pontos da bacia do Passaúna, identificando e testando a resistência a antibióticos
das cepas dos coliformes isolados. O estudo indicou o aumento dos coliformes
termorresistentes e resistentes a amoxicilina e ampicilina e apontou para a influência
antropogênica, pois os pontos críticos dessa influência coincidiram com áreas de
descargas irregulares de esgoto doméstico.
Entre as penicilinas, a amoxicilina é uma penicilina semissintética de amplo
espectro de ação, sua biotransformação é parcial, apenas 10%, em ácido peniciloico
que é inativo (20%); é excretada pela urina entre 50 a 70% de forma inalterada. A
amoxicilina clavulanato (de potássio) apresenta estrutura semelhante à penicilina,
de espectro de ação ampliado para bactérias resistentes a antibióticos β-lactâmicos,
sendo excretados de forma inalterada, de 50 a 70% da amoxicilina e de 25 a 40 %
do ácido clavulânico (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). No meio ambiente, a
amoxicilina foi detectada na ordem de 0,1 µgL-1 por Leung et al. (2011) na China. Na
Austrália, Watkinson et al. (2009) detectaram concentrações médias de 1,400 µgL-1
em afluentes de ETEs e 0,090 µgL-1 em efluentes de hospitais, no entanto não foi
detectada em águas no meio ambiente, nem em efluentes de ETEs, nem em águas
potáveis.
A ampicilina, penicilina semissintética, tem espectro maior que a benzil
penicilina, ativa contra certas bactérias G negativas aeróbias e microrganismos
32
sensíveis como estreptococos, estafilococos e pneumococos sensíveis à penicilina.
Sofre inativação por efeito de β-lactamases produzidas por algumas bactérias; sofre
biotransformação hepática de 12 a 50%, é excretada na urina de forma inalterada de
25 a 60%, quando da administração via oral, de forma inalterada na urina e também
excretada no leite. Lin et al. (2008), em Taiwan , obtiveram uma concentração
máxima de 5,8 µgL-1, investigaram também em efluentes hospitalares e de ETEs e
foram aferidos respectivamente para a ampicilina 0,053 µgL-1 e 0,007 µgL-1.
A benzil penicilina é natural, produzida pelo Penicillium chrysogeunum,
usada nas formas livres de sais sódicos ou potássicos ou nas formas benzatina ou
procaína, de depósito, para administração a intervalos maiores. Tem
biotransformação parcial, gerando metabólitos inativos do ácido penicilóico, é
excretada na bile e no leite; pequena parte é excretada nas fezes e de 60 a 90% na
urina, onde apenas 20% do fármaco são recuperados íntegros (bactericidas de
amplo espectro com alto índice quimioterápico) (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). A
benzil penicilina não foi detectada em efluentes hospitalares nem em efluentes de
ETEs, apenas em 0,055 µgL-1 em águas de agropecuária por Lin et al. (2009). Na
Austrália, Watkinson et al. (2009) não detectaram a benzilpenicilina em efluentes
hospitalares, nem em águas potáveis, 0,25 µgL-1 em meio ambiente e 0,30 µgL-1 em
efluente ETEs.
As cefalosporinas são antibióticos indicados para infecções mais graves: a
cefalexina é uma cefalosporina de primeira geração, a mais consumida delas,
amplamente distribuída pelo organismo, 95% de biodisponibilidade, mas não sofre
biotransformação e é excretada em até 90% na forma íntegra pela urina e uma
pequena parte pela bile (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Lin et al. (2008)
obtiveram uma concentração máxima de 31,43 µgL-1 nos efluentes hospitalares e
de ETEs, 0,246 µgL-1 e 0,283 µgL-1 (Taiwan). Leung et al.(2011) mediram nos
afluentes de 429-2910 µg/dia/pessoa e nos efluentes de estações de tratamento de
88-2820 µg/dia/pessoa. É um dos antibióticos mais prescritos na Austrália onde se
encontrou 64 µgL-1 nos afluentes (WATKINSON et al., 2007). Lin et al. (2009), em
efluentes hospitalares e de ETEs, encontraram cefalexina em 0,2547 µgL-1 e 0,007
µgL-1.
A cefuroxima é uma cefalosporina de segunda geração, a única que penetra
no liquor, tendo sua excreção depois de 24 horas de 90 a 95% pela urina
(KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010).
33
A ceftriaxona é uma cefalosporina de terceira geração, de vida longa,
permitindo uma dose diária e não sofre biotransformação; é secretada em parte na
bile sendo eliminada nas fezes como metabólito inativo e excretada na forma íntegra
pela urina de 33 a 67% em 24 horas (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010).
Macrolídeos: a azitromicina é um macrolídeo, obtido por semissíntese onde
a inserção de um átomo de nitrogênio possibilita a passagem pela membrana,
favorecendo sua difusão tecidual e aumentando sua meia vida possibilitando
encurtamento do tratamento para três dias e é mais efetiva contra Gram-negativos.
É excretada na bile de forma íntegra e de metabólitos e apenas 6% da dose oral é
eliminada pela urina (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Lin et al. (2008) identificaram
uma concentração máxima de 1,07 µgL-1, acima dos valores médios de 0,09-0,38
µgL-1 obtidos por Gobel et al. (2007). Lin et al. (2009) em efluente hospitalares e de
ETEs obtiveram 0,227 µgL-1 e 0,015 µgL-1, mas não foi detectada nos rios.
A eritromicina é um quimioterápico obtido pela fermentação de cultura de
Streptomyces erythreus, bacteriostático de amplo espectro, mas bactericida em altas
doses, indicado quando as penicilinas ou tetraciclinas não são toleradas ou são
contraindicadas. Na forma de sal (estearato e etilsuccinato) sofre biotransformação
hepática parcial em metabólitos inativos, sendo excretada na bile e no leite;
excretada na urina de 2 a 5% quando da administração oral, na forma íntegra, e tem
baixa excreção, 8,5% (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Lin et al. (2008)
identificaram 5,18 µgL-1 de concentração máxima em Taiwan e em efluentes
hospitalares e de ETEs (eritromicina hidratada) 0,676 µgL-1 e 0,695 µgL-1. Stalkberg
et al. (2007) detectaram 0,01µgL-1 em águas nos EUA. Gobel et al. (2007), na Suíça,
obtiveram concentrações de 0,06 a 0,19 µgL-1.
A nitrofurantoína, um nitrofurano hidantoínico, é antibacteriano de amplo
espectro, bactericida em níveis terapêuticos apenas na urina, muito indicada para a
prevenção de infecções recorrentes. Pode ser excretada na bile e é eliminada de
forma inalterada de 30 a 40% na urina, com excreção média de 22,5%
(KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010).
Metronidazol, imidazólico, de escolha em infecções bacterianas aeróbicas
graves, ativo também em algumas bactérias anaeróbias; seu metabolismo hepático
gera 1-(2-hidroxietil)-2-hidroximetil-5-nitroimidazol (ativo), ácido 2-metil-5-
nitroimidazol-1-ilacético e conjugados glicuronídios. Sua excreção média é de 70%,
sendo 20% destes inalterado e de 6 a 15% pelas fezes (KOROLKOVAS; FRANÇA,
34
2010). Em Taiwan, a concentração máxima encontrada foi de 7,85 µgL-1 nos rios e
em efluentes hospitalares e de ETEs; foram aferidos 1,591 µgL-1 e 0,100 µgL-1 (LIN
et al., 2008).
Das sulfas, o sulfametoxazol é um quimioterápico de efeito bactericida,
utilizado também para profilaxia, prescrito em associação com o trimetoprim na
proporção 5:1. O sinergismo de ação dos dois componentes diminui a resistência
bacteriana devido à menor permeabilidade da célula ao trimetoprim e por sua
lipofilicidade que leva a maior concentração em vários tecidos. São bem absorvidos,
de 20 a 30% do sulfametoxazol é eliminado na urina na sua forma ativa e de
metabólitos acetilados e conjugados glicorunídeos e de 50 a 60 % do trimetoprim é
recuperado na urina, sendo 80% de forma inalterada, e o restante eliminado de
forma inativa (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Brown et al. (2006) detectaram
sulfametoxazol (0,3 µgL-1) no curso das águas que receberam os efluentes da
estação de esgotos, justamente onde estudavam a sua remoção. Lin et al. (2009)
nas águas de Taiwan, detectaram 5,82 µgL-1 de sulfametoxazol e 2,99 µgL-1 de
trimetoprim. Já em efluentes hospitalares e de ETEs encontraram 0,647 µgL-1 e
0,226 µgL-1 do sulfametoxazol e para o trimetoprim 0,1040 µgL-1 e 0,321 µgL-1.
Watkinson et al. (2009) obtiveram para o sulfametoxazol as concentrações de 0,100
µg.L-1 em efluentes hospitalares, 0,250 µg.L-1 em afluentes e 0,050 µgL-1 em
efluentes de ETES, 0,008 µgL-1 em águas superficiais no meio ambiente e não foi
detectado em água potável.
Gobel et al. (2007) nos efluentes de ETEs identificaram concentrações que
variaram de 0,23 - 0,57 µgL-1 de sulfametoxazol e 0,21 - 0,44 µgL-1 de trimetoprim na
Suíça. Para o trimetoprim, Watkinson et al. (2009) citaram 0,300 µgL-1 em efluentes
hospitalares, 0,430 µgL-1 em afluentes e 0,010 µgL-1 em efluentes de ETES; 0,003
µgL-1 em águas superficiais no meio ambiente e não foi detectado em água potável.
2.2.2 Comportamento dos antibióticos no meio ambiente
No meio ambiente, os fármacos sofrem diferentes transformações por
reações que resultam em degradação parcial ou completa (BILA, DEZZOTI, 2003,
KÜMMERER, 2009, PONEZI, 2006). A degradação dos antibióticos pode ser
dividida em:
35
antibióticos e metabólitos que são mineralizados por microrganismos e
completamente eliminados;
antibióticos que são parcialmente degradados;
antibióticos não degradados que persistem no ambiente.
Esses processos de degradação podem ser bióticos ou abióticos. Na
biodegradação enquanto alguns antibióticos são bem degradáveis, outros nem tanto.
No meio ambiente, a biodegradação é mais lenta que nos sistemas de esgoto. Na
biodegradação, o fármaco pode gerar água e gás carbônico e outros subprodutos,
sugerindo que os antibióticos produzidos por processos naturais são mais facilmente
degradados. A biodegradação tem um papel chave no ambiente quando consegue
remover grandes concentrações de matéria orgânica, variando as taxas de remoção
de 12% a 90% (BILA, DEZZOTI, 2003).
A biodegradação parcial ou a não degradação dos fármacos corresponde
àqueles cuja estrutura e características químicas lhe conferem baixa
biodegrabilidade, sendo baixa sua remoção, apesar do maior tempo de retenção,
como foi observado para a carbamazepina, taxa menor que 10% (PONEZI, 2006).
Drillia et al. (2005) estudaram a biodegradação do sulfametaxazol através do
sistema de lodo ativado e como o antibiótico é fonte de carbono e nitrogênio, em
ambientes com depleção destes, ele é degradado, mas onde há fontes de C e N, o
antibiótico fica intacto.
Na hidrólise abiótica, a fotodegradação ocorre quando a substancia é
sensível à luz, ocorrendo a foto decomposição em águas superficiais. São
suscetíveis à fotodegradação os aminoglicosídeos e tetraciclinas, sendo as
fluorquinolonas insensíveis à hidrólise e ao aumento de temperatura, mas por outro
lado, degradadas pela luz UV. O anel β-lactâmicos dos antibióticos β-lactâmicos
pode ser aberto pela betalactamase de bactérias ou por hidrólise química. Isto
significa que as penicilinas, muito utilizadas, por sofrerem esse processo, podem ser
pouco detectadas no ambiente. Substancias que são prontamente biodegradáveis
podem ter vida longa em outro local em função de fatores ambientais, dependendo
das condições de temperatura, composição de matriz e luminosidade (ALEXY et al.,
2004). As quinolonas são sensíveis à fotodegradação e hidrólise (KÜMMERER,
2009).
36
As propriedades físico-químicas de cada fármaco determinam seu
comportamento no meio ambiente e a eficiência de remoção em ETEs. Tanto nos
processos que ocorrem no meio ambiente como nas ETEs, um dos principais fatores
que influenciam sua remoção é sua capacidade de interagir com as partículas
sólidas (ROBERTS et al., 2006).
Os resíduos são levados através do sistema de coleta de esgotos domésticos
até as ETEs para o tratamento. No processo de lodo ativado convencional,
inicialmente, o esgoto passa pelo gradeamento mecânico e desarenador, onde os
materiais sólidos e grosseiros são retirados. Depois o esgoto é enviado ao
tratamento primário formado, geralmente, por decantador primário. Leung et al.
(2011) citam remoção de 0% a 29% no tratamento preliminar (gradeamento, caixa
de areia e calha Parshall) de ETEs para antibióticos como cefalexina, amoxicilina,
eritromicina, o que já não ocorre com o sulfametoxazol. Na continuação do
tratamento, a massa líquida do esgoto segue para os tanques de aeração onde
recebe oxigênio que favorece o processo de biodegradação da matéria orgânica
pelos microrganismos aeróbios. O processo continua nos decantadores, onde o lodo
sedimenta e parte desse lodo depositado volta ao tanque de aeração, mantendo e
alimentando o processo (VON SPERLING, 2009).
Segundo Roberts et al. (2006), os processos biológicos (biodegradação)
possibilitam o tratamento de grandes volumes, com alta taxa de remoção de matéria
orgânica e custos relativamente baixos. Quando o tratamento inclui o lodo ativado o
principal mecanismo é adsorção, principalmente das substâncias lipofílicas
(estrógenos, por exemplo). A taxa de remoção para sistemas de lodo ativado
convencionais é em torno de 50% (MELO et al., 2009).
Nos processos químicos, a oxidação dos contaminantes ocorre pela reação
com oxidantes fortes. Todos estes processos não são suficientes para a remoção
completa dos antibióticos. Mesmo na degradação biológica, os antimicrobianos
podem interferir nas bactérias envolvidas no processo de biodegradação, seja por
sua estrutura química ou pela sua ação bactericida. Os processos químicos , quando
a degradação é parcial, além de não promover a mineralização completa da
substancia, geram subprodutos (STACKELBERG et al., 2007).
Watkinson et al. (2007), considerando a escassez dos recursos hídricos da
Austrália que, no entanto, tem um alto consumo per capita de água, pesquisaram a
possibilidade do reuso da água e a remoção de antibióticos e compostos
37
farmacêuticos ativos em estações de tratamento, utilizando o processo de lodo
ativado convencional de tratamento e processos avançados (microfiltração e osmose
reversa). Identificaram que a concentração de antibióticos durante a fase líquida do
tratamento do lodo ativado é reduzida em até 87%, sendo a maior redução para os
β-lactâmicos e quinolonas; a eritromicina é transformada em eritomicina-H20 que
pode ser detectada em altas concentrações nos efluentes indicando que não é
removida através do tratamento convencional. Apenas a penicilina G, penicilina V,
doxiciclina e bacitracina não são detectadas nos efluentes.
Na China, Leung et al. (2011) investigaram 16 antibióticos, sua distribuição e
o risco ambiental, em ETEs de Hong Kong com diferentes tratamentos. A eficiência
de remoção foi geralmente alta, maior que 70% para cefalexina, amoxicilina,
cefotaxima, sulfametoxazol e cloranfenicol durante tratamento secundário. Os β-
lactâmicos foram suscetíveis à remoção por lodo ativado; nos macrolídeos a
remoção foi recalcitrante, menor que 20% na fase dissolvida. A avaliação de risco
mostrou que as algas são susceptíveis a concentrações ambientais de amoxicilina,
bem como a mistura de nove antibióticos detectados em águas superficiais.
Kasprzyk-Horden et al. (2009), em um artigo sobre as aplicações legais de
dados de contaminação (marcadores fecais), pontuaram que programas de
monitoramento dos fármacos podem ser duvidosos se não considerarem o destino,
especialmente a biodegrabilidade e adsorção destes em sedimentos.
Devido ao fato de vários fármacos e antibióticos não serem totalmente
removidos nos processos tradicionais de tratamento de esgoto sanitário (BILA,
DEZOTTI, 2003; MELO et al., 2009), novas metodologias, conhecidas como
Processos Oxidativos Avançados (POA), estão sendo desenvolvidas associadas a
estes tratamentos.
Os processos químicos – oxidação – dependem das características de cada
composto e do agente oxidante. Seus subprodutos podem ser tão ou mais tóxicos
que o composto original. A efetividade da remoção varia entre as classes de
compostos: os hidrofóbicos são fortemente oxidados e os hidrofílicos são
parcialmente removidos por adsorção (STACKELBERG et al., 2007).
Os POA possuem propriedades superiores aos oxidantes convencionais:
fotólise com H202 remove cerca de 40% do Carbono Orgânico Total (COT); a
ozonização, se associada à radiação Ultravioleta (UV), pode chegar a 90% da
remoção, no entanto podem ocorrer subprodutos. Relatado por Broséus et al.
38
(2009), a ozonização remove por oxidação 80% de produtos como a cafeína,
hormônios e fármacos, sendo que os hormônios têm reação mais lenta e os
pesticidas são recalcitrantes.
A associação sequencial de métodos foi relatada na Inglaterra, na ETE de
Howdon, rio Tyne, constituída por sistema de filtração biológica com lodo ativado,
seguida por sedimentação e desinfecção com UV. Este sistema foi capaz de
remover 100% de paracetamol e outras porcentagens parciais de alguns fármacos
como a eritromicina, com remoção de 79% e trimetoprim, com remoção de 3%
(ROBERTS et al., 2006).
O processo foto-Fenton (radicais hidroxila mais íons ferro) com radiação solar
obteve uma degradação superior a 90% dos fármacos amoxicilina, tetraciclina e
paracetamol. A radiação UV foi eficiente na degradação do metronidazol,
sulfametoxazol e diclofenaco (MELO et al., 2009).
Na Malásia, Elmolla e Chaudhuri (2009) comparam os diferentes POA
(Fenton, fotofenton, fotocatalítico e ultravioleta) estabelecendo uma comparação
técnica e econômica no tratamento para remoção da amoxicilina, ampicilina e
cloxacilina, e concluem que o processo fotofenton é o mais efetivo e de menor custo
no incremento da biodegradabilidade destes antibióticos.
