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UMA VISÃO MEDICINAL DOS AGENTES UMA VISÃO MEDICINAL DOS AGENTES PSICOTRPSICOTRÓÓPICOSPICOS

Prof. do Curso de Farmácia do CESMAC /AL

Prof. do Curso de Farmácia da Faculdade Maurício de Nassau /PE

PROF. Msc. ALDO CÉSAR PASSILONGO DA SILVA

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ANSIEDADE

Ansiedade decorre de um estímulo desconhecido, imaginário, vago e conflituoso.

Medo é um sinal de alerta como resposta a um estímulo conhecido, definido e não-conflituoso.

ANSIEDADE

ü reposta universal diante da antecipação de um perigo, estresse ou conflito.

üpropulsora do desenvolvimento e preservadora da vida.

üé patológica quando desproporcional àsituação que a desencadeia, ou quando não existe uma ameaça real.

ANSIEDADE : SINAIS E SINTOMAS

• sinais– tremores, tontura, hiperatividade

autonômica (taquicardia, sudorese, cólicas abdominais)

• sintomas– tensão, medo, preocupação, falta de

concentração

ANSIEDADE: CONSEQUÊNCIAS

• prejuízo na qualidade de vida – comprometimento do funcionamento ocupacional

e social, relações interpessoais.

• transtornos psiquiátricos (ex. depressão)

• abuso de substâncias (álcool, BZD, analgésicos, relaxantes musculares)

DIFERENCIAÇÃO DOS TIPOS DE DEPRESSÃO

BENZODIAZEPÍNICOS

• Benzodiazepínicos – BNZ – Atuam de modo seletivo sobre os receptores GABAA

– Ativam os neurônios GABA-érgicos aumentando o influxo de cloreto via GABA

– Utilização do GABA endógeno– Não interferem na Glicina e Glutamato– Anticonvulsivantes– Efeitos tóxicos, tolerância e dependência são observados

BENZODIAZEPÍNICOS

• BZD mais usados como ansiolíticos: diazepam (protótipo), alprazolam, bromazepam

• BZD mais usados como hipnóticos: nitrazepam, flurazepam, midazolam flunitrazepam, temazepam, triazolam, estazolam

*baseia-se principalmente nas características farmacocinéticas

Na prática, todos os BZD são usados como hipnóticos

BENZODIAZEPÍNICOS

DIAZEPAM LORAZEPAM

MIDAZOLAM

BENZODIAZEPÍNICOS

FARMACOCINÉTICA

MEDAZEPAM DIAZEPAM TEMAZEPAM

CLORDIAZEPÓXIDO NORDAZEPAM OXAZEPAM

CLORAZEPATO

LORAZEPAM Glicuronídeo

TRIAZOLAM

ALPRAZOLAM Metabólitos hidroxilados

MIDAZOLAM

CLONAZEPAM

EXCREÇÃO

BENZODIAZEPÍNICOSBZD VIAS DE ADM T ½ (h) USOS

Alprazolam VO 12-15 Ansiolítico

Bromazepam VO 12 Ansiolítico

Clobazam VO 8 Ansiolítico

Clorazepato VO 50 Ansiolítico, hipnótico e anticonvulsivante

Clordiazepóxido VO, IV e IM 5-30 Ansiolítico e pré-medicação anestésica

Cloxazolam VO 8 Ansiolítico e hipnótico

Diazepam VO , IV e Retal 30-56 Ansiolítico, hipnótico e anticonvulsivante

Estazolam VO 10-24 Hipnótico

Flunitrazepam VO 10-25 Hipnótico e pré-medicação anestésica

Flurazepam VO 50-74 Hipnótico

Lorazepam VO, IV e IM 11-19 Ansiolítico

Midazolam VO, IV e IM 2-8 Hipnótico e pré-medicação anestésica

Nitrazepam VO 10-20 Hipnótico

VISÃO NEUROQUÍMICA DA DEPRESSÃO

HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA

Fonte: http://esclerosemultipla.files.wordpress.com/2006/08/passo1.jpg

Catecolaminas

QUADRO CLÍNICO

MELHORA DO PACIENTE

RECUPERAÇÃO

REMISSÃO

RESPOSTA

QUADRO CLÍNICO DESFAVORÁVEL DO PACIENTE

RECAÍDA

RECORRÊNCIA

DIFERENCIAÇÃO DOS TIPOS DE DEPRESSÃO

Romeiro et al. Quim. Nova, 2003.

• ECT (eletroconvulsoterapia )– Corrente elétrica para provocar convulsão tônico-

clônica generalizada;– Hipótese: restauração de neurotransmissores,

equilíbrio inter - hemisférico ou ação específica sobre hipotálamo ou lobos frontais;

– Seguro e eficiente de 8 a 12 sessões, de 2 a 3 x por semana, sob anestesia.

TERAPIA NÃO FARMACOLÓGICA DA DEPRESSÃO

TERAPIA FARMACOLÓGICA DA DEPRESSÃO

• Classes de Fármacos:– Inibidores da Monoamino-oxidase(IMAO);– Antidepressivos Tricíclicos(ATC);– Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina(ISRS);– Antidepressivos Atípicos.

