Post on 29-Sep-2020
Tumores Gastrointestinais não-CCR
e não-GE
Ricardo CarvalhoOncologista Titular do Hospital BP Mirante
Departamento de Tumores Gatrointestinais
São Paulo - SP, 27 de Julho de 2018
IV Simpósio Internacional de Imuno-Oncologia
Declaração de Conflitos de Interesse
De acordo com a Resolução 1595 / 2000 do Conselho Federal de
Medicina e com a RDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro:
✓ Speaker: Merck, Roche, Janssen, Astellas, Pfizer, Bayer, Ferring e
Astrazeneca
✓ Não possuo ações em quaisquer destas companhias farmacêuticas
Agenda
✓ Hepatocarcinoma
✓ Os “outros dos outros”: Pâncreas e Colangiocarcinoma
Lawrence MS et al. Nature 2013;499(7457):214-218
Frequência de Mutações Somáticas
Estudos em andamento
Hepatocarcinoma
Slide 1
✓ Fase 1/2, aberto, braço único, n=262✓ Fase de escalonamento da dose (n=48)✓ Fase de expansão (n=214)✓ HCC irressecável/metastático, BCLC B/C, Child-Pugh A-B6 (fase de expansão)✓ Após falha (68%) ou intolerância ao sorafenibe✓ HBV: necessário terapia antiviral prévia (carga viral <100IU/mL); HCV não necessário✓ Independente do PD-L1✓ Fase de expansão: nivolumabe 3 mg/kg q2w até PD ou toxicidade limitante
Melero I. ASCO GI 2017 (#226); Crocenzi T et al. ASCO 2017; El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017;389:2492-2502
CHECKMATE-040: desenho do estudo
Slide 1
CHECKMATE-040: características dos pacientes
Melero I. ASCO GI 2017 (#226); Crocenzi T et al. ASCO 2017; El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017;389:2492-
2502
CHECKMATE-040: resposta precoce e duradoura
Melero I. ASCO GI 2017 (#226); Crocenzi T et al. ASCO 2017; El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017;389:2492-
2502
Escalonamento de Dose (n=48)
Expansão(n = 214)
Resposta objetiva 15% (7/48) 20%(18.6% na 2ª linha)(21.7% na 1ª linha)
67% ongoing
Controle de doença (DCR) 64%(55% na 2ª linha)(54% na 1ª linha)
Resposta precoce (<3 meses) 71% (5/7) 69% (29/42)
Descontinuidade por Toxicidade
6% (3/48) 4% (8/214)
Mediana de Duração de Resposta
17 meses 19m na 2ª linha17m na 1ª linha
El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017;389:2492-2502
CHECKMATE-040: eficácia
El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017;389:2492-2502
CHECKMATE-040: eficácia
✓ Resposta independe do uso prévio de Sorafenibe
✓ Resposta independe da etiologia viral (B ou C)
CHECKMATE-040: eficácia
El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017;389:2492-2502
✓ Resposta independe do PD-L1✓ PD-L1 ≥ 1%: 20%✓ RG em PD-L1 ≥ 1%: 26%✓ RG em PD-L1 < 1%: 19%
CHECKMATE-040: tolerância habitual
CHECKMATE-459: fase 3 (finalizado)
HCC avançado irressecável ou
metastático
Nivolumabe IV q2w até toxicidade ou PD
Sorafenibeaté toxicidade ou PD
R
✓ End-point 1º: SG e Tempo para progressão✓ End-point 2º: taxa de resposta, SLP, biomarcador (status do PD-L1)
✓ Estimativa de inclusão: 726 pacientes (1:1)✓ 1ª linha: virgem de tratamento sistêmico (cirurgia/terapias locais prévias permitidas)✓ Child-Pugh A, PS = 0-1✓ Independente do PD-L1✓ HCC não-viral ou HCC-HBV (resolvido ou controlado) ou HCC-HCV (resolvido ou ativo)✓ Exclusão: fibrolamelar, hepatocolangiocarcinoma, co-infecção HBV-HCV, transplante
prévio, doença autoimune ativa
Phase Ib: Atezolizumabe (anti-PDL1)+Bevacizumabe
HCC avançado irressecável ou
metastático
Atezolizumabe 1200mg IV +Bevacizumabe 15mg/Kg
(3/3 semanas até toxicidade ou PD)