Andreozzi et al. (2005) utilizaram o método de ozonização para reduzir a
concentração de amoxicilina encontrada em águas contaminadas. Estudo em águas
de Paris mostrou que a associação do UV à ozonização melhora a qualidade da
água, com a desinfecção de microrganismos sensíveis ao UV e minimização de
bromatos e oxidação de micropoluentes. No entanto pode induzir significantes
modificações nos micropoluentes (MEUNIER et al., 2006).
Eficiência de 99% de remoção foi encontrada pelo tratamento de carvão
ativado. O processo de biorreatores de membrana (Membrane Bioreactors - MBR)
foi parcialmente eficiente, eliminando principalmente hormônios e alguns fármacos.
Os processos de filtração utilizando osmose reversa e nanofiltração foram os que
apresentaram maior eficiência (95%) (BOLONG et al., 2009; KIM et al., 2007). Já
com os métodos avançados como o de biorreatores de membrana a remoção foi de
80% contra 60% anterior.
Watkinson et al. (2007) investigaram a remoção de 28 antibióticos em
tratamento por lodo ativado convencional e avançado. Ambos os processos de
tratamento reduziram significativamente a concentração de antibióticos na fase
39
líquida de 92% entretanto, os antibióticos ainda eram detectados nos efluentes em
baixa e média concentração em ngL-1. Nos efluentes de tratamento por lodo ativado
convencional detectaram ciprofloxacim, sulfametoxazol, lincomicina e trimetoprim.
Na microfiltragem por osmose reversa foram encontrados enrofloxacim, acido
nalidíxico, roxitromicina, norfloxacim, oleandomicim, trimetoprim, tilosina e
lincomicina. Foram avaliados parâmetros (concentração de nitrato, condutividade e
turbidez) como preditores da concentração total de antibióticos do efluente. No
sistema convencional o nitrato foi considerado como um potencial indicador para a
previsão da concentração total de antibióticos e a condutividade como potencial
preditor nos sistemas avançados.
Gobel et al. (2007) compararam o processo de lodo ativado convencional e
POA e constataram que para as sulfomanidas, no reator de leito fixo, a remoção foi
de 60% e na comparação, 80% no reator de membrana, independente do tempo de
retenção, indicando correlação positiva da eliminação observada à concentração de
substratos orgânicos. A remoção de macrolídeos e trimetoprim variou
significativamente entre os diferentes processos e nos reatores de membrana estes
foram eliminados em mais de 50%. Constataram ainda que os antibióticos podem se
associar e aumentar os modos de degradação.
No Paraná, a maioria das Estações de Tratamento de Esgoto (ETE) utiliza o
tratamento anaeróbio com Reator Anaeróbio de Manto de Lodo e Fluxo Ascendente
(RALF) com tecnologia desenvolvida pela SANEPAR. Neste processo, após o
tratamento preliminar onde é retirado o material grosseiro (gradeamento e
desarenador), o líquido ascendente passa através de um manto de lodo rico em
bactérias (arqueas metanogênicas, bactérias acidogênicas e acetogênicas) que
retém e decompõe em até 70% a matéria orgânica. O sistema RALF é de baixo
custo, ocupa menor espaço físico, não utiliza outros tipos de energia e produz
biogás (gás metano, sulfídrico e gás carbônico) que pode ser utilizado como
combustível. A complementação do tratamento é pelo processo de flotação com a
aplicação do coagulante, cloreto férrico, melhorando o nível de purificação para
retorno ao meio ambiente (SANEPAR). Nesse processo os fármacos não são
analisados.
Chelliapan et al. (2006) propuseram um estudo para determinar o uso do
sistema UASB como uma opção para pré-tratamento de efluentes de indústrias
farmacêuticas, contendo tilosina e avalamicina, realizado para avaliar a eficiência do
40
tratamento do substrato e a redução de antibióticos em sistemas de escala
laboratorial, operando em sistemas farmacêuticos reais. Os resultados sugerem que
a biomassa se aclimatou aos antibióticos, pois houve uma redução de 70 a 75% da
Demanda Química de Oxigênio (DQO). Além disso, houve uma redução média de
95% de tilosina no RALF indicando que o antibiótico pode ser eficientemente
degradado. A remoção de MO medida do DQO, na concentração de 0 a 400 mgL-1,
foi de 93%, no entanto com a concentração de 600 a 800 mg/L diminui a eficiência
do tratamento para 85% de DQO e 79% para o tilosina. O RALF pode ter alta
eficiência desde que os substratos recalcitrantes estejam num ambiente mais
propício à degradação. O desenho do UASB resulta na separação da acidogênese e
metanogênese o que potencialmente representa um ganho no desempenho do
reator.
Chelliapan et al. (2011) estudaram a alimentação da massa orgânica (ORL)
no desempenho e estrutura comunitária microbiana de um UASB tratando efluentes
de indústria farmacêutica e identificaram uma remoção eficiente de substrato. A
análise fluorescente mostrou que a comunidade microbiana do reator foi dominada
pela Archea metanogênica (de 56 a 75%) quando o reator recebia ORL de 0,86 a
2,98 kg/DQO, no entanto diminuiu a porcentagem quando o ORL subiu para 3,73 kg.
Os dois gêneros metanogênicos detectados foram Methanosarcina e Methanosaeta.
No geral a segunda dominava os estágios do reator quando o ORL era 0,86 a 1,86
kg/DQO, enquanto a outra dominava nos períodos de alta ORL (2,98 a 3,73 kg/
DQO). Durante todos os estágios da operação do reator parece que as bactérias
sulfudogênicas contribuíram para a degradação geral das substancias orgânicas nos
efluentes farmacêuticos. Ou seja, as diferenças de massas (ORL) que alimentavam
o reator podem ter atrapalhado o processo de degradação, bem como a produção
de sulfeto. Enquanto não está claro o papel metabólico de membros individuais da
população microbiana na degradação dos contaminantes dos efluentes da indústria
farmacêutica, pensa-se que bactérias sulfudogênicas, como a Desulfovibria,
poderiam contribuir substancialmente para o processo de tratamento. Possivelmente
os diferentes substratos utilizados, bem como o tempo, interferem na degradação ou
inibição do processo de digestão do lodo. Devido ao efeito inibitório da maioria dos
antibióticos, nenhuma conclusão pode ser feita com relação à biodegrabilidade
anaeróbica destes. Apenas a nistatina e o sulfametaxazol, que não tiveram efeito
inibitório se mostraram não biodegradáveis sob condições anaeróbicas.
41
Estudos de remoção de fármacos nas ETEs do Brasil são poucos e autores
(OLIVEIRA, 2006; VON SPERLING, 2009) citam como tecnologia de remoção as
lagoas facultativas, fossa séptica seguida de filtro anaeróbio, lagoas anaeróbias
seguidas de facultativas, lodos ativados, Reator Anaeróbio de Fluxo Ascendente e
Manta de Lodo (UASB) e reatores UASB seguidos de pós-tratamento. No entanto,
não existem programas de monitoramento. A presença de fármacos nos efluentes
das ETEs é consequência da remoção insuficiente destes nos processos
convencionais de tratamento (MELO et al., 2009). Na literatura encontra-se variação
das taxas de remoção.
Tambosi et al. (2010) relataram que os sistemas atuais de tratamento de
águas residuais são incapazes de remoção de fármacos com eficácia. Sugeriu que,
em processos de tratamento biológico, o tempo de retenção do lodo pode favorecer
as bactérias de crescimento lento e permitir a adaptação dos compostos. Os
processos de tratamento avançado seriam indicados no tratamento terciário das
ETEs para remoção dos compostos alvos.
2.3 ANÁLISE DO RISCO AMBIENTAL
Miller (2007) define Análise de Risco como o processo que envolve os
seguintes passos: 1. Avaliação de risco (identificação e avaliação dos perigos ou
danos); 2. Análise comparativa dos riscos associados que envolve a classificação
dos danos; 3. O gerenciamento do risco que determina as opções e a tomada de
decisões quanto ao manejo dos riscos; 4. Comunicação dos riscos.
A Avaliação de Risco pressupõe a estimativa em probabilidade, ou seja, a
estimativa da chance de um evento de risco ocorrer (MILLER, 2007). Egler (2007)
considera avaliação de risco ambiental o comportamento dinâmico de variáveis e
suas interações, em sistemas complexos, em diferentes períodos de tempo,
relacionando risco com susceptibilidade, vulnerabilidade ou danos potenciais.
Miller (2007) define Risco Ambiental como a possibilidade, a chance, do
prejuízo ocorrer em decorrência de um evento. Segundo Philippi Jr. et al. (2004),
risco refere-se à possibilidade de ocorrências indesejáveis e causadoras de danos
para a saúde, para sistemas econômicos e para o meio ambiente.
Os trabalhos sobre Análise de Risco Ambiental relacionados a fármacos
tiveram impulso na década de 90. Entre os primeiros destacaram-se pesquisas na
42
Dinamarca, na avaliação do risco ambiental que investigou um hormônio,
etinilestradiol, um antibiótico, penicilina V e um antineoplásico, ciclofosfamida. Essa
investigação estabeleceu premissas para a análise de risco como: volume do
consumo do fármaco; destino da excreção referida como as águas residuárias; o
fármaco eliminado como inalterado (desconhecimento do metabolismo) e a
biodegradação de metabólitos conjugados. Embora tenha considerado os valores
obtidos irrelevantes apontou para a necessidade de mais investigações e estas
premissas foram determinantes para estudos futuros (CHRISTENSEN, 1998).
A proteção ao meio ambiente é altamente complexa. Regulamentar e legislar
sobre ela envolve um conjunto de conhecimentos científicos do estado da arte, das
ciências sociais, de opiniões políticas e outros elementos que estabeleçam um
diálogo entre todas as partes interessadas desde grupos populacionais, cientistas,
até indústrias farmacêuticas. A regulamentação estabelece os riscos relacionados
ao uso, armazenamento e destino dos produtos médicos (KÜMMERER, 2004).
No Canadá, o órgão responsável pela regulamentação da análise de risco é o
Health Canada que segue um processo chamado de “Processo Estruturado de
Decisão” (Decision Making Framework) - essa estrutura define uma série de passos
para tomada de decisão, que envolvem as partes interessadas. Os passos são:
identificação da emissão e seu contexto, taxa de risco e benefício, identificação e
análise das opções, seleção da estratégia, implementação da estratégia,
monitoramento e avaliação dos resultados (KÜMMERER, 2004), Figura 02.
FIGURA 02 – Modelo de tomada de decisão do Health Canada.
Envolva as partes afetadas e
interessadas
Identifique o problema e o seu contexto
Avalie os riscos e benefícios
Identifique e analise as
opções
Selecione a estratégia
Implemente a estratégia
Monitore e avalie os
resultados
43
Nos EUA, o órgão que estabelece a base para a regulação dos riscos é o
FDA (Food and Drug Administration) que determina ou não a aprovação de uma
droga. O manual “Diretivas para a Indústria: avaliação ambiental de medicamentos
humanos e aplicações biológicas” (Guidance for Industry: Environmental
Assessment of Human Drug and Biologics Application - FDA 1998) considera a
concentração introduzida esperada (Expected Introduction Concentration – EIC) no
compartimento aquático. Este cálculo é obtido pela aplicação de uma equação onde
é aplicada a massa (kg) produzida para uso direto, os litros/dia de esgoto que
entram nos sistemas públicos de tratamento, os 365 dias/ano e um fator de
conversão (109 µg/l) (OLEJNICZAK in KÜMMERER, 2004).
Na União Européia, desde 1965 a Comunidade Econômica Europeia
estabeleceu diretrizes para a regulação de substancias medicinais (EEC65/65)
(STRAUB, 2005), mas é a partir da década de 1990 que a preocupação com o meio
ambiente ganhou fôlego e surgiram regulamentações. Em 2001, a EMeA (Europe
Medicines Agency) publicou documento estabelecendo procedimentos em etapas,
privilegiando o ambiente aquático e em 2006 publicou um documento com diretrizes
(Guideline on the environmental risk assessment of medical products for human use)
da avaliação do potencial risco de medicamentos através do qual especifica o
escopo e a base legal para essa avaliação. Estabeleceu um relatório de risco
ambiental, recomendações gerais e passos para o procedimento da avaliação e,
quando o risco não pode ser excluído, recomenda precauções e medidas de
segurança a serem consideradas. Delimita que o procedimento é para produtos
médicos, estando excluídos vacinas, produtos medicinais de plantas, vitaminas,
aminoácidos, eletrólitos, peptídeos, proteínas, lipídeos e carboidratos, além de
produtos médicos geneticamente modificados (EMeA, 2006). É o método de
Avaliação do Risco Ambiental (ARA) mais encontrado nos trabalhos pesquisados.
Segundo a EMeA, a ARA deve ser realizada por fases ou níveis: a Fase I tem
por objetivo estimar a exposição ao fármaco, porém se o valor encontrado for
abaixo do limite estabelecido pode-se encerrar a avaliação de risco, caso contrário
segue-se para a Fase 2. A Fase I desconsidera a rota de administração, forma
farmacêutica, metabolismo e excreção. Quando as substâncias ultrapassam o limite
ou tem a sua distribuição na água medida pelo coeficiente de partição octanol da
água (log Kow) >4,5 devem ser perscrutadas quanto à persistência, bioacumulação
44
e toxicidade. A Fase II se divide em Fase II A, com o objetivo de uma predição inicial
dos riscos, e Fase II B, avaliação da substância e o refinamento do risco,
considerando o compartimento específico da substância. Estes passos estão
esquematicamente representados no Quadro 01.
QUADRO 01 – Fases para avaliação de risco ambiental adaptado do EMeA 2006.
Estágio na Avaliação Regulatória
Avaliação de Risco Ambiental (ARA)
Objetivos Métodos Testes e Aquisição dos Dados
Fase I Pré-seleção Estimativa da Exposição
Limite de ação Dados de consumo e log Kow
Fase II (Nível A)
Seleção Fase inicial da Previsão de Risco
Avaliação do Risco
Base de dados sobre destino e toxicologia em ambiente aquático
Fase II (Nível B)
Extensão Refinamento do estudo ambiental e avaliação de risco
Avaliação do risco
Dados ampliados sobre emissão, destino e efeitos
Para mensurar a Concentração Ambiental Prevista (CAP) é considerado
como destino o ambiente aquático e é denominada de Concentração Ambiental
Prevista em águas superficiais (CAPág.sup.) ou CAP Fase I (CAP I). Os cálculos são
estabelecidos pelos parâmetros de consumo dos fármacos e geração per capita de
esgoto por habitante.
Para o cálculo da Concentração Ambiental Prevista Fase I é necessário obter
o Fator de Penetração de Mercado (Fpen%). O Fator de Penetração (Fpen) de
mercado corresponde à proporção da população tratada diariamente pelo fármaco e
para seu cálculo são necessários os dados de ADM (massa total administrada), DDD
e numero de habitantes no ano.
A Dose Diária Definida (DDD) é considerada a dose média de manutenção de
um medicamento utilizado diariamente na sua principal indicação em adultos; sua
unidade de medida nem sempre corresponde à dose diária recomendada ou
prescrita, pois esta pode e deve se basear em características individuais como peso,
idade e farmacocinética. A Dose Máxima Definida (DMD) é considerada como a
dose máxima diária por paciente e é referenciada em orgãos nacionais e
internacionais, podendo variar segundo a patologia, idade e tempo de tratamento
(WHO, 2011).
Quando a CAP Fase I é maior ou igual a 0,01 µgL-1, a ARA segue para a
Fase II. Em alguns casos passa-se sempre à Fase II, pois esse limite não é aplicado
45
quando algumas substâncias podem afetar a reprodução de vertebrados e outros,
mesmo numa concentração inferior a 0,01 µgL-1.
Na Fase II analisa-se a relação CAP/CAPNE, relação entre a Concentração
Ambiental Prevista (CAP) e a Concentração Ambiental Prevista Onde Não se
Observam Efeitos (CAPNE) para as espécies mais sensíveis. O quociente de risco
(QR) é o resultado dessa relação: quando essa relação é superior a 1 (unidade)
existe o risco ambiental. Esta análise é refinada pela inclusão de cálculos dos
fatores de excreção (o quanto do medicamento utilizado é excretado para o meio
ambiente) e remoção (quanto do medicamento é removido pelos tratamentos de
esgoto). Se a concentração não é conhecida, pode ser prevista pelo consumo, rotas
no ambiente e propriedades físico-químicas do composto em valores estabelecidos
pela EMeA. Além de considerar o destino no meio ambiente, como biodegrabilidade,
bioconcentração na água pode seguir-se com cálculos para a absorção no solo ou
sedimento.
No Brasil, a legislação que estabelece normas quanto ao descarte e à
destinação dos medicamentos é a Resolução da Diretoria Colegiada, RDC 306 –
ANVISA (ANVISA) que estabeleceu os procedimentos técnicos para resíduos e
serviços de saúde, fiscalizados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Os
medicamentos devem obedecer à classe de resíduos químicos perigosos quando
pertencem ao grupo B; os resíduos líquidos podem ser lançados na rede de coleta
de esgotos ou corpo receptor2.
O cálculo da Concentração Ambiental Prevista (CAP) e a relação com a
Concentração Ambiental Prevista Onde Não existem Efeitos (CAPNE) e o
estabelecimento dos valores de limites considerados toleráveis, o de baixo, médio e
alto risco tem sido o objeto das pesquisas.
Na Suécia, Carlsson et al. (2006) pesquisaram a ARA de 27 fármacos
segundo protocolo da EMeA e concluíram que os antibióticos tetraciclina e
oxitetraciclina obtiveram bom QR e foram considerados não causadores de risco
ambiental na água de esgoto neste estudo, mas referiram que, em outros estudos,
esta classe de antibióticos apresenta riscos ambientais.
Na Alemanha, Huschhek et al. (2004) estudaram 111 fármacos utilizados. O
modelo deste trabalho foi importante, pois os fármacos foram divididos em grupos
2 CORPO RECEPTOR - corpo hídrico superficial que recebe o lançamento de um efluente (ANVISA).
46
farmacêuticos de acordo ao índex ATC7 e ATC3 (Anatomic Therapeutical Clinical).
Incluíram aqueles cujas vendas foram superiores a 5000 kg; excluíram substâncias
como vitaminas, aminoácidos, enzimas, produtos de plantas medicinais.
Na Turquia, Turkdogan e Yetilmezsoy (2009) conduziram uma ARA dos
antibióticos definidos pelos ATC como grupo J01, consumidos no ano de 2007. Os
cálculos foram efetuados a partir de um programa de cálculo de risco (EU draft
guidance) e o risco pela relação CAP/CAPNE. A CAPNE foi obtida pelos estudos de
toxicidade com L. gibba, alga verde Pseudokrichneriella e alga azul S. capricornium.