• Escolha do Antidepressivo Ideal:– Atuar sobre sintomas bem delimitados;– Atuar em doses pequenas; – Atuar rapidamente;– Atuar por tempo longo;– Menor efeito colateral;– Menor toxicidade;– Não ser letal em doses excessivas.

AÇÃO FARMACOLÓGICA X EFEITOS CLÍNICOS

• Diferença entre a ação imediata das drogas e seus efeitos clínicos alcançados em 2 a 4 semanas;

• “Produção de respostas compensatórias lentas” = Dessensibilização.

IMAO: FISIOLOGIA

• Monoamina-Oxidase:– Enzima localizada primariamente na membrana

externadas mitocôndrias, terminais nervosos e no fígado;

– Oxida aminas biogênicas como:• Noradrenalina;• Dopamina;• Serotonina.

– Encontradas em duas isoformas:• MAO-A: tem como substratos preferenciais

noradrenalina e serotonina;• MAO-B: encontrada também nas plaquetas, tem como

substrato preferencial no tecido nervoso a dopamina.

IMAO: FISIOLOGIA

• Degradação enzimática das aminas biogênicas:

IMAO: FARMACODINÂMICA

• São usados principalmente no tratamento de depressão mental e certos estados de ansiedade.

• Apresentam propriedade de impedir a desaminação oxidativa das aminas biógenas.

Fonte: http://static.hsw.com.br/gif/antidepressant-4.gif

IMAO: DESCRIÇÃO QUÍMICO-FARMACOLÓGICA

1. Anel aromático com possível substituição na posição para(p);2. Cadeia intermediária de tamanho variável (2 a 4 carbonos);3. Átomo de nitrogênio que: pode ser primário ou estar ligado a um

heterociclo.

Tranilcipromina Fenelzina Selegilina

Meclobeminda Corgilina

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS – ATCs: FARMACODINÂMICA

• Os ATCs são relativamente não seletivos em suas ações, sendo predominantemente caracterizados como inibidores da recaptação de nodradrenalina e serotonina;

Fonte: http://www.psiquiatriageral.com.br/tratamento/imagens/interacoes32.jpg

Amitriptilina

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS – ATCs: DESCRIÇÃO QUÍMICO-FARMACOLÓGICA

• Oriundos de compostos Benzazepínicos;• Apresentam um núcleo com 3 anéis, o central apresentando 7

elementos, proporcionando uma configuração angular;• Apresentam uma cadeia intermediária com 2 átomos de carbono

que ligam o anel central a um átomo de nitrogênio que pode ser secundário ou terciário.

Imipramina Desimipramina

Amitriptilina

Nortriptilina

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA(ISRS)

Fonte: http://static.hsw.com.br/gif/nerve-6.gif

• Serotonina(5-HT):– Indolamina de múltiplas funções;– Disseminada por todo organismo;– Sintetizado no SNC através do

aa Triptofano.

Fonte: http://www.javeriana.edu.co/Ciencias/neurobioquimica/neurobioquimica/serotonina.gif

• Família de receptores:– 5-HT1 a 5HT7;– 14 subtipos farmacológica e Estruturalmente definidos.

Fonte: http://2.bp.blogspot.com/_g138dZXt7nw/Serotonina.bmp

(ISRS): ATIVIDADE BIOLÓGICA DA 5-HT

Os ISRS são inibidores potentes e seletivos da recaptação sinaptossômica de 5-HT, que atua mediante interação competitiva com o substrato natural no seu transporte ativo pela membrana neuronal.

ATIVIDADE SEXUAL

REGULAÇÃO NEUROENDÓCRINA

REGULAÇÃO TERMO-NOCICEPTIVA

HUMORDOR

APETITE

1. Quimicamente semelhante a molécula da serotonina;2. Estes fármacos apresentam vários anéis, ligados ou não por

cadeias intermediárias;3. Compostos por nitrogênio que pode ser primário ou secundário.

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA(ISRS)

Fluoxetina

Fluvoxamina Citalopram

Sertralina

Paroxetina

Fonte: http://www.fogmagazine.com/wp-content/uploads/2008/08/5htp.jpg

ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS

• Derivados heterocíclicos de segunda geração:– Os novos tricíclicos e seus

análogos possuem maior seletividade, tendo efeito primário sobre a recaptação de NE, 5-HT, ou DA;

– Não diferem notavelmente dos agentes clássicos em termos de potência.

ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS

• Ao inibirem a recaptação de aminas biogênicas, favorece o aumento potencial dos seus efeitos:– Sono;– Regulação Sexual;– Regulação Termo-

nociceptiva;– Regulação Neuroendócrina;– Humor;– Dor;– Apetite.

O metabólito 17, estruturalmente mais simples que 16, altera diversos parâmetros neuroendócrinos e promoveprofundos efeitos comportamentais, sendo a ansiedade o sintoma mais proeminente.

