Toxina BotulínicaToxina Botulínica

Dr. Jefferson Becker

Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS

Módulos IV e V

Definição:Definição:

• Toxina botulínica é composta por proteínas produzidas pela bactéria anaeróbia Clostridium botulinum;

• É a mais potente toxina conhecida;

• A bactéria C. botulinum produz sete diferentes subtipos de toxina.

Subtipos:Subtipos:

• Sorotipos existentes: A, B, C, D, E, F e G

Botulismo: A, B, E e F

Uso clínico: A e B

Uso clínico experimental: C, E e F

• Todas as neurotoxinas inibem a liberação de acetilcolina na fenda sináptica, porém agem em proteínas intracelulares distintas, exibindo efeitos com duração e potencias diferentes.

Histórico:Histórico:

Histórico:Histórico:

• Os registros mais antigos sobre botulismo datam da Idade Média e do Império Romano;

• 1817: Kerner descreve que o botulismo é atribuído a ingestão da toxina botulínica e sugere que a mesma pode ser utilizada no tratamento de certas patologias;

• 1870: Müller introduz o termo “botulismo”;

• 1895: van Ermengem isola o Bacillus botulinus;

• 1920: Sommer tenta, pela primeira vez, purificar a toxina tipo A;

Histórico:Histórico:

• 2.ª Guerra Mundial: Identificado os subtipos B, C, D e E;

• 1949: Burgen, Dickens e Zatman demonstram que a toxina tipo A bloqueia a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular;

• 1950: Brooks sugere aplicação clínica da toxina em músculos hiperativos;

• 1973: Scott inicia pesquisa em animais;

• 1977: Scott injeta o primeiro paciente com estrabismo;

Histórico:Histórico:

• 1980: Scott publica o primeiro ensaio clínico sobre a utilização da toxina botulínica em pacientes estrábicos;

• 1984: FDA aprova o uso da toxina A em casos oftalmológicos (Oculinum ®);

• 1989: FDA aprova uso em casos neurológicos (Botox®);

• 1991: Liberação da droga no Reino Unido (Dysport®);

• 2001: Licenciado uso da toxina B nos EUA e na Europa (NeuroBloc/MYOBLOC®).

Estrutura:Estrutura:

As toxinas são polipeptídeos de cadeia dupla (cadeias leve e pesada) ligadas por uma ponte dissulfídrica:

- Cadeia pesada: porções carboxiterminal e aminoterminal

- Cadeia leve

Estrutura:Estrutura:

Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:

Cadeia pesada:

Porção carboxiterminal:

- ligação pré-sináptica seletiva e irreversível;

- receptores específicos (sialoglicoproteínas) para cada subtipo;

Porção aminoterminal:

- internalização com gasto de energia

Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:

Ligação

Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:

Endocitose Ativa

Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:

Cadeia leve: - quebra da ponte dissulfídrica com

liberação da cadeia leve para o citosol;

- bloqueio da liberação de acetilcolina (ação protease zinco-dependente):

SNAP-25: subtipos A, D, E

VAMP: subtipos B, D, F, G

Sintaxina: subtipo C

Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:

Bloqueio Neuromuscular

Mecanismos de AçãoMecanismos de Ação:

Rebrotamento Axonal

de Paiva A, et al. Proceedings of the National Academy of Science USA 1999; 96: 3200-3205

Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:

Efeitos Pré-sinápticos:

- bloqueia a liberação de Ach ( 50-63%);- estimula o rebrotamento neuronal e a formação de novas junções neuromusculares.

Efeitos Pós-sinápticos:- diminui a quantidade de enzimas do metabolismo energético muscular;- induz atrofia e alterações musculares reversíveis.

Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:

Efeitos Autonômicos:

- bloqueio das fibras pré-gangliônicas;- bloqueio de algumas fibras pós-ganglionares simpáticas e de todas as parassimpáticas.

Outros possíveis efeitos:- modificação da aferência periférica, resultando em uma reorganização central secundária;- inibição das fibras intrafusais “”.

Indicações:Indicações:

Distonias Focais: blefaroespasmo, distonia cervical, cãibra do escrivão, disfonia espasmódica, distonia oromandibular, distonia axial;

Tremores: distônico da cabeça, essencial, palatal;

Espasmo hemifacial

Espasticidade

Oftalmológica: estrabismo, paralisia do VI nervo craniano, nistagmo, ptose palpebral;

Indicações:Indicações:

Desordens secretórias: hiperidrose focal, sialorréia, hiperlacrimação;

Urológicas: dissinergia detrusor-esfíncter, bexiga hiperrefléxica, vaginismo;

Gastrointestinal: fissura anal, acalásia, constipação, anismo, disfunção do esfíncter de Oddi;

Dor: cefaléia, dor miofascial, fibromialgia;

Outras: tics, bruxismo, mioquimia.