O risco foi maior que 1 para os β-lactâmicos (cefalosporinas e penicilinas),
fluorquinolonas, macrolídeos e aminoglicosídeos, concluindo que, estes
medicamentos, claramente indicados para problemas respiratórios crônicos, estão
se tornando um potencial risco. Consideraram que é necessária extensa
regulamentação a ser implementada, bem como urgente elaboração de estratégias e
de legislação que regulamentem o controle dos antibióticos “resilientes” para a
sustentabilidade dos recursos das águas da Turquia.
Na Coreia, Lee et al. (2008) demonstraram que, pelo menos dois antibióticos
da medicina humana, a amoxicilina e eritromicina, podem causar risco ambiental em
meio aquático, cronicamente.
Kümmerer (2009) pontua que nos testes de ecotoxicidade para definição da
CAPNE, entre os antibióticos testados para toxicidade aguda, neomicina é o mais
tóxico, seguido do trimetoprim e sulfametoxa\zol, enquanto a ampicilina e amoxicilina
são os menos tóxicos. Os β-lactâmicos são a classe menos tóxica.
Para efeito de análise deve-se considerar sempre a mais baixa concentração
ambiental prevista onde não existem efeitos (CAPNE), bem como analisar o
coeficiente de partição octanol da substância (log Kow) que avalia a solubilidade da
substância, o que significa maior distribuição e consequente persistência no meio
ambiente. Geralmente os fármacos têm alta solubilidade (STALKBERG et al., 2007).
47
TABELA 05 – Concentrações de CAPNE (µgL-1) e log Kow dos antibióticos estudados encontrados em literatura.
ANTIBIÓTICOS CAPNE µgL-1
log Kow
Amoxicilina 0,1 Kum-Hen (2003) ≤ 2,5 Mompelat et al. (2009)
Ampicilina 0,075 Kum-Hen (2003) ≤ 2,5 Mompelat et al. (2009)
Benzil penicilina 0,04 Kum-Hen (2003) ≤ 2,5 Mompelat et al. (2009)
Cefalexina 1.º 2,5 Kum-Hen (2003) ≤ 2,5 Mompelat et al. (2009)
Cefuroxima 2.º 0,15 Kum-Hen (2003) ≤ 2,5 Mompelat et al. (2009)
Ceftriaxona 3.º 0,02 Kum-Hen (2003) ≤ 2,5 Mompelat et al. (2009)
Azitromicina 0,15 Kum-Hen (2003) 2,5 – 4 Mompelat et al. (2009)
Eritromicina 0,02 Lee et al. (2008) 2,5 – 4 Mompelat et al. (2009)
0,04 Kum-Hen (2003) - -
Sulfametoxazol 20 Kum-Hen (2003) 0,89 Stackelberg et al. (2007)
Nitrofurantoína não consta - não consta
Metronidazol 1,3 Lin et al. (2008) - -
Trimetoprim 1,0 Kum-Hen (2003) 0,91 Choi et al. (2008)
48
Dados de pesquisas de análise de risco ambiental de CAP I e CAP II em µgL-1
e o Quociente de Risco (QR) obtidos em literatura estão listados na Tabela 06.
TABELA 06 – Concentrações de CAP I (µgL-1), CAP II (µgL-1) e Quociente de Risco
(QR) dos antibióticos estudados encontrados em literatura.
Antibiótico CAP µgL-1
CAP II µgL-1
QR Referência
Amoxicilina
0,56 - 151,35 Lee et al. (2008)
- - 4,5 Leung et al. (2011)
499 - 0,001 Escher et al. (2011)
2,57 - 25,71 Kum-Hen (2003)
Ampicilina 22,161 11,56 147,4176 Souza et al. (2009)
0,06 - 0,75 Kum-Hen (2003)
Benzil penicilina
0,001
0,0007 0,304 Souza et al. (2009)
0,14 - 3,58 Kum-Hen (2003)
Cefalexina 0,02 - 0,01 Kum-Hen (2003)
Cefuroxima 2.º 0,25 - 1,67 Kum-Hen (2003)
Ceftriaxona
31,756 19,056 95,2816 Souza et al. (2009)
0,07 - 3,53 Kum-Hen (2003)
2,08 0,0010 Escher et al. (2011)
Azitromicina
0,01 - 0,07 Kum-Hen (2003)
- - 3,5 Lee et al. (2008)
0,05 - 1,33 Kum-Hen (2003)
Eritromicina
1,4 0,0001 Escher et al. (2011)
- - 0,372 Turkdogan et al (2009)
- - 0,0257 Choi et al. (2008)
2,630 1,578 0,0536 Souza et al. (2009)
Sulfametoxazol
1,11 - 0,06 Kum-Hen (2003)
não consta não consta não consta não consta
- - 0,188 Turkdogan et al. (2009)
Nitrofurantoína - - 0,0106 Choi et al. (2008)
Trimetoprim 15,7808 Souza et al. (2009)
0,15 - 0,15 Kum-Hen (2003)
49
3 MATERIAL E MÉTODOS
3.1 LOCAL DE ESTUDO
O objeto de estudo de caso foi a Unidade de Saúde São José, localizada à
rua Piraí do Sul, 280 – Cidade Industrial de Curitiba (CIC), pertencente ao Distrito
Sanitário CIC (DS-CIC), regional de Santa Felicidade (Anexo A). É um dos nove
Distritos Sanitários responsáveis pela assistência à saúde da população da cidade,
coordenada pela Secretaria Municipal da Saúde (SMS), subordinada à Secretaria
Estadual da Saúde (SES), na Política Nacional do Sistema Único de Saúde (SUS),
do Ministério da Saúde (MS). A cidade possui 51 Unidades Básicas de Saúde e 53
Unidades de Saúde na Estratégia Saúde da Família (ESF), sendo que a unidade de
saúde São José foi a primeira US de Curitiba a implantar o Programa de Saúde da
Família (PSF), que consiste na prevenção, promoção, tratamento e cuidados da
saúde na Atenção Primária à Saúde e atende a uma população da área definida
(adscrita). Essa população é atendida por duas equipes de saúde, sendo que cada
equipe é composta por um médico generalista, um enfermeiro, quatro auxiliares de
enfermagem, um odontólogo, dois auxiliates de saúde bucal, um técnico de saúde
bucal e quatro agentes comunitários de saúde.
A população da área adscrita da US São José (US) compreende os
residentes do bairro Augusta e vilas Moro, Marqueto e Riviera. Essa população é
conhecida e cadastrada no Sistema de Informação da Assistência Básica (SIAB).
Pelos dados do relatório acessado em 29/11/2010 são 4270 pessoas, o que equivale
a 1123 famílias e, em função dos limites geográficos da região, não há aumento
significativo dessa população (DATA-SUS; banco de dados do Sistema Único de
Saúde – 2010).
A US está localizada entre as BR 116, PR 421, 423 e 476, próxima ao
reservatório para abastecimento de água localizado no rio Passaúna, como pode ser
identificada na vista aérea obtida no Google Maps (Figura 03). Na Figura 03,
verifica-se a área de construções residenciais, que corresponde à maior densidade
populacional, a Vila Augusta, e a US (marcação A), ladeada pela reserva natural
(área de preservação ambiental) e o reservatório no rio Passaúna.
50
FIGURA 03 – Vista aérea do reservatório do rio Passaúna e da vila Augusta onde se localiza a Unidade de Saúde (A) e área de preservação ambiental adjacente. (Fonte: Google Maps).
Em 1996, por ocasião da implantação do Programa Saúde da Família na US,
foi elaborado o diagnóstico ambiental da área e identificaram-se os aspectos
ecológicos da qualidade da água, uso do solo, problemas quanto ao ambiente
natural, ocupação indiscriminada e desflorestamento de fundos de vale;
deslizamento e erosão, focos de poluição e ausência de educação ambiental;
saneamento básico como coleta deficitária de lixo e residencias sem coleta de
esgoto. Nesta ocasião verificou-se que 97% dessa população não tinham acesso à
rede pública de coleta de esgoto. Os dados estabelecidos por pesquisa na época
foram registrados em brochura (sem dados bibliográficos catalogados), encontrada
no acervo de documentos na US.
Para este trabalho foram utilizados os dados fornecidos pela Companhia de
Saneamento do Paraná (SANEPAR), situada à Rua Jovino do Rosário, 194, bairro
Boa Vista, pelo engenheiro responsável Sr. Murilo Bertolino, que enviou o mapa da
região com a rede de abastecimento de água e coleta de esgoto e planilhas com os
volumes de abastecimento de água e coleta de esgoto no período de 2006 a 2010.
Segundo as planilhas de dados atuais da SANEPAR, a população dessa área
adscrita tem próximo de 100% de abastecimento de água e rede coletora de esgoto.
Essa informação corresponde aos dados do Sistema de Informação da Atenção
51
Básica (SIAB), onde a cobertura de água tratada na área é de 97,11% pela rede
pública e o restante de nascentes, no ano de 2010.
O abastecimento de água e coleta de esgoto é medido pela SANEPAR pelo
número de inscrições ou matrículas denominadas por economias, classificadas
como economias residenciais, comerciais e industriais. As economias de poder
público incluem escolas, unidades de saúde, hospitais, parques e praças e as
economias de utilidade pública são as creches, igrejas e entidades assistenciais.
O esgoto coletado é derivado para a Estação de Tratamento de Esgoto (ETE)
CIC Xisto para tratamento pelo sistema de tratamento anaeróbio RALF. O volume de
esgoto coletado, fornecido pela SANEPAR, dos anos e 2006 a 2010, está
representado na Tabela 07.
TABELA 07 – Volume médio mensal de coleta de esgoto e número de economias
por categorias no Bairro Augusta (Período de 2006-2010).
Ano Total
matrículas Total
economias EC
RES EC
COM EC IND
EC POP
EC UTP
Média m
3/mês
2006 554 614 594 14 0 3 3 5528
2007 584 647 626 14 0 4 3 5899
2008 605 675 649 18 1 4 3 6359
2009 636 709 687 16 0 3 3 6964
2010 653 724 704 13 0 3 4 7375
Matrículas: inscrições Economias: domicílios EC RES: economias residenciais EC COM: economias comerciais EC IND: economias industriais EC POP: economias do poder público (escolas, hospitais, parques e praças) EC UTP: economias de utilidade pública (igrejas, entidades assistenciais, creches) (Fonte: SANEPAR) Ano: período pesquisado
A determinação da população foi obtida por consulta ao Sistema de
Informação da Atenção Básica (SIAB) em 11 de novembro de 2010, associada aos
dados observacionais das agentes comunitárias de saúde3, associados à consulta
do cadastro do usuário.
3 Agente Comunitário de Saúde (ACS): profissional da equipe de saúde da US que reside na área em
que atua e realiza atividades de prevenção de doenças e promoção da saúde, por meio de ações educativas em saúde realizadas em domicílios ou junto às coletividades, em conformidade com os princípios e diretrizes do SUS (Fonte: http://portal.saude.gov.br/portal).
52
3.2 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE I
3.2.1 Levantamento da massa dispensada para os antibióticos estudados
A identificação e seleção dos antibióticos foram feitas através dos relatórios
dos medicamentos fornecidos à população pela Farmácia Curitibana da Secretaria
Municipal de Saúde. Todos os medicamentos listados na Farmácia Curitibana
seguem as normas da ANVISA e são indicados e incluídos nos programas e
protocolos de saúde.
Foram considerados antibióticos prevalentes aqueles fornecidos durante os
60 meses do levantamento e foram retirados do estudo os antibióticos prescritos
mas não disponíveis na US, antibióticos cuja prescrição foi eventual (por exemplo,
bacitracina pomada) ou que estiveram disponíveis em algum momento, porém não
foram mantidos e/ou aqueles que, apesar do nome constar da relação, estavam
zerados no estoque de fornecimento aos usuários.
Identificou-se para cada antibiótico a sua forma farmacêutica (líquida,
comprimidos, cápsulas, injetável) (Apêndice A), o volume e/ou quantidade por
unidade dispensada e calculou-se o consumo mensal e anual, em gramas.
Para os cálculos de massa total anual administrada (ADM), aplicou-se a
somatória dos valores mensais da massa administrada do medicamento em gramas.
Para cada fármaco selecionado, pesquisou-se em bancos de dados
especializados internacionais e junto ao Centro Informação de Medicamentos da
Universidade Positivo (CIM-UP), dados necessários para a execução dos cálculos
de risco como Dose Definida Diária (DDD)4, Dose Máxima Diária (DMD)4 com a
supervisão da Dra. Priscila Gonçalves do CIM-UP. Os valores que não constavam
desse banco de dados, foram obtidos em Korolkovas e França (2010) (Anexo D).
3.2.2 Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais (CAPág.sup.)
Para o cálculo de CAPág.sup., utilizou-se a equação 1:
4 Dose Diária Definida (DDD): definida como a dose de manutenção média por dia de um
medicamento utilizado na principal indicação em adultos. Dose Máxima Definida (DMD): dose máxima definida de um medicamento (OMS).
53
CAPág.sup. = concentração ambiental prevista em águas superficiais (µgL-1)
DMDpac. = dose máxima diária paciente (mg.hab-1.dia-1) (OMS)
Fpen = Fator de penetração de mercado
Esgoto L.hab.dia = volume de esgoto diário por L.habitante.dia-1.
Dil = fator de diluição (10 é a recomendação do EMeA, 2006).
Para o calculo do fator de penetração de mercado, Fpen%, conforme
parâmetros estabelecidos pela EMeA (2006), é obrido através da equação 2.
Fpen = Fator de penetração de mercado (%)
ADM = massa dos medicamentos administrados (mg ano-1)
DDD = dose diária definida (mg dia-1 habitantes-1)
n.° habitantes = população
365 (dias ano-1) = número de dias do ano
3.3 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE II
Procedeu-se ao refinamento da CAP a partir dos dados de excreção e
remoção dos fármacos, obtidos em literatura.
3.3.1 Concentração Ambiental Prevista excreção (CAP IIexc.)
Para a obtenção da CAP IIexc. aplicou-se o Fpen excreção, resultado da
Equação 02. Para o cálculo do Fpenexc. utilizou-se a massa total excretada, equação
3:
(2)
(1)
(3)
54
Onde:
MTEexc. = massa total excretada no ano para o fármaco (mg)
ADM = massa administrada do medicamento no ano (mg)
% excreção = percentual excretado do medicamento em sua forma original.
3.3.2 Concentração Ambiental Prevista – CAP IIrem.
A CAP IIexc. deve ser levada em consideração para regiões onde não há
tratamento de esgoto, porém esta não é a realidade da área estudada, pois a
mesma possui coleta e tratamento do esgoto gerado. Por isso, para o cálculo de
risco foram considerados os sistemas de tratamento que utilizam lodo ativado
convencional e tratamento anaeróbio. O tratamento com lodo ativado convencional
foi avaliado para se ter parâmetros de comparação com outras regiões tendo em
vista que é o sistema de tratamento mais utilizado em outros países. É um sistema
também utilizado em Curitiba, em menor proporção. Para aproximar os resultados da
realidade da cidade de Curitiba e da região avaliada, que utiliza o sistema de
tratamento anaeróbio RALF (adaptado do UASB), os Quocientes de Risco anaeróbio
(QRANA) foram calculados considerando-se os dados de remoção anaeróbia obtidos
em literatura.
A CAP II remoção foi subdividida em CAP II remoção em lodo ativado
(CAP IILA) e CAP II remoção em tratamento anaeróbio (CAP IIANA).
O cálculo do Fpen remoção levou em consideração a massa de antibiótico
que não foi removida pelos dois tipos de tratamentos. A massa total não removida foi
calculada seguindo a equação 4.
Onde:
MTNR = massa total não removida pelo sistema de tratamento (mg)
MTEexc. = massa total excretada no ano para o fármaco (mg)
% não remoção = 100 - % de remoção.
(4)
55
3.4 DETERMINAÇÃO DO QUOCIENTE DE RISCO (QR)
Para avaliação do risco ambiental considerou-se a razão CAP/CAPNE. O
quociente de risco foi subdividido em QRLA (quociente de risco lodo ativado) e QRANA
(quociente de risco tratamento anaeróbio).
Os valores de CAPNE foram obtidos em literatura.
Os valores de QR foram classificados de acordo com Hernando et al. (2006):
Baixo risco: 0,01<QR≤0,1
Médio risco: 0,1<QR≤1
Alto risco: >1
56
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1 DETERMINAÇÃO DA POPULAÇÃO AVALIADA
Analisados os dados populacionais, encontraram-se diferenças significativas
do número de economias, 782, e o total de famílias cadastradas, 1114 e constatou-
se que os dados da SANEPAR contemplavam apenas o bairro Augusta, excluindo
as vilas Moro, Marqueto e Riviera. Ainda foram encontradas diferenças quanto a
população total cadastrada na US: 4272 pessoas e de 1113 famílias (comparadas as
4270 pessoas e 1123 famílias do DATA-SUS 2010). Para a análise de risco, optou-
se considerar exclusivamente a população do Bairro Augusta, com 3509 pessoas,
que corresponde a 82,13% da população total atendida pela US.
O volume per-capita de esgoto coletado (volume médio anual/população)
calculado a partir dos dados fornecidos pela SANEPAR está apresentado na Tabela
08.
TABELA 08 – Coleta de esgoto por média de litros por habitante por dia , da
população estudada, nos anos de 2006 a 2010.
Ano Média L/hab.dia
2006 51,79
2007 55,27
2008 61,27
2009 65,25
2010 69,10
4.2 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE I
4.2.1 Levantamento da massa dispensada para os antibióticos estudados
Para o cálculo da massa de antibióticos dispensados apenas para a
população avaliada, Bairro Augusta, considerou-se 82,13% da massa total de
antibióticos dispensados na US durante o período de 2006 a 2010 (Tabela 09).
57
TABELA 09 – Massa (g) consumida dos antibióticos pesquisados por classes, da população estudada de 3509 pessoas (Período
de 2006 a 2010).