✓ End-point 1º: segurança e tolerabilidade da combinação ✓ End-point 2º: taxa de resposta, duração de resposta, SLP, SG, tempo para progressão
radiológica
✓ 1ª linha: cirurgia ou terapias locais prévias são permitidas ✓ Estudo multi-coorte✓ Coorte de HCC (braço A): n = 43✓ Child-Pugh A-B7✓ PS = 0-1
Stein S . ASCO 2018
Atezolizumabe + Bevacizumabe: segurança
Stein S . ASCO 2018
Atezolizumabe + Bevacizumabe: eficácia
85% ongoing
Stein S . ASCO 2018
IMbrave150: fase 3 (em andamento)
HCC avançado irressecável ou
metastático Sorafenibe 400mg BID(até toxicidade ou PD)
R
✓ End-point 1º: SG e taxa de resposta (INV)✓ End-point 2º: taxa de resposta (IRF), SLP, tempo para progressão e duração de
resposta, PRO, segurança e biomarcadores
✓ 1ª linha: virgem de tratamento sistêmico (cirurgia/terapias locais prévias permitidas)✓ Estimativa de inclusão: 480 pacientes (2:1)✓ Child-Pugh A; PS = 0-1✓ Independente do PD-L1✓ HCC não-viral ou HCC-HBV (resolvido ou controlado) ou HCC-HCV (resolvido ou ativo)✓ Exclusão: fibrolamelar, sarcomatóide, hepatocolangiocarcinoma, co-infecção HBV-
HCV, transplante prévio, doença autoimune ativa
Atezolizumabe 1200mg IV q3w +Bevacizumabe 15mg/Kg q3w
(até toxicidade ou PD)
Durvalumabn=39
Durvalumab + Tremelimumab
n=40
HCC Child-Pugh A Child-Pugh < B7
Pós-Sorafenibe 93% 75%
End-point 1º RG segurança
RG (CR+PR) 10% 17.5%
Controle de doença (DCR) 32.5% 57.6%
Mediana de SG 13.2 meses NR
SG em 12 meses 56.1% NR
Durvalumabe (anti-PDL1) +/- Tremelimumabe(anti-CTLA4)✓ Dois estudos de Fase 1/2, abertos, braço-único, multi-coorte, não-randomizados✓ Monoterapia: Durvalumabe 10mg/Kg IV q2w por 1 ano ou PD ou toxicidade✓ Combinação: Durvalumabe 20mg/Kg + Tremelimumabe 1mg/Kg, ambos q4w por 4 doses,
seguido de Durvalumabe 20mg/Kg q4w até PD ou toxicidade✓ HBV: necessário terapia antiviral prévia (carga viral <100IU/mL); HCV não necessário✓ Independente do PD-L1
Wainberg Z et al. ASCO 2017 (abstr 4071); Kelley RK et al. ASCO 2017 (abstr 4074)
Nivolumabn=262
Child-Pugh ≤ 7
68%
RG e segurança
20%
NR
15.6
NR
Pembrolizumab (pembro) in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC): KEYNOTE-224 Update
Zhu A. ASCO 2018.
Study Design
: Phase II
Zhu A. ASCO 2018.
Slide 25
Zhu A. ASCO 2018.
Progression-free and overall survival
Zhu A. ASCO 2018.
KEYNOTE-240: fase 3 (em andamento)
HCC avançado irressecável ou
metastático BSC + placebo(até toxicidade ou 2 anos)
R
✓ End-point 1º: SLP e SG✓ End-point 2º: taxa de resposta, duração de resposta, tempo para progressão,
segurança, biomarcadores e QoL
✓ 2ª linha✓ Estimativa de inclusão: 408 pacientes (2:1)✓ Child-Pugh A; PS = 0-1✓ Independente do PD-L1✓ HCC não-viral ou HCC-HBV (resolvido ou controlado) ou HCC-HCV (resolvido ou ativo)✓ Exclusão: fibrolamelar, hepatocolangiocarcinoma, transplante prévio, doença
autoimune ativa
Pembrolizumabe 200mg IV q3w +(até toxicidade ou 2 anos)
Seriam Harry Potter e Frodo as mesmas pessoas ?
Nivolumabe(CM-040)
Pembrolizumabe(KN-224)
Resposta objetiva 20% 18%
Controle de doença (DCR)
64% 64%
Tempo para Resposta (mediana)
2,7 meses 2,1 meses
Duração de resposta (mediana)
19,0 meses NR
Sobrevida Global (mediana)
15,6 meses 12,9 meses
El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017;389:2492-2502; Zhu A. ASCO 2018
E nivolumabe e pembrolizumabe ?
Hepatocarcinoma metastático: cenário atual e
perspectivas
Aprovados pela ANVISA
Sorafenibe
Nivolumabe
1ª linha
2ª linha Regorafenibe
Cabozantinibe
Ramucirumabe ?
Lenvatinibe ?Nivolumabe ?
Atezolizumabe + Bevacizumabe ?
Pembrolizumabe ?