NOVAS ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS PARA O TRATAMENTO DA DEPRESSÃO

Interação Farmacofórica das N-Fenilpiperazinas

Receptor 5-HT1-A

• Para os derivados arilpiperazínicos, foi proposto, como nova abordagem terapêutica para o tratamento da depressão, um modelo geral de atributos estruturais, necessários para seu reconhecimento pelo receptor 5-HT1A;

• O desvio fora do plano entre o anel aromático e o nitrogênio básico da piperazina poderia variar em torno de 1,6 Å para antagonistas e 0,2 Å para agonistas.

• N-fenilpiperazinas adotam, preferencialmente, a conformação cadeira, em que o par de elétrons não-ligante do nitrogênio é quase perpendicular ao plano do anel aromático, podendo participar de seu sistema π;

• A presença de substituintes volumosos na posição orto do anel aromático A promove significativa interação estérica com os hidrogênios Cα do anel piperazínico, desviando-os para fora do plano do anel aromático.

• Esta característica resulta no desacoplamento do sistema de elétrons π com o par de elétrons não-ligante do nitrogênio, promovendo perfil antagonista a N-fenilpiperazinas orto-substituídas.

Conformação Bioativa das N-Fenilpiperazinas

NOVAS ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS PARA O TRATAMENTO DA DEPRESSÃO

PSICOSE

Aumento da atividade dopaminérgicaAumento da atividade dopaminérgica

Esquizofrenia Esquizofrenia

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese dopaminérgica

cTeria da esquizofrenia: Hiperfunção Dopaminérgica

D1D1 (Estriado e (Estriado e NeocNeocóórtex) e rtex) e D5 D5 (Hipocampo e (Hipocampo e HipotHipotáálamo) : lamo) : ↑↑ AMPc, AMPc, ↑↑ CaCa2+2+

D2 D2 (Estriado e (Estriado e hiphipóófise), fise), D3 D3 (T. (T. OlfatOlfatóório e Hipotrio e Hipotáálamo) lamo) e e D4D4 (C(Cóórtex e rtex e mesencmesencééfalo): falo): ↓↓ AMPc AMPc ↑↑ KK++ e e ↓↓ CaCa22++

cTeoria da esquizofrenia: Deficiência de Serotonina

55--HT2HT2AA: : hiperpolarizahiperpolarizaçção ão

PSICOSE

Esquizofrenia

Sintomas positivos: delírios, alucinações, distúrbios do

pensamento.

Sintomas negativos: isolamento social,

achatamento das respostas emocionais

ANTIPSICÓTICOS

São medicamentos inibidores das funções psicomotorasExcitação e agitação.

Atenuam distúrbios psicóticos

delírios alucinações

CLASSIFICACLASSIFICAÇÇÃO QUÃO QUÍÍMICA DOS MICA DOS ANTIPSICANTIPSICÓÓTICOSTICOS

cNeurolépticos típicos:§ FENOTIAZÍNICOS

§ TIOXANTENOS

- CLORPROMAZINA (amplictil®),-TIORIDAZINA (melleril®),- FLUFENAZINA (diserim®), -TRIFLUOPERAZINA (stelazine®)

- TIOTIXENO

ANTIPSICÓTICOS: FENOTIZÍNICOS

CLORPROMAZINA

PERICIAZINA

FLUFENAZINA

ALIFÁTICOSPIPERIDÍNICOSPIPERAZÍNICOS

§ BUTIROFENONAS:

§ DIFENILBUTILPIPERIDINAS:- PIMOZIDA (Orap®)- PENFLURIDOL (Semap®)

-HALOPERIDOL (Haldol®)-DROPERIDOL (Droperdal®)

ANTIPSICÓTICOS: BUTIROFENÔNICOS

HALOPERIDOL

cAntipsicóticos atípicos:§ BENZEPINAS:- CLOZAPINA (Leponex®)- QUETIAPINA (Seroquel®)- OLANZEPINA (Zyprexa®)

§ BENZISOXAZOL:- RISPERIDONA (Risperdal®)

§ BENZAMIDA:- SULPIRIDA (Dogmatil®)

MECANISMO DE AMECANISMO DE AÇÇÃO ÃO Ä Antipsicóticos clássicos:

Antagonismo farmacológico principalmente junto aos receptores D2 dopaminérgicos, principalmente na via mesolímbica

ÄAntipsicóticos atípicos:Podem, além de bloquear a

neurotransmissão dopaminérgica, fazer antagonismo farmacológico nas vias serotoninérgicas (bloqueio dos receptores 5-HT2A) ou outras vias neuronais.

AFINIDADE PARA BLOQUEAR AFINIDADE PARA BLOQUEAR RECEPTORES DE RECEPTORES DE

NEUROTRANSMISSORESNEUROTRANSMISSORES- Nenhum efeito + baixo ++ moderado +++ alto

D1 D2 D4 5-HT2 M1 α1 H1

Clorpromazina + ++ ++ +++ + +++ ++

Tiotixeno + +++ ++ + + ++ +++

Haloperidol + ++ ++ ++ + ++ +

Pimozida + ++ + ++ + ++ +

Clozapina ++ + +++ +++ ++ ++ +++

Risperidona + +++ ++ +++ + +++ +

Sulpirida - +++ ++ + + - -PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com

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