Medicamentos 2006 2007 2008 2009 2010 M T 60 meses
"ANTIBIÓTICOS" todos são β-lactâmicos
Penicilinas
Amoxicilina 10147,37 8417,30 4915,48 5342,56 5550,76 34373,47
Ampicilina 2647,46 2157,56 1817,54 780,24 871,40 8274,2
Benzil penicilina 185,14 130,69 250,06 237,08 212,78 1015,75
Cefalosporinas
Cefalexina 1.º 24,23 11,50 18,07 61,19 277,60 392,59
Cefuroxima 2.º 0,00 32,85 0,00 36,34 42,91 112,1
Ceftriaxona 3.º 0,00 0,00 0,00 3,49 0,00 3,49
Macrolídeo
Azitromicina 0,00 0,00 0,00 94,45 50,51 144,96
Eritromicina 3033,06 155,23 615,98 332,63 445,97 4582,87
SULFAS
Sulfametoxazol 3481,00 1655,41 882,73 1037,96 1283,86 8340,96
QUIMIOTERÁPICOS
Nitrofurantoína 183,89 93,87 159,00 127,96 215,26 779,98
OUTROS Imidazólico Metronidazol 686,61 946,75 1238,52 685,37 834,24 4391,49
Trimetoprim 696,20 331,08 176,55 207,76 256,77 1668,36
58
Os antibióticos de maior consumo no período de estudo foram as penicilinas
que corresponderam a 43,66kg ou 68% da massa total de antibióticos utilizados pela
população. A amoxicilina, penicilina β-lactâmico, foi a de maior consumo, 54%
(34,37kg) da massa total. Em geral, a classe das penicilinas é bastante prescrita
com indicação frequente para tratamento de infecções prevalentes (DUNCAN,
2004). A ampicilina (8,2 kg) e o sulfametaxazol (8,3 kg) foram o 2º, correspondendo
ao consumo de 13% da massa total. A penicilina benzatina, hoje chamada de
benzilpenicilina, teve o 7º lugar com 1,5% do total (1,0 kg). A amoxicilina clavulanato,
por ser uma substância composta, foi retirada da análise.
O alto consumo de penicilinas é preocupante visto ser excretada em até 90%
na forma original. São facilmente degradadas, mas produzem metabólitos, como, por
exemplo, o ácido penicilóico que é uma substância persistente no meio ambiente.
Apesar do seu alto consumo, os β-lactâmicos são detectados em concentrações
muito baixas no meio ambiente por serem facilmente hidrolisados (LANGIN et al.,
2009). Essa afirmação é confirmada por Cha et al. (2006), que atribuiu a baixa
concentração encontrada no meio ambiente à instabilidade do anel β-lactâmico e
consideraram que, nesse contexto, a pseudo persistência dos β-lactâmicos,
penicilinas e cefalosporinas, deve ser atribuída ao uso extensivo e contínuo desses
antibióticos. Segundo a EMeA (2006), quando os valores de log Kow de uma
substância são superiores a 4,5, deve-se estudar seu risco ambiental. Segundo
Mompelat et al. (2009) as penicilinas tem log Kow ≤ 2,5. No entanto, fármacos,
incluindo as penicilinas, devido às suas características físico-químicas de
solubilidade, por serem bioativos e pela propriedade de distribuição e persistência no
meio ambiente, sempre devem ser avaliados quanto o seu risco ambiental.
A classe das celalosporinas foi a de menor consumo, ou seja, 1% da massa
total. A cefalexina com 0,5% (392,6 g) ocupou o 9.º lugar e cefuroxima o 11º lugar
com 0,2% do consumo (112 g). Essa baixa prescrição se deve ao fato de serem
indicadas em infecções moderadas (como por Klebsiella pneumoniae, Proteus
mirabillis e Escherichia coli) e infecções graves como artrite séptica, osteomielite,
endocardite bacteriana por Staphylococcus aureus e Streptococcus viridans que não
são prevalentes na US (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). A ceftriaxona (injetável)
ocupou o último lugar em consumo, utilizada apenas em 2009 com 3,49 g, em um
único paciente. Segundo Kümmerer (2003) a classe das cefalosporinas,
independente de sua massa são persistentes no meio ambiente.
59
Os macrolídeos tiveram o consumo total de 7,3%: a eritromicina ocupou o 4.º
lugar com 7% do consumo (4,58 kg), conforme visualizado na Tabela 09. Embora
seja um antibiótico “eficiente” sua prescrição caiu de ano a ano. Esse
comportamento diferente de prescrição se deve provavelmente à dificuldade de
aderência ao tratamento por parte dos pacientes, pois a farmacocinética do
medicamento exige uma posologia com ingestão de 6 em 6 horas por vários dias, o
que dificulta a aderência (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). O macrolídeo
azitromicina só passou a ser prescrito e dispensado na US a partir de 2009, dentro
de protocolos específicos para doenças sexualmente transmissíveis (DSTs) e
ocupou o 10.º lugar, com 0,2% do consumo (144,96 g).
Na classe das sulfas, o sulfametoxazol correspondeu a 13% do consumo
(83,40 kg), 2.º em prevalência. Nos tratamentos médicos o sulfametoxazol tem no
trimetoprim seu efeito sinérgico sendo dispensados juntos na formulação
(KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Na literatura consultada os relatos de suas
concentrações e indicações são individuais. O trimetoprim foi consumido 2,6% (1,66
kg), em 6.º lugar.
O metronidazol, um composto imidazólico, foi o 5.º mais prevalente nas
dispensações com 6,7% (4,39 kg).
A nitrofurantoína foi o 8.º lugar com 1,2% do consumo (77,99 g), é utilizada
para infecções urinárias, pois é somente no trato urinário que atinge doses
terapêuticas (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010).
4.2.2 Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais (CAPág.sup.)
Os cálculos da CAPág.sup e do Fpen% foram obtidos com a aplicação das
Equações 01 e 02. Os valores de Dose Máxima Diária (DMD) e Dose Definida Diária
(DDD) necessários foram obtidos junto ao Centro de Informações de Medicamentos
da Universidade Positivo / Hospital da Cruz Vermelha (CIM-UP/HCV) (Anexo D). Os
antibióticos amoxicilina clavulanato e penicilina procaína foram retirados da análise
por não constarem os dados de DMD e DDD na literatura consultada. Os valores da
das DMD e DDD encontrados estão apresentados na Tabela 10.
60
TABELA 10 – Valores de DMD e DDD (mg) dos antibióticos pesquisados.
DMD DDD
Amoxicilina 2000 4 1000
3
Ampicilina 2000 4 2000
3
Axetil cefuroxima 1000 4 3000
2
Azitromicina 2000 4 300
3
Cefalexina 4000 4 2500
2
Ceftriaxona 4000 4 2000
3
Eritromicina 4000 4 1000
3
Metronidazol 2250 4 2000
3
Nitrofurantoína 400 2 200
3
Penicilina benzatina 2000 2 600
3
Sulfametoxazol 1600 2 2000
3
Trimetoprim 400 4 400
3
1 UP TO DATE
2 Korolkovas e França (2010)
3 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology
4 Medscape, acesso em 15 fev. 2011
O maior valor de CAP I foi da amoxicilina, penicilina β-lactâmico, que foi
correspondente à massa de maior consumo, CAP I em 2006 de 30,59 µgL-1,
variando de 12,53 a 23,78 µgL-1 nos demais anos, Tabela 11. Valor muito superior
foi visto por Escher et al. (2011) de 499 µgL-1 na Suiça, e valores inferiores foram
observados por Lee et al. (2008) e na Alemanha por Kümmerer e Henninger (2003),
respectivamente 0,56 µgL-1 e 2,57 µgL-1 .
A ampicilina tem a CAP I entre 2,32 e 3,99 µgL-1 nos anos de 2006 a 2008 e
baixou para níveis de 0,93 e 0,98 µgL-1 (2009 e 2010), Tabela 11, correspondendo à
massa de consumo. Kümmerer e Henninger (2003) estimou CAP de 0,56 µgL-1 em
afluentes de ETEs na Alemanha, abaixo dos menores valores encontrados. No
entanto, Souza et al. (2009) estimaram para efluentes de UTI uma CAP de 22,161
µgL-1 .
61
TABELA 11 – Resultados do Fator de Penetração% (Fpen%) e da Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais para a
Fase I (CAP Iág.sup.) µgL-1 dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José, para uma população de 3509 pessoas, nos
anos de 2006 a 2010.
2006 2006 2007 2007 2008 2008 2009 2009 2010 2010
Fpen% CAP I Fpen% CAP I Fpen%
CAP I
Fpen%
CAP I
Fpen%
CAP I
Amoxicilina 0,7923 30,59 0,6572 23,78 0,3838 12,53 0,4171 12,79 0,4334 12,54
Ampicilina 0,1034 3,99 0,0842 3,05 0,0710 2,32 0,0305 0,93 0,0340 0,98
Benzil penicilina 0,0241 0,93 0,0170 0,62 0,0325 1,06 0,0309 0,95 0,0277 0,80
Cefalexina 0,0008 0,06 0,0004 0,03 0,0006 0,04 0,0019 0,12 0,0087 0,50
Cefuroxima 0,0000 0,00 0,0009 0,02 0,0000 0,00 0,0009 0,01 0,0011 0,02
Ceftriaxona 0,0000 0,00 0,0000 0,00 0,0000 0,00 0,0001 0,01 0,0000 0,00
Azitromicina 0,0000 0,00 0,0000 0,00 0,0000 0,00 0,0246 0,75 0,0131 0,38
Eritromicina 0,2368 18,29 0,0121 0,88 0,0481 3,14 0,0260 1,59 0,0348 2,02
Sulfametoxazol 0,1359 4,20 0,0646 1,87 0,0345 0,90 0,0405 0,99 0,0501 1,16
Nitrofurantoína 0,0718 0,55 0,0366 0,27 0,0621 0,41 0,0500 0,31 0,0840 0,49
Metronidazol 0,0268 1,16 0,0370 1,50 0,0484 1,78 0,0268 0,92 0,0326 1,06
Trimetoprim 0,1359 1,05 0,0646 0,47 0,0345 0,22 0,0406 0,25 0,0501 0,29
62
O valor da CAP I para a benzilpenicilina variou de 0,62 a 1,06 µgL-1 durante
os 60 meses da pesquisa (Tabela 11), acima dos níveis de 0,14 µgL-1 em águas
superficiais e abaixo de 1,43 µgL-1 de afluentes de ETEs encontrados na Alemanha
por Kümmerer e Henninger (2003). Os valores corresponderam aos encontrados por
Lee et al. (2008) em afluentes de ETEs na Coreia, variaram de 0,26 a 0,65 µgL-1. Em
efluente de UTI foi obtida CAP I de 0,001 µgL-1 (SOUZA et al., 2009), apontando
para o maior consumo extra hospitalar dessa penicilina.
Dentre as celalosporinas, a cefalexina (apenas 0,5% da massa total
consumida) teve CAP I entre 0,03 e 0,12 µgL-1, Tabela 11, compatível com os
valores de 0,19 µgL-1 em afluentes e de 0,02 µgL-1 em águas superficiais obtidos por
Kümmerer e Henninger (2003), na Alemanha.
Ceftriaxona teve a CAP I de 0,01 µgL-1 e reflete a situação real deste
antibiótico, pois apesar do mínimo consumo (um único paciente ao longo dos 60
meses da pesquisa), tem um significativo potencial “de risco” para o meio ambiente
(Tabela 11). Este valor está abaixo do obtido por Kümmerer e Henninger (2003) na
Alemanha que estimaram a CAP I em 0,07 µgL-1 em efluentes. No Brasil foi obtida
CAP I de 31,756 µgL-1 (SOUZA et al., 2009) bastante alta e compatível com efluente
hospitalar de UTI.
A cefuroxima com apenas 0,2% do consumo da massa total teve CAP I com
valores de 0,01 e 0,02 µgL-1, Tabela 11. Segundo Kümmerer (2003) a classe das
cefalosporinas, independente de sua massa, é persistente no meio ambiente. Na
Alemanha identificou CAP I de 13,5 µgL-1 em efluentes hospitalares em 3 anos,
sendo que Souza et al. (2009) obtiveram CAP I de efluente de UTI de 70,789 µgL-1
ano.
Dos macrolídeos, a eritromicina (7% de consumo) teve um alto valor de CAP I
de 18,29 µgL-1 em 2006, porém houve uma redução a partir de 2007 provocada pela
menor aderência ao tratamento com este antibiótico, Tabela 11. Estes valores são
compatíveis com Escher et al., (2011) na Suíça, CAP 2,08 µgL-1 e 0,05 µgL-1 por
Kümmerer e Henninger (2003).
O macrolídeo azitromicina, apenas com 0,2% do consumo, teve a CAP I de
0,57 µgL-1 em 2009 e de 0,38 µgL-1 em 2010, Tabela 11. Os valores obtidos ficaram
entre os obtidos por Kümmerer e Henninger (2003), na Alemanha e Escher et al.
(2011), na Suíça, respectivamente 0,01 µgL-1 e 2,08 µgL-1. Considerando que as
DSTs estão entre os problemas de saúde mais comuns (340 milhões de casos no
63
mundo, pela estimativa da OMS em 2001) e que no Brasil o número de casos vem
aumentando (em 2002 foram 10 milhões de casos novos), há possibilidades de que
os valores de CAP aumentem nos próximos anos.
Na classe das sulfas o sulfametoxazol, 3º em prevalência de consumo,
obteve CAP I de 4,20 µgL-1 em 2006 e 1,87 µgL-1 em 2007, decrescendo a 0,90
µgL-1 em 2008 (Tabela 11). A CAP em afluentes foi de 11,13 µgL-1 na Alemanha e
1,11 µgL-1 em águas superficiais (KÜMMERER; HENNINGER, 2003). Para o
trimetoprim, a CAP I encontrada variou de 1,05 µgL-1 a 0,22 µgL-1 no período
estudado. Os valores médios são compatíveis aos encontrados por Kümmerer e
Henninger (2003) de 0,15 µgL-1 águas superficiais e 1,53 µgL-1 em afluentes de
ETEs e abaixo de 2,63 µgL-1 de efluentes de UTI (SOUZA et al., 2010).
O metronidazol teve suas CAP I de 1,16 µgL-1 em 2006 e a mais baixa de
0,92 µgL-1 em 2009, Tabela 11. A nitrofurantoína (1% do consumo dos antibióticos)
teve a CAP I entre 0,27 µgL-1 a 0,55 µgL-1 no período estudado. Não foram
encontrados na literatura valores de CAP para esses dois antibióticos.
4.3 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE II
4.3.1 Concentração Ambiental Prevista excreção (CAP IIexc.)
Em regiões onde não existe sistema de coleta e tratamento de esgoto
sanitário o cálculo do quociente de risco deve levar em consideração o valor da CAP
IIexc.. Quando em comparação com os valores obtidos para CAP I, os valores são
menores, não significa menor possibilidade de risco, pois mesmo para antibióticos
que apresentam baixa excreção, por exemplo, azitromicina (Tabela 11), o risco pode
ser alto quando levado em consideração os valores de CAPNE e a sua persistência
no ambiente.
Os antibióticos estudados apresentam excreção média variando de 6 a 90%,
Tabela 12.
64
TABELA 12 – Valores da média de excreção dos antibióticos pesquisados.
% Excreção (média)
Amoxicilina 60 ¹
Ampicilina 90 (até 90) ¹
Axetil cefuroxima 66 (²)
Azitromicina 6 ¹
Cefalexina 90 (80-100) ¹
Ceftriaxona 50 (33-67) ¹
Eritromicina 8,5 (02-15) ¹
Metronidazol 70 (60-80) ¹
Nitrofurantoína 22,5 (20-25) ¹
Penicilina benzatina 75 (60-90) ²
Sulfametoxazol 25 (20-30) ²
Trimetoprin 70 (60-80) ¹
1 UP TO DATE
2 Korolkovas e França (2010)
Quanto maior a porcentagem de excreção e o consumo dos antibióticos e
dependendo de seu comportamento (processos de degradação), maiores ou
menores concentrações serão encontradas nos efluentes. Assumindo que os valores
de CAP poderiam ser considerados como sendo concentrações passíveis de
estarem no ambiente, os valores de CAP IIexc. obtidos para amoxicilina e ampicilina
(18,36 e 3,59 µgL-1 respectivamente), ainda estão acima dos valores encontrados
para os mesmos por outros autores (LEE et al., 2008; KÜMMERER; HENNINGER,
2003). Locatelli et al. (2011) encontraram nas águas do rio Atibaia, Brasil,
concentrações de amoxicilina e de ampicilina variando de 0,0004 a 1,284 µgL-1 e
0,000045 µgL-1, respectivamente. Os autores atribuíram a máxima concentração de
amoxicilina à influência do lançamento do efluente de uma estação de tratamento de
esgoto e lançamento de esgoto in natura. A diferença observada entre as
concentrações prevista e a real pode estar relacionada aos fatores já mencionados
como a degradação do anel β-lactâmico presente nas penicilinas. Os autores
pontuam que essa diferença também pode estar relacionada ao uso de ácido na
preparação das amostras analisadas que poderia levar à degradação das
penicilinas.
No entanto, alto consumo com menor excreção reflete uma menor CAP II exc.,
como é o caso dos macrolídeos, aqui a eritromicina com CAP IIexc. variando de 0,07
65
a 1,55 µgL-1. Watkinson et al. (2007) citaramm a contaminação de águas superficiais
na Itália por eritromicina com concentrações variando de 0,0014 a 0,0159 µgL-1,
valores estes próximos aos obtidos neste trabalho para a CAP II exc..
Dentre as cefalosporinas a CAP II exc. da cefalexina variou de 0,02 a 0,45 µgL-
1. Na Austrália foram encontradas concentrações de 0,10 µgL-1, em Taiwam
0,61µgL-1 e 0,82 µgL-1na Coreia. Encontrou-se CAP IIexc. para a cefuroxima de
0,0006 até 0,01 µgL-1, não sendo encontrados dados de sua concentração no
ambiente na literatura consultada. A ceftriaxona obteve CAP II de 0,0001 µgL-1, valor
inferior ao observado para EIC (concentração intoduzida espereda) na Coreia (LEE
et al., 2008). Essas concentrações são preocupantes, pois têm persistência
ambiental, independente da quantidade (KÜMMERER; HENNINGER, 2003).
A CAP IIexc. do sulfametoxazol variou de 0,22 µgL-1a 1,05 µgL-1. No meio
ambiente foi encontrado em concentrações de 0,05 e 0,128 µgL-1 nos EUA
(LOGANATHAN et al, 2008). Na Coreia, entre 0,013 e 0,082 µgL-1 por Choi et al.
