Post on 08-Feb-2019
Tratamento padrão na leucemia mieloide crônica fase crônica
Monika Conchon, MD, PhD
Hospital Santa Marcelina, SP
O diagnóstico inclui
✓Medida do baço (em cm, palpado abaixo do RCE) antes do início da citorredução
✓Revisão do primeiro esfregaço de sangue periférico
✓Aspirado medula
• Biopsia de medula óssea
✓Cariótipo
✓PCR quantitativo para o transcritpto BCR-ABL1
• Hibridação por fluorescência para o gene de fusão BCR-ABL1
Definição de risco ao diagnósticoELN, 2013
Alerta
Fatores de risco
estabelicidos
Score de alto risco:
Sokal ou EURO ou EUTOS
CCA/Ph+ major route:
+8, i(17)(q10), ider(22)(q10), +19
Baccarani M et al, Ann Hematol Apr 2015
Resposta citogenética completa (CCy): marcador na resposta ao tratamento da LMC
De Lavallade et al JCO 2008; 26:3358-3363
Grau de Resposta Molecular Precoce Afeta a SG
• Em uma análise retrospectiva de pacientes com LMC-FC tratados com imatinibe em primeira linha, a resposta molecular após 3 meses de tratamento estava associada à probabilidade de progressão da doença e morte
• FC, fase crônica.• Marin D, et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):232-238.
Taxa de SobrevidaDesde o Início da Terapia, %
BCR-ABLIS ≤ 9,84% (n = 211)
BCR-ABLIS > 9,84% (n = 68)
2 anos 4 anos 6 anos 8 anos
93%
57%
100
80
60
40
20
0
• Hehlmann R, et al. J Clin Oncol. 2014;32(5):415-423.
BCR-ABLIS ≤ 10% em 3 Meses está Associada a Obtenção Subsequente de RM4,5
Análise de referência do
estudo CML IV
Inc
idê
nc
ia C
um
ula
tiva
de
RM
4,5
, %
(n = 669)
BCR-ABLIS ≤ 10%
n =
3 Anos 4 Anos 5 Anos
50
25
0466 203 466 203 466
BCR-ABLIS > 10%
10
25
17
33
22
42
203
Cumulative Rate of MMR
Dasatinib 100 mg QD Imatinib 400 mg QD
0 12
Months
24 36 48 60
0
20
40
60
80
100 P<0.0001
% W
ith
MM
R
Hasford Risk Score
MMR 4-y cumulative rates Low Intermediate High
Dasatinib 90% 70% 65%
Imatinib 69% 63% 52%
46%
23%
64%
46%
69%
55%
74%
60%
76%
63%
1.6-Fold higher likelihood ofachieving MMR withdasatinib; HR=1.55(1.26-1.91)
MMR = major molecular
response, BCR-ABL (IS) ≤0.1%;
IS = International Scale.
Cortes et al. Blood. 2013;122(21): 653.
Cumulative Incidence of MMR
MMR, major molecular response (BCR-ABLIS ≤ 0.1%).a Cumulative response rates reported consider each year to consist of twelve 28-day cycles.
By 1 Yeara By 5 Yearsa
55%, P < .0001
51%, P < .0001
27%
Δ 24% to 28%
60%
77%, P < .0001
77%, P < .0001
Δ 17%
By 4 Yearsa
76%, P < .0001
73%, P < .0001
56%
Δ 17% to 20%
100
0 2 6
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pati
en
ts W
ith
MM
R,
%
Time Since Randomization, Calendar Years
31
Nilotinib 300 mg BID (n = 282)
Nilotinib 400 mg BID (n = 281)
Imatinib 400 mg QD (n = 283)
4 5
Saglio et al. Blood. 2013;122(21): 92.
12
Saglio et al. N Engl J Med. 2010 Jun 17;362(24):2251-9; Kantarjian et al. N Engl J Med. 2010 Jun 17;362(24):2260-70; Shah et al. Blood 2014 123:2317-2324; Hochhaus et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2013; 139(12): 1971–1984. Larson et al. Blood. 2014;124(21).
Os ITQs de Segunda Geração Melhoraram a Resposta, Mas Não
Alteraram a Sobrevida Global em Relação ao Imatinibe
Referências de
Resposta
Resposta citogenética
completa em 12
meses
Resposta molecular
maior em 12 meses
Resposta molecular
maior em 60 meses
Resposta molecular
completa em 60 meses
Sobrevida global em
60 meses
ENESTnd DASISION
Imatinibe Nilotinibe Ganho Imatinibe Dasatinibe Ganho
Verde indica Diferença Estatisticamente SignificativaVermelho indica Diferença Não Significativa
Categoria de respostas bem definidas na LMC
Resposta Significado clínico
Resposta citogenetica completaBCR-ABL ≤ 10% aos 6 meses;
• Aumento significativo de sobrevida
Resposta molecular maiorBCR/ABL1< 0,1%
• Aumento modesto da SLE• Possivelmente associado a maior
duração de RCC• Não há benefício na sobrevida global
Resposta molecular ”completa”BCR/ABL1 indetectável
• Possibilidade de descontinuação do tratamento
• apenas em estudos clínicos
Jain et al, Br J Haematol 2016 173 114-126Jabbour E, American Journal of Hematol, v91, Jan 2016
Impacto do sucesso do tratamento da LMC com ITKs
• Incidência• 0.7–1.0/100,000, estável
• Prevalência• Continua aumentado…
• Platô estimado em 30-40 anos
• Mortalidade anual• 1.53
• Expectativa de vida se aproxima da população em geral• Pacientes jovens farão uso de ITK por 30, 50 anos!