Colangiocarcinoma
Câncer Colorretal Câncer não-colorretal
Coorte ADeficient in Mismatch
Repair* (n = 11)
Coorte BProficient in Mismatch Repair
(n = 21)
Coorte CDeficient in Mismatch Repair
(n = 9)
✓ Pembrolizumabe 10 mg/kg a cada 2 semanas
✓ Endpoint primário: SLP imune e taxa de resposta
Desenho do estudo
*avaliação por PCR
Lee DT et al. N Engl J Med 2015;372(26):2509-20
Anti-PD-1 em tumores MSI-H
*avaliação por PCR
Lee DT et al. N Engl J Med 2015;372(26):2509-20
Colangiocarcinoma MSI-H: Pembrolizumabe
MMR-deficiente CRC
MMR-proficiente CRC
MMR-deficiente non-CRC
n 10 18 7
ORR 40% 0% 71%
DCR 90% 11% 71%
Lee DT et al. N Engl J Med 2015;372(26):2509-20
Colangiocarcinoma MSI-H: Pembrolizumabe
mOS: NR
Pembrolizumabe em tumores sólidos MSI-H
Le DT, et al. Science 2017; 357:409
3
5
Câncer de Pâncreas
Câncer de pâncreas (PDAC): um santuário imune?
*TAM = macrófagos associados aos tumores;*CTL = Linfócitos citotóxicos* IFN ɣ e Grzb = marcadores de ativação de CTLs; TLSs = estruturas linfoides terciárias
Pâncreas MSI-H
Binnewies M et al. Nat Med 2018;24(5):541
“TIME”: microambiente imunológico tumoral
Estudos com IO em Câncer de pâncreas
Thind K et al. Therap Adv Gastroenterol 2017;10(1):168
Estudos com IO em Câncer de pâncreas
Thind K et al. Therap Adv Gastroenterol 2017;10(1):168
Estudos em andamento
Thind K et al. Therap Adv Gastroenterol 2017;10(1):168
IO monoterapia
Combinação de IO
Estudos em andamento
Thind K et al. Therap Adv Gastroenterol 2017;10(1):168
IO + Quimioterapia
IO + Vacinas
Estudos em andamento
Thind K et al. Therap Adv Gastroenterol 2017;10(1):168
CAR T-cell
✓ Braço único com Gemcitabine + Nab-paclitaxel + Indoximod (n=104)
✓ A via do IDO (indoleamina 2,3-dioxygenase) media um efeito imunossupressor
✓ Indoximod, um inibidor da IDO, atua revertendo esse efeito imunossupressor
✓ End-point 1º: uma redução de 30% no risco de morte em comparação aos controles históricos (mSG 8,5 → 12,1 meses)
Phase II: IDO-Pathway Inhibitor Indoximod plusGenzar + Abraxane in PDAC
Bahary N et al. ASCO 2018
Phase II: Pamrevlumab on resecability andresection rate in combination with Gem/nab-
paclitaxel in LAPC
✓ Adenocarcinoma de pâncreas exibe elevado grau de desmoplasia e uma
hiperexpressão de fatores de crescimento de tecido conectivo (CTGF),
resultando em uma baixa imunogenicidade.
✓ Pamrevlumab é anticoporpo monoclonal anti-CTGF
✓ Fase II, n = 37, randomizado (2:1): G+A+P versus G+A
✓ Resposta objetiva de 30%
✓ Ressecção: 33,3% vs 7,7%
Picozzi V et al. ASCO 2018
✓ Em sua maioria as evidências ainda baseiam-se em estudos iniciais
✓ A taxa de resposta não é o principal motivo de animação com IO...
✓ ... mas sim os dados (imaturos) de sobrevida global
✓ O status do PD-L1 não parece ser um biomarcador
✓ Precisamos refinar o papel dos biomarcadores além do PD-L1 e MSI: escore de perfil gênico? TMB?
Take Home Message (1): imunoterapia em HCC
✓ Existe papel para a combinação de anti-PD-1/PD-L1 com QT ou anti-CTLA4?: parece aumentar a RG, mas qual o impacto em SG?
✓ Brasil: nenhuma imunoterapia aprovada
✓ EUA: nivolumabe na 2ª linha (Atezolizumabe + bevacizumabe na 1ª linha em análise)
✓ Estudos de fase 3 em cenários mais precoces estão em andamento
✓ CHECKMATE-459 poderá mudar a conduta (nivolumabe em 1ª linha?)
Take Home Message (2): imunoterapia em HCC
✓ Resultados frustrantes
✓ O desafio é tornar estes tumores “frios” em tumores “quentes”
✓ Papel do microambiente imunológico tumoral (“TIME”)
✓ Estudos em andamento avaliando diversas estratégias (combinação e vacinas
parecem ser as mais promissoras)
✓ Potenciais alvos: IDO-inhibitors, anti-CTGF e anti-FGFR
✓ Brasil: nenhuma imunoterapia aprovada
✓ EUA: a única indicação para IO é nos (poucos) casos de MSI-H
Take Home Message (3): imunoterapia em Pâncreas e Vias biliares
ricardo.oncologia@uol.com.br
Obrigado!