(2008). Na Austrália as concentrações são de 0,05 µgL-1 em efluentes hospitalares e
alta concentração em águas superficiais, 2 µgL-1, e sua remoção por lodo ativado
convencional é acima de 70%. Essa parte dissolvida quando não é adsorvida se
torna persistente no meio ambiente (WATKINSON et al., 2007).
O metronidazol é excretado acima de 70%. A massa residual que é derivada
aos efluentes, por não ser facilmente biodegradável, possui maior potencial de risco
ambiental (LANGIN et al., 2009; KASPRZYK-HORDERN et al., 2009; DICKENSON
et al., 2011).
Na Tabela 13 estão demonstrados valores de Fpen%exc. e CAP lIexc. (µgL-1)
obtidos para a Fase II de cada antibiótico no período estudado.
4.3.2 Concentração Ambiental Prevista (CAP IIrem.)
A CAP IIrem. , como já citado anteriormente, considerou o sistema de
tratamento por lodo ativado convencional como parâmetro de comparação com
outras regiões e países. Para a realidade da região avaliada da cidade de Curitiba,
que utiliza o sistema de tratamento anaeróbio RALF (adaptado do UASB), os
Quocientes de Risco anaeróbio (QRANA) foram calculados considerando-se os dados
66
TABELA 13 – Resultados do Fator de Penetração % excreção (Fpen%exc.) e da Concentração Ambiental Prevista para excreção
(CAP IIexc.) em µgL-1 dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José (Período 2006 – 2010).
ANTIBIÓTICOS 2006 2007 2008 2009 2010
Fpen%exc. CAP IIexc. Fpen%exc. CAP IIexc. Fpen%exc. CAP IIexc. Fpen%exc. CAP IIexc. Fpen%exc. CAP IIexc.
Amoxicilina 0,4754 18,3563 0,3943 14,2690 0,2303 7,5172 0,2503 7,6717 0,2600 7,5264
Ampicilina 0,0930 3,5919 0,0758 2,7431 0,0639 2,0847 0,0274 0,8403 0,0306 0,8862
Benzil penicilina 0,0181 0,6977 0,0128 0,4615 0,0244 0,7967 0,0231 0,7092 0,0208 0,6011
Cefalexina 0,0007 0,0526 0,0003 0,0234 0,0005 0,0332 0,0017 0,1054 0,0078 0,4517
Cefuroxima - - 0,0006 0,0102 - - 0,0006 0,0096 0,0007 0,0107
Ceftriaxona - - - - - - 0,0001 0,0042 - -
Azitromicina - - - - - - 0,0015 0,0452 0,0008 0,0228
Eritromicina 0,0201 1,5546 0,0010 0,0746 0,0041 0,2669 0,0022 0,1353 0,0030 0,1713
Sulfametoxazol 0,0340 1,0495 0,0162 0,4677 0,0086 0,2250 0,0101 0,2484 0,0125 0,2901
Nitrofurantoína 0,0162 0,1247 0,0082 0,0597 0,0140 0,0912 0,0112 0,0689 0,0189 0,1095
Metronidazol 0,0188 0,8151 0,0259 1,0532 0,0338 1,2430 0,0187 0,6459 0,0228 0,7423
Trimetoprim 0,0951 0,7347 0,0452 0,3274 0,0241 0,1575 0,0284 0,1740 0,0351 0,2031
67
de remoção anaeróbia obtidos em literatura. Não foi possível obter os valores de
remoção para todos os antibióticos. Foram encontrados apenas os valores para
amoxicilina, benzilpenicilina, eritromicina e ceftriaxona, Tabela 14.
As porcentagens de remoção variam de acordo com a técnica utilizada no
tratamento do esgoto. Os antibióticos estudados apresentam remoção para o lodo
ativado convencional que variam de 30 a 92%, enquanto que para o sistema
anaeróbio a remoção varia de 10 a 85% em média, Tabela 14.
TABELA 14 – Valores de remoção em ETEs dos antibióticos estudados e o processo
de tratamento.
ANTIBIÓTICOS Sistema de tratamento Remoção% Referência
Amoxicilina Lodo ativado convencional >70 Leung et al. (2011)
Anaeróbio (bancada) 20 Gartiser et al. (2007)
Ampicilina Lodo ativado convencional 66 Khan et al. (2004)
Benzil penicilina Lodo ativado convencional 92 Lin et al. (2008)
Anaeróbio (laboratório) 78 – 91 (85) Gartiser et al. (2007)
Cefalexina Lodo ativado convencional >70 Leung et al. (2011)
Cefuroxima 2.º não consta não consta -
Ceftriaxona 3.º Lodo ativado convencional 51 Khan et al. (2004)
Anaeróbio (laboratório) 15 Gartiser et al. (2007)
Azitromicina Lodo ativado convencional <20 Leung et al. (2011)
Eritromicina
- 3,04 Lee et al. (2008)
Lodo ativado convencional <20 Leung et al. (2011)
anaeróbio (laboratório) 10 Gartiser et al. (2007)
Sulfametoxazol Tratamento secundário >70 Leung et al. (2011)
Lodo ativado convencional 70 a 79 Kasprzyh-Horden et al. (2009)
Nitrofurantoína não consta não consta -
Metronidazol Lodo ativado convencional <50 Kasprzyh-Horden et al. (2009)
Trimetropim Lodo ativado convencional 30 Khan et al. (2004)
Lodo ativado convencional 60 – 69(65) Kasprzyh-Horden et al. (2009)
Esses valores foram aplicados para os cálculos do fator de penetração
remoção (Fpenrem.) e calculou-se a concentração ambiental prevista remoção lodo
ativado (CAPLA) e concentração ambiental prevista remoção anaeróbio (CAPANA) em
µgL-1. Estes resultados estão apresentados na Tabela 15.
68
TABELA 15 – Resultados do Fator de Penetração % remoção por lodo ativado (Fpen%rem.LA) e da Concentração Ambiental
Prevista remoção Fase II (CAP IIrem.LA) µgL-1 dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José (Período de 2006 - 2010).
ANTIBIÓTICOS 2006 2007 2008 2009 2010
Fpen%rem.LA
CAP IIrem.LA
Fpen%rem.LA CAP
IIrem.LA Fpen%rem.LA
CAP IIrem.LA
Fpen%rem.LA CAP
IIrem.LA Fpen%rem.LA
CAP IIrem.LA
Amoxicilina 0,1093 4,2220 0,0907 3,2819 0,0530 1,7290 0,0576 1,7645 0,0598 1,7311
Ampicilina 0,0316 1,2212 0,0258 0,9327 0,0217 0,7088 0,0093 0,2857 0,0104 0,3013
Benzil penicilina
0,0014 0,0558 0,0010 0,0369 0,0020 0,0637 0,0019 0,0567 0,0017 0,0481
Cefalexina 0,0002 0,0131 0,0001 0,0058 0,0001 0,0083 0,0004 0,0264 0,0020 0,1129
Cefuroxima 0,0000 0,0000 0,0006 0,0102 0,0000 0,0000 0,0006 0,0096 0,0007 0,0107
Ceftriaxona 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0020 0,0000 0,0000
Azitromicina 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0012 0,0362 0,0006 0,0183
Eritromicina 0,0161 1,2437 0,0008 0,0596 0,0033 0,2135 0,0018 0,1083 0,0024 0,1371
Sulfametoxazol 0,0085 0,2624 0,0040 0,1169 0,0022 0,0562 0,0025 0,0621 0,0031 0,0725
Nitrofurantoína 0,0162 0,1247 0,0082 0,0597 0,0140 0,0912 0,0112 0,0689 0,0189 0,1095
Metronidazol 0,0094 0,4075 0,0129 0,5266 0,0169 0,6215 0,0094 0,3229 0,0114 0,3712
Trimetoprim 0,0333 0,2571 0,0158 0,1146 0,0084 0,0551 0,0099 0,0609 0,0123 0,0711
69
Para a amoxicilina considerando a remoção de 70% em lodo ativado, obteve-
se a mais alta CAP IILA, variando de 4,2220 µgL-1 a 1,7290 µgL-1. Esses valores
estão muito acima de valores reais encontrados em efluentes de ETE (ANDREOZZI
et al., 2004; LEUNG et al., 2011). Para remoção anaeróbia, a CAP IIANA variou de
14,686 a 6,021 µgL-1. Resultado esperado devido à baixa eficiência de remoção no
tratamento anaeróbio (GARTISER et al., 2007).
A ampicilina teve a CAP IILA foi de 1,2212 µgL-1a 0,7088 µgL-1 e caiu até
0,2857 µgL-1, valores abaixo da CAP II de efluentes de UTI 11,56 µgL-1 (SOUZA et
al., 2010). Lin et al. (2008) encontraram valores menores de ampicilina em efluente
de ETE (0,15 µgL-1).
A remoção de 92% para a benzil penicilina se refletiu na CAP IILA em níveis
também estáveis variando de 0,0369 a 0,7961 µgL-1, média abaixo dos valores
calculados para efluente de UTI 11,56 µgL-1 (SOUZA et al., 2010). A CAP IIANA
apresentou valor não muito distante do obtido para o lodo ativado, entre 0,104 e
0,0692 µgL-1. Isso se deve a melhor eficiência na remoção da mesma por processo
anaeróbio (GARTISER et al., 2007). Xu et al. (2008), estudaram a degradação da
PenG (benzilpenicilina) e seus metabólitos (entre outros o acido penicilóico)
compararam os processos anaeróbio e aeróbio intercalados por uma etapa de
hidrólise. Os autores constataram que a hidrólise foi mais eficiente na remoção de
dois de seus metabólitos em processos aeróbios e confirmaram a remoção eficiente
de 92,7% da PenG e 70% do acido penicilóico. No entanto, o ácido penicilóico tem
aumento da remoção em processo anaeróbio. Outros de seus metabólitos
(peniciloaldeído) têm uma baixa remoção em processos anaeróbios e de hidrólise.
Variáveis como o pH, temperatura, tempo de incubação dos lodos já são conhecidas
como interferentes no processo e a “diluição” é outro fator a ser considerado. O
fator diluição também é referendado por Dickenson et al. (2011), que observaram
que a diluição também interfere na detecção da concentração de compostos no meio
ambiente.
A cefalexina com remoção de 75% na forma integra, corresponde a CAP IILA
entre 0,0058 a 0,1129 µgL-1. Mesmo assim, relativamente, seu potencial de risco é
maior por ser persistente no meio ambiente (KÜMMERER; HENNINGER, 2003).
Locatelli et al. (2011) encontraram concentrações acima desses valores variando de
2,422 a <0,064 µgL-1 na água do rio Atibaia para a cefalexina. Valores semelhantes
variando de 0,179 a 5,00 µgL-1 foram encontrados por Leung et al. (2011) em
70
efluente de ETE na Coreia. Os valores encontrados no ambiente foram maiores do
que o estimado, isso pode estar relacionado ao consumo que pode variar de país
para país.
A ceftriaxona foi utilizada apenas em um paciente em 2009 e o valor da CAP
IILA foi de 0,0020 µgL-1, igual ao valor de CAP II obtido para efluente de UTI (SOUZA
et al., 2010). Com uma remoção de apenas 15% em tratamento anaeróbio, o valor
de CAP IIANA foi de 0,0024 µgL-1.
Para a cefuroxima não foram encontrados dados de remoção na literatura
consultada. Portanto, para o cálculo de risco, foi considerado o valor de CAP IIexc..
A eritromocina teve CAP IILA na faixa de 0,1371 µ-1 gL a 1,2437 µgL-1 , cuja
remoção é < 20%. O valor de CAP IIANA para a eritromicina variou de 0,0671 a 1,399
µgL-1, não representando muita diferença ao obtido para o lodo ativado. Ambos os
valores estão de acordo com os obtidos por Lee et al. (2008) e Stackelberg et al.
respectivamente iguais a 1,09 µgL-1e 0,01 µgL-1. Para a azitromicina foi obtido uma
de CAP IILA 0,0362 µgL-1 e 0,0183 µgL-1. Loganathan et al. (2008) ao estudarem a
eficiência de remoção de uma ETE obteve o valor de 0,020 µgL-1 de azitromicina no
efluente. Esse valor está de acordo com o levantado no presente estudo tanto para
lodo ativado como para anaeróbio.
O sulfametoxazol tem remoção de 70%, o que correspondeu a uma faixa de
CAP IILA de 0,0562 µgL-1 a 0,2624 µgL-1. Leung et al. (2011) identificaram no efluente
de uma estação de tratamento trimetoprin (0,068 a 0,445 µgL-1) e sulfametoxazol
(0,0008 a 0,155 µgL-1) em 100% de suas amostras. A CAP II encontrada por Souza
et al. (2010), em efluentes de UTI foi de 1,578 µgL-1. O sulfametoxazol é utilizado
para combater microrganismos anaeróbios, principalmente bactérias, por isso
quando o mesmo entra em um sistema de tratamento anaeróbio pode inibir a ação
dos microrganismos. Portanto, não ocorre a remoção do mesmo (GÁRCIA-GALÁN
et al., 2009). Para o cálculo de QRANA deveria-se utilizar o valor de CAP IIexc..
O metronidazol com a remoção de 50% tem a CAP IILA variando de 0,3229
µgL-1 a 0,6215 µgL-1. O metronidazol possui comportamento semelhante ao do
sulfametoxazol, não é removido no sistema anaeróbio, além disso interfere no
sistema de funcionamento pois combate os microrganismos anaeróbios (LE-MINH et
al., 2010).
71
4.4 RESULTADOS DO QUOCIENTE DE RISCO (QR)
O quociente de risco (QR) foi calculado pela razão CAP/CAPNE e
estratificado segundo a classificação já referendada, proposta por Hernando et al.
(2006): baixo risco: 0,01<QR≤0,1; médio risco: 0,1<QR≤1; alto risco: >1.
Os valores de CAPNE usados foram os menores valores obtidos em literatura
e estão apresentados na Tabela 16.
Utilizou-se o lodo ativado e o tratamento anaeróbio, pois são os sistemas de
tratamento utilizados no município de Curitiba. No local estudado, especificamente, o
tratamento é realizado por sistama anaeróbio.
O QRLA para os antibióticos no período de 2006 a 2010 estão também
apresentados na Tabela 16 e os valores de QRANA foram apresentados na Tabela
17.
Alto risco
Nos anos de 2006 e 2007 a amoxicilina obteve QRLA igual a 42,22 e 32,28;
ampicilina QRLA de 16,28 e 12,44; benzilpenicilina QRLA de 1,40. Comparando-se
com a literatura encontrou-se para a amoxicilina 25,71 em Kümmerer e Henninger
(2003) e 151,35 para Lee et al. (2008). Leung et al. (2011) estudou o risco para
antibióticos e, paradoxalmente, encontrou risco alto somente para a amoxicilina
(QRLA de 4,5 / Microcystis aeruginosa). No mesmo trabalho, a análise dos demais
antibióticos pesquisados isoladamente foi de baixo risco, porém quando os
antibióticos foram misturados o risco passou a ser alto. Este resultado demonstrou
uma potencialização dos efeitos quando ocorrem misturas de antibióticos. Houve,
também, uma variação entre o valor calculado (MEC) e o determinado
experimentalmente, o primeiro apresentou-se 2 vezes maior do que o real. A
mesma proporção foi observada para a amoxicilina. Caso fosse adotada uma
normalização para o valor de QRLA calculado para a amoxicilina neste trabalho
seguindo o resultado de Leung (2011), ainda assim o valor de risco estaria muito
acima da linha de corte, o que demonstra o alto risco para a amoxicilina. A
ampicilina teve QRLA de 16,28 e 12,44 (2006 e 2007) que são superiores ao QRLA de
7,5 em afluentes de ETEs (KÜMMERER; HENNINGER, 2003) e, no entanto,
inferiores ao de 147,41 obtido por Souza et al. (2010) em efluentes hospitalares .
72
TABELA 16 – Valores de CAPNE usados e resultados da Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais para (CAPág.sup.)
µgL-1, Concentração Ambiental Prevista remoção por lodo ativado (CAPrem.LA) µgL-1 e Quociente de Risco para remoção por lodo
ativado (QRLA) dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José (Período de 2006 – 2010).
Antiobióticos CAPNE CAP I µgL-1
águas superficiais CAP II µgL-1
rem.LA QRLA
2006 2007 2008 2009 2010 2006 2007 2008 2009 2010 2006 2007 2008 2009 2010
Amoxicilina 0,1 30,5938 23,7817 12,5286 12,7861 12,5441 4,2220 3,2819 1,7290 1,7645 1,7311 42,22 32,28 17,29 17,64 17,31
Ampicilina 0,075 3,9910 3,0479 2,3163 0,9337 0,9846 1,2212 0,9327 0,7088 0,2857 0,3013 16,28 12,44 9,45 3,81 4,02
Benzil penicilina 0,04 0,9303 0,6154 1,0623 0,9456 0,8014 0,0558 0,0369 0,7967 0,7092 0,6011 1,40 0,923 1,593 1,42 1,20
Cefalexina 2,5 0,0584 0,0260 0,0368 0,1171 0,5019 0,0131 0,0058 0,0083 0,0264 0,1129 0,01 0,00 0,00 0,01 0,05
Cefuroxima 0,15 - 0,0155 0,0000 0,0145 0,0162 0,0000 0,0102 0,0000 0,0096 0,0107 0,00 0,07 0,00 0,06 0,07
Ceftriaxona 0,02 - - - 0,0084 - 0,0000 0,0000 0,0000 0,0020 0,0000 0,00 0,00 0,00 0,10 0,00
Azitromicina 0,15 - - - 0,7535 0,3805 0,0000 0,0000 0,0000 0,0362 0,0183 0,00 0,00 0,00 0,24 0,12
Eritromicina 0,02 18,2891 0,8771 3,1400 1,5921 2,0157 1,2437 0,0596 0,2135 0,1083 0,1371 62,18 2,98 10,68 5,41 6,85
Sulfametoxazol 0,146 4,1980 1,8708 0,9000 0,9936 1,1605 0,2624 0,1169 0,0562 0,0621 0,0725 1,80 0,80 0,39 0,43 0,50
Nitrofurantoína - 0,5544 0,2652 0,4053 0,3062 0,4865 0,1247 0,0597 0,0912 0,0689 0,1095 - - - - -
Metronidazol 1,3 1,1644 1,5046 1,7757 0,9227 1,0605 0,4075 0,5266 0,6215 0,3229 0,3712 0,31 0,41 0,48 0,25 0,29
Trimetoprim 1 1,0495 0,4677 0,2250 0,2486 0,2901 0,2571 0,1146 0,0551 0,0609 0,0711 0,26 0,11 0,06 0,06 0,07
73
Para a benzilpenicilina foi identificado QRLA que variou de 1,20 a 1,59, exceto
em 2007 (0,92 médio risco), níveis abaixo de 3,58 em águas superficiais e bem
diferente de 35,8 obtido em afluentes de ETEs por Kümmerer e Henninger (2003).