Hoglund M et al, Ann Hematol (2015) 94(Suppl 2):S241-247
Imatinibe x ITK 2ª geração
• Minimizar tranformação para CB• Pacientes com alto risco talvez sejam beneficiadas com ITK 2ª geração
• Reduzir toxicidade durante tratamento de longo prazo
• Preço
• Vida normal, gravidez• Concepção e gravidez não devem receber ITK
• Idealmente deveriam engravidar em resposta molecular profunda
Neil P Shah, JCO, vol 36, No 3, Jan20, 2018
Sokal High-Risk Patients Had Significantly Worse Responses on Imatinib
• CCyR rate by 12 months (P<0.001)2
• Low risk: 76%
• Intermediate risk: 67%
• High risk: 49%
CC
yR(%
)
100
80
60
40
20
0
Months
0 12 24 36 48 60
Low (n=201)
Sokal risk score1
Intermediate (n=111)
High (n=71)
Data from the IRIS trial
1. Baccarani M. Relative Risk (Sokal & Hasford)
Available at: http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/research/research/
2. Hughes T, et al. N Engl J Med 2003;349:1423–32
1 10
2
1
10
7
4
11
0
2
4
6
8
10
12
n = 103 103 104 101 100 101 78 78 78
18
Data cutoff: September 30, 2013
Pati
en
ts W
ith
Pro
gre
ss
ion
to A
P/B
C,
na
Low
Sokal Risk
Intermediate
Sokal Risk
High
Sokal Risk
▪ All 3 new progressions to AP/BC on study reported since the 4-year analysis
occurred in patients with high Sokal risk scores at baseline
• All 3 patients also had BCR-ABLIS > 10% at 3 months
Nilotinib 300 mg BID
(n = 282)
Nilotinib 400 mg BID
(n = 281)
Imatinib 400 mg QD
(n = 283)
New events
reported since the
4-year analysis
1.0% 1.0% 1.0%2.0% 9.9% 14.1%5.1%9.0%
a Total number of patients with progression to AP/BC or death due to advanced CML at any time on study (on core
treatment or after discontinuation of core treatment).
Progression to AP/BC According to Sokal Risk
Leukemia. 2016 May;30(5):1044-54
Fig 1. Average wholesale price of Gleevec per year at 400 mg per day—typical dosing for chronic myelogenous
leukemia maintenance therapy—from 2005 to 2015, according to Redbook data.2 Prices were adjusted to 2015
USD using the US Department of Labor’s Consumer Price Index.3
O preço quadruplicou entre 2001 e 2016
IM=$7,500/mes
DASA e NILO=12,500/me
Published in: Christopher T. Chen; Aaron S. Kesselheim; JOP 2017, 13, 352-
355.
DOI: 10.1200/JOP.2016.019737
Copyright © 2017 American Society of Clinical Oncology
Prevalência da LMCEUA
2010: 70.000 casos
2020: 112.000 casos
2050: 181.000 casos
Huang X et al (2012). Cancer 118(12):3123-3127
Imatinibe generico vs Gleevec em LMC
• 972 pts with CML Rx at Tata Memorial Hospital in Mumbai
• CGCR in early CP 80% vs 60% in late CP; 5-yr survival 86%
Imatinib No. % CGCR
Gleevec (patented) 671 72
Veenat (generic) 237 75
Purvish Parikh. Indian Journal of Medical and Pediatric Oncology 34: 164; 2013
Long-term Follow-up after Imatinib Cessation for Patients in Deep Molecular Response: UpdateResults of the STIM1 study*
Cumulative incidence of molecular response
(death in CMR without any relapse n = 1*)
At 60 months 61% ( 95% CI: 52-70)
*1 case in CMR after 9 months of imatinib cessation (due to myocardial infarction)
Mahon, Blood 2013 122:255.
Considerações finais
1. Imatinibe ainda é a terapia básica
2. Imatinibe para Sokal baixo risco e pacientes mais velhos (≥ 65-70 anos)
3. ITK de 2° geração para Sokal risco alto e intermediário e para a obtenção de resposta moleculares profundas (ex.: pacientes jovens/TFR)
25
Brechia M and Alimena G. LeukRes 2013 Jul:37(7): 729-30
Neil P Shah, JCO, vol 36, No 3, Jan20, 2018