Contrapõe-se ao QRLA 0,0304 de Souza et al. (2010), valores que indicaram que o
uso extra hospitalar da benzilpenicilina é superior ao hospitalar.
A eritomicina obteve QRLA 62,18 (2006) e nos outros anos variou de 2,98 a
10,68. Estes valores encontrados são maiores que o acima de 3,5 obtido por Lee et
al. (2008). Escher (2011), Turkdogan (2009), Kümmerer e Henninger (2003) e Lee
(2008) encontraram valores de QRLA 0,0001, 0,372, 1,33 e 3,5 respectivamente.
O sulfametoxazol com QRLA de 1,80 de alto risco só foi obtido no ano de
2006.
Como se observou, houve diferença significativa no QRLA das penicilinas,
macrolídeos (eritromicina) e sulfametoxazol, mais elevados, nos anos de 2006 e
2007 e a partir do ano de 2008 houve um decréscimo no QRLA, comparado com os
anos de 2006 e 2007. Até o ano de 2007, o profissional médico, responsável único
pelo atendimento da população e pelas prescrições da US, não detinha
especialização para atendimento no nível primário de atenção segundo a autoridade
sanitária da US (Anexo E). A especialidade que tem os atributos necessários para o
atendimento médico na APS é a Medicina de Família e Comunidade, que habilita o
Médico de Família e Comunidade a efetuar os tratamentos clínicos a partir de
orientações seguras e protocolos (guidelines) específicos dessa abordagem,
tendendo a tornar os cuidados mais efetivos e eficientes, com isso racionalizando as
prescrições. Assim, após a lotação da vaga por um profissional com essa
especialidade em 2008, a prescrição de antibióticos foi reduzida e a quantidade de
dispensação atingiu níveis menores e uniformes se comparado ano a ano, 2006-
2007 e de 2008 a 2010 (Apêndice B).
74
FIGURA 04 – QRLA (A) e massa (B) dos antibióticos que apresentaram alto risco de
2006 a 2010.
75
Embora o QR sofra influência da massa, o fator determinante para o risco
está na CAPNE. Quanto menor for o valor da mesma, maior será o risco. Isso pode
ser exemplificado comparando-se os resultados obtidos para amoxicilina, ampicilina
e eritromicina. Nos anos de 2006 e 2007, observou-se os maiores consumos em
massa, 10147,37g, que corresponderam aos maiores valores de QRLA da amoxicilina
e ampicilina, Figura 04. A eritomicina teve um consumo três vezes menor em 2006
(3033,06g) e apesar de apresentar baixa excreção (8,5%) e alta remoção (>70%), o
valor de QRLA foi igual a 62,18; superior ao da amoxicilina e ampicilina. Isso se deve
a sua CAPNE (0,02 µgL-1) que tem um valor cinco vezes menor do que o da
amoxicilina e 3,8 vezes da ampicilina. O sulfametoxazol teve a massa dispensada
em 2006 (3481g) próxima ao valor da eritromicina. Porém, embora tenha
apresentado um QRLA de alto risco (1,80), o mesmo ficou bem abaixo do observado
para a eritromicina, confirmando a influência que a CAPNE tem sobre o risco
ambiental (CAPNE = 0,146 µgL-1).
A interação destes dados também pode ser observada para benzil penicilina
que, apesar das massas anuais serem relativamente baixas (variaram de 130,69g a
250,06 g nos anos de 2006 a 2010), ter uma alta excreção (75%) e alta remoção
(>70%), obteve o QRLA de alto risco, exceto para 2007, em função de uma CAPNE
de 0,04 µgL-1.
Os resultados obtidos para o QRANA (Tabela 17) foram mais impactantes do
que os obtidos para lodo ativado, embora o segundo também tenha se mostrado
preocupante. O maior impacto do QRANA está no fato de que o sistema principal de
tratamento de esgoto da cidade de Curitiba é anaeróbio, e como já foi demonstrado,
esse tipo de tratamento é menos eficiente na remoção de antibióticos do que o lodo
ativado. Vários autores atribuem a baixa eficiência do sistema anaeróbio à grande
influência que estes compostos têm sobre os microrganismos responsáveis pela
degradação, em especial as bactérias (CARLSSON et al., 2006; LÄNGE et al., 2002;
LEUNGE et al., 2011). Chelliapan et al. (2006) analisaram estes processos e seus
resultados sugeriram que a biomassa se aclimatou aos antibióticos, constatada pela
redução de 70 a 75% da demanda química de oxigênio (DQO), ou seja, eles se
tornaram resistentes a esses compostos.
O QRANA para a amoxicilina, que variou de 146,86 a 60,14, foi 3,5 vezes maior
do que o obtido no processo por lodo ativado convencional, Figura 05. Para a
benzilpenicilina o QRANA foi quase o dobro dos valores obtidos para o lodo ativado
76
convencional. O QRANA obtido para a eritromicina não sofreu grandes variações
quando comparado com o QRLA, Figura 05. Esse resultado já era esperado porque
as porcentagens de remoção para os dois tratamentos são próximas, 20% e 10%
respectivamente para o lodo ativado e anaeróbio.
TABELA 17 – Resultados do QRANA dos antibióticos por remoção anaeróbia.
ANTIBIÓTICOS QRANA
2006 2007 2008 2009 2010
Amoxicilina 146,86 114,16 60,14 61,37 60,21
Benzil penicilina 2,62 1,73 2,99 2,66 2,25
Eritromicina 69,96 3,35 12,01 6,09 7,71
Cefuroxima 2.º 0,00 0,00 0,00 0,12 0,00
77
FIGURA 05 – QRLA e QRANA de 2006 a 2010 dos antibióticos amoxicilina (A) e
benzil penicilina e eritromicina (B).
78
Médio risco
A ceftriaxona, em 2009, foi classificada como médio risco (0,1<QR≤1). Isso é
extremamente preocupante, pois foi prescrita para um único paciente e mesmo
assim obteve QRLA médio risco. Foi encontrado QRLA de 3,53 por Kümmerer e
Henninger (2003) e de 95,281 em Souza et al. (2010) em efluentes hospitalares
confirmando a vocação hospitalar dessa cefalosporina injetável.
A dispensação da azitromicina ocorreu a partir de 2009 e o QRLA foi 0,24 e
0,12. Kümmerer e Henninger (2003) e Escher et al. (2011) obtiveram valores de
QRLA inferiores aos obtidos neste trabalho, respectivamente 0,07 e 0,0010. Estes
valores encontrados são preocupantes, pois como é proposta a abordagem
sindrômica no tratamento das DSTs pelo MS (Manual de Controle das DSTs, 2005),
o uso e prescrição da azitromicina tenderá a aumentar nos próximos anos.
Na Figura 06 visualizam-se os QRLA da azitromicina, trimetoprim,
metronidazol e sulfametoxazol.
FIGURA 06 – QRLA médio risco (azitromicina, metronidazol, sulfametoxazol) e baixo
risco (trimetoprim).
0,01 0,11 0,21 0,31 0,41 0,51
Sulfametoxazol
Metronidazol
Trimetropim
Azitromicina
2010
2009
2008
79
Para o sulfametoxazol obteve-se QRLA de médio risco dos anos de 2007 a
2010 na variação de 0,39 a 0,80. Na literatura o QRLA 0,0257 (CHOI et al.,2008) e
0,06 (KÜMMERER; HENNINGER, 2003) e 0,0536 para Souza et al. (2010). Drillia et
al. (2005) estudando o comportamento do sulfametaxazol identificaram que a
biodegradação ocorre em ambientes com depleção de carbono e nitrogênio onde a
sulfa é fonte desses elementos, mas em ambientes que possuem outras fontes de
carbono e nitrogênio ele fica intacto. Leung et al.(2011) identificaram um baixo QR
para sulfametoxazol (0,1) e trimetoprim (0,01) (considerando crustáceos) e
atribuíram-no ao baixo consumo destes antibióticos quando comparados a dados de
literatura de outras regiões. O sulfametoxazol não é biodegradável em processos
anaeróbios e tem sua remoção < 50% no lodo ativado convencional o que indica
que, apesar de QR de médio risco, seu risco existe pela sua persistência no meio
ambiente, podendo causar resistência (STACKALBERG et al., 2007; SCHWAB et
al., 2005). O trimetoprin teve QRLA de 0,26 e 0,11, próximo ao observado na
literatura. Turkdogan et al. (2009) estimaram o QRLA para o trimetoprin 0,188
(considerando o tipo de teste para intoxicação aguda – EC50). O trimetoprim teve
QRLA de 0,0106 (CHOI et al., 2008), 0,15 (KÜMMERER; HENNINGER, 2003), QRLA
0,1888 (TURKDOGAN, 2009), e em efluentes de UTI encontrou-se QRLA 15,7808
para Souza et al.(2010). Este QR continua alto para todos, mesmo quando se
considera a remoção em ETEs. Kümmerer (2009) pontuou que o trimetoprim e
sulfametoxazol quando testados para toxicidade aguda são os mais tóxicos, estão
atrás sómente da neomicina.
O metronidazol apresentou um QRLA que variou entre 0,25 e 0,41. Ele
apresenta uma baixa degradabilidade e sua remoção é <50% em lodo ativado
convencional, o que significa grande potencial de risco. Não foram encontrados
dados de QR do metronidazol na literatura consultada para comparação.
Baixo risco (0,01<QR≤ 0,1)
As cefalosporinas, neste estudo, classificaram-se em baixo risco.
A cefuroxima com QRLA variando de 0,06 a 0,07 apresentou baixo risco
quando comparado ao QRLA de 1,67 obtido por Kümmerer e Henninger (2003).
A celafexina esteve disponível para uso nos anos de 2006, 2007 e 2010 e os
valores de QRLA foram de 0,01 a 0,05 compatíveis com 0,01 Kümmerer e Henninger
80
(2003). No entanto, é relevante destacar que o grupo das cefalosporinas é pouco
indicado em US e mesmo que sua massa seja de 0,2 a 0,5% da massa total dos
antibióticos dispensados, seu potencial de risco é bastante alto.
A influência dos valores de CAPNE fica mais clara para as cefalosporinas,
cefalexina 2,5 µgL-1, a da cefuroxima de 0,15 µgL-1 e da ceftriaxona de 0,02 µgL-1.
Nesse caso ocorre uma inversão por completo quando comparamos massa
administrada com os valores de QR, Figura 07.
81
FIGURA 07 – Massa (A) e QRLA (B) das cefalosporinas de 2006 a 2010.
82
A maior massa de consumo da cefalexina de 277,9 g em 2010 correspondeu
a um QRLA de 0,05 enquanto o consumo de ceftriaxona de 3,49g em 2009
correspondeu a um QRLA de 0,10.
Carlsson et al. (2006) pontuaram que uma melhor avaliação de risco seria
obtida quando considerado o consumo dos fármacos em faixas, bem como a
avaliação de efeitos dos fármacos combinados (misturas). No entanto Yang et al.
(2008) assinalaram que estudos sobre os efeitos da mistura de antibióticos com
mecanismos de ação similares são limitados. Kolpin et al. (2002) citou que
obviamente os fármacos não ocorrem no meio ambiente como compostos únicos
mas em misturas, no entanto muitos CAPNEs adotados para o cálculo do QR
consideram o valor do teste isolado. Atualmente já são consideradas mais as
CAPNEs dos efeitos crônicos do que dos efeitos agudos. Trabalhos como o de
Richards et al. (2004) já avaliaram o risco considerando CAPNEs de misturas de
substâncias (fluoxetina, ibuprofenos e ciprofloxacim em comunidades de peixes e
observando a interferência, que aumenta a mortalidade de uns e favorece outros).
Nos estudos de Leung et al. (2011), compostos livres como norfloxacim,
tetraciclinas, ofloxacim, tem baixo risco, no entanto a mistura de nove deles tem alto
risco.
Leung et al. (2011) consideraram que é preciso mais estudos de informação
toxicológica para a avaliação de risco e que os efeitos diretos podem estar refletidos
ao longo da cadeia alimentar.
A partir do observado, evidencia-se a necessidade do desenvolvimento,
implementação e inclusão no tratamento de esgoto, de tecnologias para a remoção
de fármacos e também de políticas de saúde pública que estimulem essa regulação.
Tratamentos alternativos tem se mostrado eficientes, porém ainda não se sabe se o
resultado final realmente é melhor ou pior quando considerada a toxicidade, no
entanto ainda são uma boa alternativa.
Os tratamentos combinados, bem como o pós-tratamento, podem ser uma
excelente saída para minimizar os efeitos desses compostos no ambiente, como
vem sendo demonstrado por vários autores. Sistemas que tem utilizado o tratamento
terciário como os POAs tem demonstrado maior eficiência na remoção (superior a
90%) para amoxicilina (MELO et al., 2009). Roberts et al. (2006), na Inglaterra,
observaram remoção de 79% da eritromicina em processos combinados (sistema de
filtração biológica, lodo ativado e desinfecção com UV). Nos processos de remoção
83
Gobel et al. (2007) constataram que sua remoção nos POA foi de 60 a 80% maior
que no lodo ativado convencional. A radiação UV também foi eficiente na
degradação do sulfametoxazol (MELO et al., 2009). Gobel et al. (2007) observaram
a remoção irrisória abaixo de 20% em sistemas de lodo ativado convencional, sendo
portanto persistente, no entanto a sua remoção foi acima de 50% nos POA
(reatores de membrana). Melo et al. (2009) observaram que a radiação UV foi
eficiente na degradação do metronidazol.
A interdisciplinariedade é fundamental para ações efetivas no cuidado da vida
e do planeta, pois extensa discussão considerando aspectos de novas técnicas de
tratamento, pós-tratamento, setorização de processos de tratamento em áreas e
situações identificadas de maior risco deveriam promover desenvolvimento de novas
tecnologias para remoção de fármacos, elaboração de estratégias e legislação para
regulamentação do uso e controle dos antibióticos.
84
5 CONCLUSÃO
Esta pesquisa identificou 12 antibióticos prevalentes dispensados na Unidade
de Saúde São José, do Programa da Saúde da Família, da cidade de Curitiba
Paraná, no período de cinco anos (2006 a 2010). Os antibióticos identificados por
classes foram os β-lactâmicos, as penicilinas (amoxicilina, ampicilina,
benzilpenicilina), cefalosporinas (cefuroxima, cefalexina, ceftriaxona), macrolídeos
(azitromicina e eritromicina), sulfas (sulfametoxazol) e ainda nitrofurantoína,
metronidazol e trimetoprim.
Do consumo total no período do estudo 54% dos antibióticos eram penicilinas,
13% de sulfametoxazol, 7,3% de macrolídeos, 6,7% de metronidazol, 2,6% de
trimetoprin, 1,2 % e nitrofurantoína e 0,82% de cefalosporinas. Os valores obtidos
para a concentração ambiental prevista (CAPLA e CAPANA) foram similares aos
obtidos para concentrações ambientais.
Dos doze antibióticos identificados, quatro apresentaram alto risco (QR>1):
amoxicilina, benzilpenicilina, eritromicina e ceftriaxona. Três antibióticos
apresentaram risco médio (0,1<QR≤1): metronidazol, trimetoprin e azitromicina. O
sulfametoxazol teve risco médio em quatro anos e apenas em um ano risco alto. As
cefalosporinas apresentaram baixo risco (exceção à ceftriaxona, risco médio, em um
único ano, para um único paciente). Quando calculado o risco considerando a
remoção pelo processo anaeróbio, processo de tratamento da área estudada, para a
amoxicilina, benzilpenicilina e eritromicina o QR foi muito mais alto quando
comparado ao de remoção por lodo ativado. Os resíduos gerados pelos antibióticos
prescritos nessa unidade de Saúde apresentam risco ambiental.
O local da pesquisa não é um ambiente de concentração de antibióticos
(como no uso hospitalar), mas uma comunidade, de uma área que possui um perfil
epidemiológico equivalente à população geral, os resultados do risco ambiental
possivelmente refletem o que ocorre em outros segmentos do país que tem o
sistema de assistência à saúde organizado na mesma estrutura. Assim, estes
resultados se tornam ainda mais preocupantes. Caracteriza-se, por este estudo, o
potencial de risco da forma biomédica de tratamento, especialmente no que se
refere às doenças infecciosas cujo tratamento restringe-se ao uso de fármacos.
Para alteração do QR (razão CAP/CAPNE) podemos pensar em diminuir a
CAP, o que implicaria em rever a quantidade (massa) de antibióticos prescritos,
85
refinando a prescrição para quanto realmente necessário e não a título de prevenção
com antibióticos. Isto implica em modelos eficientes, com prescrições precisas como
a recomendação dos especialistas em Medicina de Família e Comunidade, bem
como pela Medicina Baseada em Evidências. Mais estudos, comparando os
modelos de abordagem da saúde e consequentes terapêuticas são recomendados.
Com os resultados aqui obtidos evidencia-se que novas formas terapêuticas
deverão ser desenvolvidas: estudar novos fármacos antiinfecciosos que tivessem
maior e melhor metabolização no organismo e menor excreção.
Recomendações do desenvolvimento de tecnologias e implementação das já
existentes para remoção de fármacos nas ETEs, minimizando o impacto,
considerando que não existe um sistema ideal de remoção de 100%.
Além disso, a conscientização da população e dos médicos sobre estes
resultados deveria desencadear um juízo mais real sobre as consequencias do
processo que se inicia com a prescrição terapêutica, constituindo o que se pode
chamar de prescrição responsável, ou melhor, uma prescrição ecologicamente
responsável, apreendendo que cuidar da saúde não deve comprometer a saúde do
meio ambiente.
86
6 REFERÊNCIAS
AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Disponível em <http://www.bularioanvisa.com>. Acesso em 16 mar. 2010. ______. Resolução da Diretoria Colegiada. RDC n.º 306, de 7 de dezembro de 2004. Disponível em <http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/>. Acesso em: 15 fev. 2011. ______. Resolução da Diretoria Colegiada. RDC n.º 44. Disponível em <http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/.../resolucao+antibioticos.pdf>. Acesso em: 15 fev. 2011. ÅGERSTRAND, M.; RÚDEN, C. Evaluation of the accuracy and consistency of the Swedish Environmental Classification and Information System for pharmaceuticals. Science of the Total Environment. v. 408, p. 2327-2339, 2010. ALEXY, R.; KUMPEL, T.; KÜMMERER, K. Assessment of degradation of 18 antibiotics in the Close Botlle Test. Chemosphere, v. 57, p. 505-512, 2004. ANDREOZZI, R.; CANTERINO, M.; MAROTTA, R.; PAX’EUS, N. A. Antibiotic removal from wastewaters: the ozonation of amoxicillin. Journal of Hazardous Materials, v. 122, p. 243-250, 2005. ARIKAN, O. A.; RICE, C.; CODLING, E. Occurrence of antibiotics and hormones in a major agricultural watershed. Science Direct. Desalination, v. 226, p. 121-133, 2008. AUST, M. O.; GODLINSK, F.; TRAVIS, G. R.; LEINWERBER, P.; BRUHN, S. T. Distribution of sulfamethazine, chortetracicline and tylosin in manure and soil in Canadian feedlots after use sub therapeutic in cattle. Environmental Pollution, v. 15, p. 1243-1251, 2008. BAIRD, C. Química ambiental. 2.ª ed. Porto Alegre: Bookman, 2002. BENDZ, D.; PAX’EUS, N. A.; GINN, T. R.; LOGEC, F. J. Occurrence and fate of pharmaceutically active compounds in the environment, a case study: Höje River in Sweden. Journal of Hazardous Materials, v. 122, p. 195-204, 2005.
87
BENOTTI, M.; BROWNAWELL, B. J. Distributions of Pharmaceuticals in a Urban Estuary during both Dry- and Wet-Weather Conditions. Environmental Science and Technology, v. 41, p. 5795-5802, 2007. BILA, D. M.; DEZOTTI, M. Fármacos no meio ambiente. Química Nova, v. 26, p. 523-530, 2003. BOLONG, N.; ISMAIL, A. F.; SALIMB, M. R.; MATSUURAD, T. A review of the effects of emerging contaminants in wastewater and options for their removal. Desalination, v. 239, p. 229-246, 2009. BRAUSCH, J. M.; RAND, G. M. A review of personal care products in the aquatic environment: Environmental concentrations and toxicity. Chemosphere, v. 82, p. 1518-1532, 2011. BRAVO, J. E. B. Contaminantes emergentes en el água. Revista Digital Universitária, v. 10, n. 8, ago. 2009. BROSÉUS, R.; VINCENT, S.; ABOUDFADL, K.; DANESHVAR. A.; SAUVÈ, S.; BARBEAU, B.; PRÉVOST, M. Ozone oxidation of pharmaceuticals, endocrine disruptors and pesticides during drinking water treatment. Water Research, v. 43, p. 4707-4717, 2009. BROWN, D. K.; KULIS, J.; THOMSON, B.; CHAPMAN, T. H.; MAWHINNEY, D. B. Occurrence of antibiotics in hospital, residential, and dairy effluent, municipal wastewater, and the Rio Grande in New Mexico. Science of the Total Environment, v. 366, p. 772-783, 2006. CARLSSON, C.; JOHANSSON, A. K.; ALVAN, G.; BERGMAN, K.; KUHLER, T. Are pharmaceuticals potent environmental pollutants? Part I: Environmental risk assessments of selected active pharmaceutical ingredients. Science of the Total Environment, v. 364, p. 67-87, 2006. CASTIGLIONI, S.; FANELLI, R.; CALAMARI, D.; BAGNATI, R.; ZUCCATOA, E. Methodological approaches for studying pharmaceuticals in the environment by comparing predicted and measured concentrations in River Po, Italy. Regulatory Toxicology and Pharmacology, v. 39, p. 25-32, 2004.
88
CASTIGLIONI, S.; POMATI, F.; MILLER, K.; BURNS, B. P.; ZUCCATO, E.; CALAMARI, D.; NEILAN, B. A. Novel homologs of the multiple resistance regulator marA in antibiotic-contaminated environments. Water Research, v. 42, p. 4271-4280, 2009. CHANG, C. X.; MEYER, M. T.; LIU, X.; ZHAO, Q.; CHEN, H.; CHEN, J.; QIU, Z.; YANG, L.; CAO, J.; SHU, W. Determinations of antibiotics in sewage from hospitals, nursery and slaughter houses, wastewater treatment plants and source water in Chogqing region of Three Gorge Reservoir in China. Environmental Pollution, v. 158, p. 1444-1450, 2010. CHELLIAPAN, S.; WILBY, T.; SALLIS, P. J. Performance of an up-flow anaerobic stage reactor (UASR) in the treatment of pharmaceutical wastewater containing macrolide antibiotics. Water Research, v.40, p.507-516, 2006. CHELLIAPAN, S.; WILBY, T.; YUZIR, A.; SALLIS, P. J. Influence of organic loding on the performance and microbial community structure of an aerobic stage reactor treating pharmaceutical wastewater. Desallination, v. 272, p. 257-264, 2011. CHOI, K-J.; KIM, S-G.; KIM, C-W.; KIM, S-H. Determination of antibiotics compounds in water by on-line SPE-LC/ MSD. Chemosphere, v. 66, p. 977-984, 2007. CHOI, K-J.; KIM, Y.; PARK, J.; PARK, C. K.; KIM, M. Y.; KIM, H. S., KIM, P. Seasonal variations of several pharmaceutical residues in surface water and sewage treatment plants of Han River, Coreia. Science of total environment. v. 405, p. 120-128, 2008. CHRISTENSEN, A. M.; MARKUSSEN, B.; BAUN, A.; HALLING-SØRENSEN, B. Probabilistic environmental risk characterization of pharmaceuticals in sewage treatment plant discharges. Chemosphere, v. 77, p. 351-358, 2009. CHRISTENSEN, F. M. Pharmaceuticals in the environment - a human risk? Regulatory toxicology and pharmacology, v. 28, p. 212-221, 1998. CLARA, M.; STRENN B.; KREUZINGER, N. Carbamazepine as a possible anthropogenic marker in the aquatic environment: investigations on the behaviour of Carbamazepine in wastewater treatment and during groundwater infiltration. Water Research, v. 38, p. 947-954, 2004.
89
CONAMA – CONSELHO NACIONAL DO MEIO AMBIENTE. Resolução CONAMA n.° 325, de 17 de março de 2005. Brasília: Diário Oficial da República Federativa do Brasil, 2005. COOPER, E. R.; SIEWICKI, T. C.; PHILLIPS, K. Preliminary risk assessment database and risk ranking of pharmaceuticals in the environment. Science of the Total Environment, v. 398, p. 26-33, 2008. CRANE, M.; WATTS, C.; BOUCARD, T. Chronic aquatic environmental risks from exposure to human pharmaceuticals. Science of the Total Environment, v. 367, p. 23-41, 2006. CUNNIGHAM, V. L.; BINKS, S. P.; OLSON, M. J. Human health risk assessment the presence of human pharmaceuticals in the aquatic environment. Regulatory Toxicology and Pharmacology, v. 53, p. 39-45 (2009). DEPIZZOL, F. Avaliação da resistência a antibióticos em isolados de escherichia coli provenientes de esgotos hospitalar e sanitário. Dissertação (mestrado). Universidade Federal do Espírito Santo, Centro Tecnológico, 145 f., Vitória, 2007. DICKENSON, E. R. V.; SNYDER, S. A.; SEDLAK, D. L.; DREWES, L. E. Indicator compounds for assessment wastewater effluent contributions to flow and water quality. Water Research, v. 45, p. 1100-1212, 2011. DRILLIA, P.; DOKIANAKIS, S. N.; FOUNTOULAKIS, M. S.; KORNAROS, M. S.; STAMATELATOU, K.; LYBERATOS, G. On the occasional biodegradation of pharmaceuticals in the activated sludge process: the example of the antibiotic sulfamethoxazole. Journal of Hazardous Materials, v. 122, p. 259-265, 2005. DUNCAN, B.B.; SCHMIDT, D. T.; GIUGLIANI, E. R. J. Medicina Ambulatorial: Condutas em Atenção Primária Baseada em Evidências. 3.ª ed. Porto Alegre. Artemed. 2004. EGLER, C. A. G. Risco ambiental como critério de gestão do território: uma aplicação à Zona Costeira Brasileira. Climatologia e Estudos da Paisagem Rio Claro, v. 2, n. 2, p. 51, 2007. ELMOLLA, E. S.; CHAUDHURI, M. Comparison of different advanced oxidation processes for treatment of antibiotics aqueous solution. Desalination, v. 256, p. 43-47, 2010.
90
EMMANUEL, E.; PIERRE, M. G.; PERRODIN, Y. Groundwater contamination by microbiological and chemical substances released from hospital wastewater: health risk assessment for drinking water consumers. Environment International, v. 35, p. 718-726, 2009. ESCHER, B. I.; BAUMGARTNER, R.; KOLLER, M.; TREYER, K.; LIENERT, J.; McARDELL, C. S. Environmental toxicology and risk assessment of pharmaceuticals from hospital wastewater. Water Research, v. 45, p. 75-92, 2011. EUROPEAN MEDICINES AGENCY. Committee for Medical Products for Human Use. Pre-Authorization Evaluation of Medicines for Human Use. Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use. Doc. Ref. EMEA/CHMP/SWP/4447/00, 2006. FENT, K.; WESTON, A. A.; CAMINADA, D. Ecotoxicology of human pharmaceuticals. Aquatic Toxicology, v. 76, p. 122-159, 2006. FICK, J.; RICHARD H.; LINDBERG, R. H.; TYSKLIND, M.; LARSSON, J. predicted critical environmental concentrations for 500 pharmaceuticals. Regulatory Toxicology and Pharmacology, v. 58, p.516-523, 2010. FILLMANN, G. Poluentes emergentes: o risco da contaminação ambiental pelo desconhecido. (s/d). Disponível em: <http://www.eesc.usp.br/ecotox/arquivos/ resumos/ResumoGFIlman_.pdf>. Acesso em: 16 mar. 2010. FOCAZIO, M. J.; KOLPIN, D. W.; BARNES, K. K.; FURLONG, E. T.; MEYER, M. T.; ZAUGG, S. D.; BARBER, L. B.; THURMAN, M. E. A national reconnaissance of pharmaceuticals and others organic wastewater contaminants in the United State – Untreated drinking water sources. Science of the Total Environment, v. 402, p. 201-216, 2008. FUENTEFRIA, D. B.; FERREIRA, A. E.; GRÄF, T.; CORÇÃO, G. Pseudomonas aeruginosa: disseminação de resistência antimicrobiana em efluente hospitalar e água superficial. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, v. 41(5), p. 470-473, 2008. GAMARRA Jr., J. S. Estimativa da contaminação ambiental por anti-inflamatórios não-esteroidais em ambientes aquáticos: um estudo de caso no Estado do Paraná. 2007. 249 f. Dissertação - Mestrado Profissional em Gestão Ambiental. Unicenp, Curitiba, 2007.
91
GÁRCIA-GALÁN M. J., DIAS-CRUZ, M. S.,BARCELÒ, D. Combining chemical alanalisys and ecotoxicity to determine environmental exposure and to assess risk from sulfonamide. Trends in analytical Chemistry, v. 28, n. 6, 2009. GARTISER, S. Ultimate biodegradation and elimination of antibiotics in inherent tests. Chemosphere, v. 67, p. 604-613, 2007. GARTISER, S.; URICH, E.; ALEXY, R.; KÜMMERER, K. Anaerobic inhibition and biodegradation of antibiotics in ISO tests schemes. Chemosphere, v. 66, p. 1830-1848, 2007. GOBEL, A.; MC ARDELL, C. S.; JOSS, A.; SIEGRIST, H.; GIGER, W. Fate of sulfonamides, macrolides, and trimethoprim in different wastewater treatment technologies. Science of The Total Enviroment, v. 372, p. 361-371, 2007. GULKOWSKA, A.; LEUNG, H. W.; SO, M. K.; TANIYASU, S.; YAMASHITA, N.; YEUNG, L. W. Y.; RICHARDSON, B. J.; LEI, A. P.; GIESYAND, J. P.; LAM, P. K. S. Removal of antibiotics from wastewater by sewage treatment facilities in Hong Kong and Shenzhen, China. Water Research, v. 42, p. 395-403, 2008. HERNANDO, M. D.; MEZCUA, M.; FERNANDEZ-ALBA, A. R.; BARCELÓ, D. Environmental risk assessment of pharmaceutical residues in wastewater effluents, surface waters and sediments. Talanta, v. 69, p. 334-342, 2006. KASPRZYK-HORDERN, B.; DINSDALE, R. W.; GUWY, A. Illicit drugs and pharmaceuticals in the environment – Forensic applications of environmental data, Part 2: Pharmaceuticals as chemical markers of faecal water contamination. Environmental Pollution, v. 157, p. 1778-1786, 2009. KIM, S. D.; CHO, J.; KIM, I. S.; VANDERFORD, B. J.; SNYDER, S. A. Occurrence and removal of pharmaceuticals and endocrine disruptors in South Coreian surface, drinking, and waste waters. Water Research, v. 41, p. 1013-1021, 2007. KOROLKOVAS, A.; FRANÇA, F. F. A. C. Dicionário terapêutico Guanabara. 17.ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. KÜMMERER, K. Significance of antibiotics in the environment. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, v. 57, p. 5-7, 2003.
92
______. Pharmaceuticals in the Environment: sources, fate, effects and risks. 2.ª ed. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2004. ______. Antibiotics in the aquatic environment – A Review – Part I. Chemosphere, v. 75, p. 417-434, 2009. ______. Antibiotics in the aquatic environment – A Review – Part II. Chemosphere, v. 75, p. 435-441, 2009. KÜMMERER, K.; AL-AHMAD, A.; MESCH-SUNDERMANN, V. Biodegrability of some antibiotics elimination of the genotoxicity and affection of wastewater bacteria in a sample test. Chemosphere, v. 40, p. 701-710, 2000. KÜMMERER, K.; ALEXY, R.; HUTTIG, J.; SCHOLL, A. Standardized tests fail to assess the effects of antibiotics on environmental bacteria. Water Research, v. 38, p. 2111-2116, 2004. KÜMMERER, K.; HENNINGER, A. A promoting resistance by the emission of antibiotics from hospitals and households into influent. Clinical and Infectious Diseases, v. 9, p. 1203-1214, 2003. LÄNGE, R.; DIETRICH, D. Environmental risk assessment of pharmaceutical drug substances-conceptual considerations. Toxicology Letters, v. 131, p. 97-104, 2002. LANGIN, A.; ALEXY, R.; KONIG, A.; KÜMMERER, K. Deactivation and transformation products in biodegradability testing of β-lactams amoxicillin and piperacillin. Chemosphere, v. 75, p. 347-354, 2009. LEE, Y-J.; LEE, S-E.; LEE, D. S.; KIM, Y-H. Risk assessment of human antibiotics in Coreian aquatic environment. Environmental Toxicology and Pharmacology, v. 26, p. 216-221, 2008. LE-MINH, N. L.; KHAN, S. J.; DREWES, J. E.; STUETZ, R. M. Fate of antibiotics during municipal water recycling treatment processes. Water Research, v. 44, p. 4295-4323, 2010.
LEUNG, H. W.; MINH, T. B. MURPHY, M. B.; LAM, J. C. W.; SO, M. K.; MARTIN, M.; LAM, P. K. S.; RICHARDSON, B. J. Distribution, fate and risk assessment of antibiotics in sewage treatment plants in Hong Kong. South China. Environment lnternational. 2011, doi: 10.1016/j.envint.2011.03.004.
93
LI, D.; YANG, M.; HU, J.; ZHANG, Y.; CHANG, H.; JIN, F. Determination of penicillin G and its degradation products in a penicillin production wastewater treatment plant and receiving river. Water Research, v. 42, p. 307-317, 2008. LIN, A. Y. C; YU, T-H; LIN, C-F. Pharmaceutical contamination in residential, industrial, and agricultural wastestreams: risk to aqueous environments in Taiwan. Chemosphere, v. 74, p. 131-141, 2008. LIN, A. Y. C.; TSAI, Y. T. Occurrence of pharmaceuticals in Taiwan's surface waters: Impact of waste streams from hospitals and pharmaceutical production facilities. Science of the Total Environment, v. 407, p. 3793-3802, 2009. LINDBERG, R. H.; BJORKLUND, K. B.; RENDAHL P.; JOHANSSON, M. I.; TYSKLIND, M.; ANDERSSON, B. A. V. Environmental risk assessment of antibiotics in the Swedish environment with emphasis on sewage treatment plants. Water Research, v. 41, p. 613-619, 2007. LIU, F.; YING, G.; TAO, R.; ZHAO, J.; YANG, J.; ZHAO, L. Effects of six selected antibiotics on plant growth and soil microbial and enzymatic activities. Environmental Pollution, v. 157, p. 1636-1642, 2009. LOGANATHAN A. B.; PHILLIPS A. M.; MOWERY, A. H.; LEPP, T. L. J. Contamination profiles and mass loadings of macrolide antibiotics and illicit drugs from a small urban wastewater treatment plant. Chemosphere, v. 75, p. 70-77, 2009. MARK CRANE , M.; WATTS, C.; BOUCARD, B. Chronic aquatic environmental risks from exposure to human pharmaceuticals . Science of the Total Environment, v. 367,p. 23-41, 2006. MARTINEZ, J. L. Environmental pollution by antibiotics and by antibiotic resistance determinants. Environmental Pollution, v. 157, p. 2893-2902, 2009. MATAMOROS, V.; BAYONA, J. M.; Elimination of pharmaceuticals and personal care products in surface flow constructed wetlands. Environment Science Thecnology, v. 49, p. 5811-5816, 2006. McMAHON, M. A. S.; XU, J.; MOORE, J. E.; BLAIR, I. S.; McDOWELL, D. A. Environmental Stress and Antibiotic Resistance in Food-Related Pathogens. Applied and Environmental Microbiology, v. 73, p. 211-217, 2007.
94
MEDSCAPE. Drug reference. Disponível em <http://www.medscape.com>. Acesso em: 15 fev. 2011. MELO, S. A. S.; TROVÓ, A. G.; BAUTIITZ, I. R.; NOGUEIRA, R. F. Degradação de fármacos residuais por processos oxidativos avançados. Química Nova, v. 32, n. 1. São Paulo, 2009. MEMENTO TERAPÊUTICO DA FARMÁCIA CURITIBANA. Curitiba, 2005. Prefeitura Municipal de Curitiba, Secretaria Municipal de Saúde. Disponível em: <http://sitesms.curitiba.pr.gov.br/saude/sms/protocolos/memento.pdf>. Acesso em: 15 fev. 2011. MEUNIER, L.; CANONICA, S.; GUNTEN, U. Implications of sequential use of UV and ozone for drinking water quality. Water Research, v. 40, p. 1864-1876, 2006. MILLER, G. T. Ciência Ambiental. São Paulo: Thomson Learning, 2007. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Portaria n° 518, 25 de março de 2004. Estabelece os procedimentos e responsabilidades relativos ao controle e vigilância da qualidade da água para consumo humano e seu padrão de potabilidade e dá outras providências. 15p. ______. Consenso sobre o uso racional de antimicrobianos. Brasília: ANVISA, 2001. ______.Manual de Controle das Doenças Sexualmente Transmissíveis / Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Programa Nacional de DST e Aids. Brasília: Ministério da Saúde. 2005. MOMPELAT, S.; BOT, B.; THOMAS, O. Occurrence and fate of pharmaceutical products and by-products, from resource to drinking water. Environment International, v. 35, p. 803-814, 2009. MUSSON, S. E.; TOWNSEND, T. G.. Pharmaceutical compound content of municipal solid waste. Journal of Hazardous Materials, v. 162, p. 730-735, 2009. OLEJNICZAK, K.; SPINDLER, P. Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use: Aspects of its Regulations in the European Union, Canada and United States. In: KÜMMERER, K. Pharmaceuticals in the Environment: sources, fate, effects and risks. 2.ª ed. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2004. p. 270-287.
95
OLIVEIRA-FILHO, E. C.; TUTUNJI, V. L. Modelos microbiológicos em ecotoxicologia aquática: bactérias e algas. Universitas: Ciências da Saúde, v. 4, Suplemento 1, Brasília, 2006. PAGLIOSA, F. L.; DA ROS, M. A. O relatório Flexner: para o bem e para o mal. Revista Brasileira de Educação Médica, v. 32, n. 4, 2008. PHILIPPI JR., A.; ROMÉRO, M. A.; BRUNA, G. C. Curso de Gestão Ambiental. São Paulo: Editora Manole Ltda., 2006. PONEZI, A. N., DUARTE, M. C. T.; CLAUDINO, M. C. Fármacos em matrizes ambientais. São Paulo: CPQBA – UNICAMP, 2006. PROGRAMA DAS NAÇÕES UNIDAS PARA O DESENVOLVIMENTO. Relatório do Desenvolvimento Humano 2006. Instituto Português de Apoio ao Desenvolvimento (IPAD). Disponível em: <http://www.pnud.org.br/rdh/destaques/index.php?lay= inst&id...>. Acesso em: 15 jan. 2010. REIS FILHO, R. W.; BARREIRO, J. C.; VIEIRA, E. M.; CASS, Q. B. Fármacos, ETEs e corpos hídricos. Revista Ambiente e Água. An Interdisciplinary Journal of Aplied Science, Taubaté, v. 2, n. 3, p. 54-61, 2007. Acesso em: 20 set. 2009. Relatório Impacto Ambiental da Unidade de Saúde São José. Brochura em arquivo da US, 1996. RICHTER, D.; MASSMANN, G.; DUNNBIER, U. Behaviour and biodegradation of sulfonamides (p-TSA, o-TSA, BSA) during drinking water treatment. Chemosphere, v. 71, p. 1574-1581, 2008. ROBERTS, P. H.; THOMAS, K. V. The occurrence of selected pharmaceuticals in wastewater effluent and surface waters of the lower Tyne catchment. Science of the Total Environment, v. 356, p. 143-153, 2006. ROHDEN, F.; ROSSI, E. M.; SCAPIN, D.; CUNHA, F. B.; SARDIGLIA, C. U.; Revista Monitoramento microbiológico de águas subterrâneas em cidades do extremo oeste de Santa Catarina. Ciência & Saúde Coletiva da Associação Brasileira de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, 0682/2007.
96
ROMAN, A. C. Informatização do registro clínico essencial para a atenção primária à saúde: um instrumento de apoio às equipes da Estratégia Saúde da Família. 2009. Disponível em: <http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/ 5144/tde-28082009-095729>. Acesso em: 01 mai. 2010. ROSENBLATT-FARREL, N. The Landscape of Antibiotic Resistance. Environmental Health Perspectives. 2009; 117(6): A244-A250. © 2009 National Institute of Environmental Health Sciences. Disponível em: <http://www.medscape.com/viewarticle/706845_print>. Acesso em: 27 set. 2009. SAAVEDRA, M. J.; MARTINEZ-MURCIA, A.; MOTA, V.; FONTES, C.; MARTINS, C.; CORREIA, A.; HENRIQUES, I.; TACÃO, M.; CARVALHO, M. J. Diversidade filogenética e resistência a antibióticos na microbiota de transmissão hídrica: um problema de segurança alimentar. CESAM - Departamento de Biologia - Universidade de Aveiro, Campus Universitário de Santiago, 3810-193, Aveiro, Portugal. (s/d). Acesso em: 29 set. 2009. SANEPAR. Companhia de Saneamento do Paraná disponível em http:// www.sanepar.com.br. Acesso em 15 fev. 2011. SANG, D.; KIM, S. D.; CHOA, J.; KIMA, I. S.; VANDERFORDB, B. J.; SNYDER, S. A. Occurrence and removal of pharmaceuticals and endocrine disruptors in South Coreian surface, drinking, and waste waters. Water Research, v. 41, p. 1013-1021, 2007. SANTOS, J. L.; APARICIO, I.; CALLEJON, M.; ALONSO, E. Occurrence of pharmaceutically active compounds during 1-year period in wastewaters from four wastewater treatment plants in Seville (Spain). Journal of Hazardous Materials, v. 164, p. 1509-1516, 2009. SANTOS, L. H. M. L.; ARAÚJO, M. A. N.; FACHINI, A.; PENAB, A.; DELERUE-MATOS, C.; MONTENEGRO, M. C. B. S. M. Ecotoxicological aspects related to the presence of pharmaceuticals in the aquatic environment. Journal of Hazardous Materials, v. 175, p. 45-95, 2010. SCHWAB, B. W.; HAYES, E. P.; FIORI, J. M.; MASTROCCO, F. J.; RODEN, N. M.; CRAGIN, D.; MEYERHOFF, R. D.; D’ACO, V. J.; ANDERSON, P. D. Human pharmaceuticals in US surface waters: a human health risk assessment. Regulatory Toxicology and Pharmacology, v. 42, p. 296-312, 2005. SILVA, T. F. B. X.; RAMOS, D. T.; DZIEDZIC, M.; OLIVEIRA, C. M. R.; VASCONCELOS, E. C. Microbiological quality and antibiotic resistance analysis of a
97
brazilian water supply source. Water Air Soil Pollution. DOI 10.1007/s11270-010-0672-x, 2010. SOUZA, M. L.; VASCONCELOS, E. C.; DZIEDZIC, M.; OLIVEIRA, C. M. R. Environmental risk assessment of antibiotics: an intensive care unit analysis. Chemosphere, v. 77, p. 962-967, 2009. SPONCHIADO, G.; REYNALDO, E. M. F. L.; ANDRADE, A. C. B.; VASCONCELOS, E. C.; ADAM, M. L.; OLIVEIRA, C. M. R. Genotoxic effects in erythrocytes in Oreochromis niloticus exposed to nanograms-per-liter concentration of 17β-estradiol (E2): an assessment using micronucleus test and comet assay. Water Air Soil Pollut. DOI 10.1007/s11270-010-0649-9. Published on line: 12 oct. 2010. STACKELBERG, P. E.; GIBS, J.; FURLONG, E. T.; MEYER, M. T.; ZAUGG, S. D.; LIPPINCOTT, R. L. Efficiency of conventional drinking-water-treatment process in removal of pharmaceuticals and other organic compounds. Science of the Total Environment, v. 377, p. 255-272, 2007. TAMBOSI, J. L.; YAMANAKA, L. Y.; JOSÉ, H. J.; MOREIRA, R. F. P. M. Recent research data on the removal of pharmaceuticals from sewage treatment plants. Química Nova, v. 33, n. 2, p. 441-420, 2010. TITZ, A.; DOLL, P. Actor modelling and its contribution to the development of integrative strategies for management of pharmaceuticals in drinking water. Social Science & Medicine, v. 68, p. 672-681, 2009. TURKDOGAN, F. I.; YETILMEZSOY, K. Appraisal of potencial environmental risk associated with human antibiotic consumption in Turkey. Journal of Hazardous Materials, v. 166, p. 297-308, 2009. UP TO DATE. Disponível em: <http://www.uptodate.com/index>. Acesso em: 15 fev. 2011. VON SPERLING, M. Princípios básicos do tratamento de esgoto. Belo Horizonte: Departamento de Engenharia Sanitária e Ambiental – Editora UFMG, 2009. WANNMACHER, L. Medicamentos essenciais: vantagens de trabalhar com este contexto. Uso racional de medicamentos: temas selecionados. Brasília, v. 3, n. 2, 2006.
98
WATKINSON, A. J.; MURBY, E. J.; COSTANZO, S. D.; Removal of antibiotics in conventional and advanced wastewater recyncling. Water Research, v. 41, p. 4167-4176, 2007. WATKINSON, A. J.; MURBY, E. J.; KOLPIN, D. W.; COSTANZO, S. D. The occurrence of antibiotics in an urban watershed: From wastewater to drinking water. Science of the Total Environment, v. 407, p. 2711-2723, 2009. WEBB S. F. A Data Based Perspective on the Enviromenal Risk Assessment of Human Pharmaceuticals II - Aquatic Risk Characterisation. In: KÜMMERER, K. Pharmaceuticals in the Environment: sources, fate, effects and risks. 2.ª ed. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2004. p. 346-361. WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. ATC Index with DDDs 2000. Oslo: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2000. Disponível em: <http://www.whocc.no/atc_ddd_ index/>. Acesso em: 15 fev. 2011. XU, W.; ZHANG, G.; LI, X.; ZOU, S.; LI, P.; HU, Z.; LI, J. Occurrence and elimination of antibiotics at four sewage treatment plants in the Pearl River Delta (PRD), South China. Water Research, v 41, p. 4526-4534, 2007. ZHANG, A. S.; ZHANG, B. Q.; DARISAW B. S.; EHIE, B. O.; WANG, B. G. Simultaneous quantification of polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), Polychlorinated biphenyls (PCBs), and pharmaceuticals and personal care products (PPCPs) in Mississippi river water, in New Orleans, Louisiana, USA. Chemosphere, v. 66, p. 1057-1069, 2007. ZIN, G. Z.; SIMM, K. C. B. Análise da susceptibilidade a antibióticos de bactérias presentes nas águas dos mananciais de abastecimento da cidade de Cascavel – PR. Disponível em: <http://www.fag.edu.br/>. Acesso em: 27 set. 2009. ZUCCATO, E.; CASTIGLIONI, S.; BAGNATI, R.; MELIS, M.; FANELLI, R. Source, occurrence and fate of antibiotics in the Italian aquatic enviroment. Journal of Harzardous Material (2008). Accepted Manuscript in 26-3-2010.
99
7 APÊNDICES
APÊNDICE A – Cálculos de quantidade de massa (g) em cada forma de
apresentação
MEDICAMENTO Forma de Apresentação
Quantidade (ml) Cada unidade (g)
Amoxicilina 125mg/5ml Frasco 150 3,75
Amoxicilina 250mg/5ml Frasco 150 7,5
Amoxicilina 500mg Cápsulas - 0,5
Ampicilina 500mg Cápsulas - 0,5
Azitromicina 500mg Comprimido - 0,5
Cefalexina 500mg Comprimido - 0,5
Ceftriaxona 250mg Injetável Frasco Ampola 1 0,25
Cefuroxima (axetil) 250mg Capsula - 0,25
Eritromicina 250mg/5ml Frasco 60 3
Metronidazol 250mg Comprimido - 0,25
Metronidazol 40mg/ml Frasco 100 4
Nitrofurantoina 100mg Cápsula - 0,1
Penicilina-Benzatina 1.200.000 UI Ampola 1 1,02
Penicilina-Benzatina 600.000 UI Ampola 1 0,51
Sulfametoxazol 400mg Comprimido - 0,4
Trimetoprim 80mg Comprimido - 0,08
Sulfametoxazol 40mg/ml Frasco 100 4
Trimetoprim 8mg/ml Frasco 100 0,8
100
8 ANEXOS
ANEXO A – Relatório dos dados da população – SMS DS-CIC.
101
ANEXO B – Carta de autorização de realização da pesquisa.
102
ANEXO C – Lista dos antimicrobianos registrados na ANVISA.
(Não se aplica aos antimicrobianos de uso exclusivo hospitalar)
1. Ácido clavulânico
2. Ácido nalidíxico
3. Ácido oxolínico
4. Ácido pipemídico
5. Amicacina
6. Amoxicilina
7. Ampicilina
8. Axetilcefuroxima
9. Azitromicina
10. Aztreonam
11. Carbenicilina
12. Cefaclor
13. Cefadroxil
14. Cefalexina
15. Cefalotina
16. Cefazolina
17. Cefoperazona
18. Cefotaxima
19. Cefoxitina
20. Ceftadizima
21. Ceftriaxona
22. Cefuroxima
23. Ciprofloxacina
24. Claritromicina
25. Clindamicina
26. Cloranfenicol
27. Daptomicina
28. Dicloxacilina
29. Difenilsulfona
30. Diidroestreptomicina
31. Doripenem
103
32. Doxiciclina
33. Eritromicina
34. Ertapenem
35. Espectinomicina
36. Espiramicina
37. Estreptomicina
38. Etionamida
39. Fenilazodiaminopiridina (fempiridina ou fenazopiridina)
40. 5-fluorocitosina (flucitosina)
41. Fosfomicina
42. Talilsulfatiazol
43. Gemifloxacino
44. Gentamicina
45. Griseofulvina
46. Imipenem
47. Isoniazida
48. Levofloxacina
49. Linezolida
50. Lincomicina
51. Lomefloxacina
52. Mandelamina
53. Meropenem
54. Metampicilina
55. Metronidazol
56. Minociclina
57. Miocamicina
58. Moxifloxacino
59. Neomicina
60. Netilmicina
61. Nistatina
62. Nitrofurantoína
63. Norfloxacina
64. Ofloxacina
65. Oxacilina
104
66. Oxitetraciclina
67. Pefloxacina
68. Penicilina G
69. Penicilina V
70. Piperacilina
71. Pirazinamida
72. Rifamicina
73. Rifampicina
74. Rosoxacina
75. Sulfadiazina
76. Sulfadoxina
77. Sulfaguanidina
78. Sulfamerazina
79. Roxitromicina
80. Sulfametizol
81. Sulfametoxazol
82. Sulfametoxipiridazina
83. Sulfameto xipirimidina
84. Sulfatiazol
85. Sulfona
86. Teicoplanina
87. Tetraciclina
88. Tianfenicol
89. Tigeciclina
90. Tirotricina
91. Tobramicina
92. Trimetoprima
93. Vancomicina
105
ANEXO D – Respostas dos dados solicitados ao Centro Informações Medicamentos
da Universidade Positivo.
Resposta do CIM-UP/HCV
Pergunta: Necessito os dados de: DDD (Dose Diária Definida), DMD (Dose Máxima
Diária) e porcentagem de excreção dos seguintes antibióticos: amoxicilina,
amoxicilina clavulanato, ampicilina, axetilcefuroxima, azitromicina, cefalexina,
ceftriaxona, eritromicina, metronidazol, nitrofurantoína, penicilina benzatina,
penicilina procaína, sulfametoxazol, trimetropim.
Resposta:
Amoxicilina: ATC - J01CA04 DDD - 1g (via oral) 1
DMD - 2000mg 2
Porcentagem de excreção - 60%. 3
Amoxicilina clavulanato: ATC - J01CR02 DDD - 1g (via oral) 1
DMD - não consta 2
Porcentagem de excreção - 30 a 40% 3
Ampicilina: ATC - J01CA01 DDD - 2g (via oral) 1
DMD - 2000mg 2
Porcentagem de excreção - (-) 90% 3
Axetilcefuroxima: DDD - não consta 1
DMD - 1000mg 2
Porcentagem de excreção - não consta 3
Azitromicina: ATC - J01FA10 DDD - 0,3g (via oral) 1
DMD - 2000mg 2
Porcentagem de excreção - 6% 3
Cefalexina: DDD - não consta 1
DMD - 4000mg 2
Porcentagem de excreção - 80 a 100% 3
Ceftriaxona: ATC - J01DD04 DDD - 2g (via parenteral) 1
DMD - 4000mg 2
Porcentagem de excreção - 33 a 67% 3
Eritromicina: ATC- J01FA01 DDD - 1g (via oral) 1
106
DMD - 4000mg 2
Porcentagem de excreção - 2 a 15% 3
Metronidazol: ATC - G01AF01 DDD - 0,5g (via intravenosa) 1
ATC - J01XD01 DDD - 1,5g (via parenteral) 1
ATC - P01AB01 DDD - 2g (via oral) 1
DMD - 2250mg 2
Porcentagem de excreção - 60 a 80% 3
Nitrofurantoína: ATC - J01XE01 DDD - 0,2g (via oral) 1
DMD- não consta 2
Porcentagem de excreção - 20 a 25% 3
Penicilina benzatina: ATC - J01CE08 DDD - 3,6g (via parenteral) 1
DMD- 1,38mmu 2
Porcentagem de excreção - não consta 3
Penicilina procaína: ATC - J01CE09 DDD - 0,6g (via parenteral) 1
DMD - não consta 2
Porcentagem de excreção - 60 a 90% 3
Sulfametoxazol: ATC- J01EC01 DDD - 2g (via oral) 1
DMD - não consta 2
Porcentagem de excreção - não consta 3
Trimetropim: ATC - J01EA01 DDD -0,4g (via oral) 1
DMD- 400mg 2
Porcentagem de excreção - 60 a 80% 3
Referências:
1. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Disponível
em: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/. Acesso em: 15/02/2011.
2. MEDSCAPE. [Drug reference]. Disponível em <http://www.medscape.com>.
Acesso em: 15/02/2011.
3. UP TO DATE. Disponível em: http://www.uptodate.com/index. Acesso em:
15/02/2011.
107
ANEXO E – Carta da autoridade sanitária da Unidade São José.