Indicações:Indicações:

P rim e ira esco lh a :b le fa roesp asm o

cã ib ra d o esc rivã od is fon ia esp asm ó d ica

S eg u n d a esco lh a :d is ton ia ce rvica l (? )

esp asm o h em ifac ia l (? )esp as tic id ad e

E xp erim en ta l:h ip e rid rose / s ia lo rré ia

ce fa lé ia ten s ion a ld or m io fasc ia l

In d icaçõ es

Contraindicações:Contraindicações:

• Gestantes;

• Distúrbios da coagulação ou em uso de drogas anticoagulantes;

• Patologias neuromusculares com déficit de força (miopatias, doenças do neurônio motor ou da placa mioneural).

Fármacos disponíveis:Fármacos disponíveis:

TOXINA TIPO A

• Botox® 100 m.u.

• Dysport® 500 m.u.

• Prosigne® 100 m.u.

TOXINA TIPO B:

• NeuroBloc/MYOBLOC® 2.500, 5.000 e 10.000 m.u.

Custos:Custos:

Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57.

- Grupo 1: apenas fisioterapia; Grupo 2: baclofeno + fisioterapia; Grupo 3: toxina botulínica + fisioterapia;

- Custo anual:

grupo 1: DM 25.596,00

grupo 2: DM 24.378,00 (- DM 1.218,00)

grupo 3: DM 27.097,00 (+ DM 1.501,00)

Custos:Custos:

Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57.

Custos:Custos:

Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57.

- Custo necessário para melhorar 1 ponto na escala modificada de Ashworth:

grupo 1: DM 495.267,00 (~10x)

grupo 2: DM 136.067,00 (~3x)

grupo 3: DM 50.344,00

Custos:Custos:

Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194-S202.

- Grupo 1: toxina botulínica; Grupo 2: uso de órteses seriadas;

- Custo direto anual: grupo 1: $AUD 595,00 (+ $AUD 160,00) e

$AUD 1045,00 (+ $AUD 175,00) grupo 2: $AUD 435,00 e $AUD 870,00

Custos:Custos:

Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194-S202.

- Maior aderência e satisfação com o uso da toxina botulínica;

- Custo adicionais não incluídos na análise: maior necessidade de visitas no grupo

“órtese”: até 4 a mais; custo da viagem até centro terciário; lucros cessantes.

Espasticidades:Espasticidades:

• O grau de resposta independe da etiologia;

• Contraturas fixas e quadro de espasticidade generalizada severa limitam a resposta ao tratamento.

Tratamento para Tratamento para Espasticidade:Espasticidade:

Objetivos: manter ou recuperar amplitude de movimento, com o intuito de prevenir ou reduzir contratura e maximizar a mobilidade funcional.

• Fisioterapia • Órteses seriadas • Medicação oral • Baclofeno intratecal (“bomba de baclofeno”) • Cirurgia: ortopédica, rizotomia dorsal seletiva • Bloqueio neuromuscular: toxina botulínica,

fenol Rodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):98-108Gormley ME et al. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):127-135

Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77

Tratamento para Tratamento para Espasticidade:Espasticidade:

Baker R et al. Dev Med Child Neurol 2002, 44: 666-675

N = 125Grupos: Placebo (n=31), Dysport® 10U/Kg (n=36), Dysport® 20U/Kg (n=28), Dysport® 30U/Kg (n=30)Seguimento: reavaliação 4 e 16 sem. após aplicaçãoAvaliação: goniometria, GMFM, resposta subjetiva (pais) e reações adversasConclusões: melhora significativa com duração até 16 semanas e com poucos efeitos colaterais (2-3%)

Tratamento para Tratamento para Espasticidade:Espasticidade:

Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77

N = 20

Grupos: Botox® 4-8U/Kg e órteses seriadas

Avaliação: Ashworth modificado, goniometria, GMFM, Physical Rating Scale, Global Score Scale, análise de vídeo, Escala de satisfação paterna no 2.°, 4.° e 6.° meses após aplicação

Conclusões: resposta similar, porém com maior satisfação e preferência no grupo da Toxina Botulínica.

Toxina botulínica:Toxina botulínica:

Indicação: resposta inadequada ao tratamento clínico conservador (diazepam, dantrolene, baclofeno e tizanidina);

Fisioterapia simultânea é essencial, associado ou não ao uso de órteses removíveis.

Toxina Botulínica:Toxina Botulínica:

Objetivos:

- auxiliar a atingir ou manter desenvolvimento motor apropriado;- evitar contraturas fixas e torções ósseas;- facilitar cuidados;- aliviar dor;- melhorar a postura;- recuperar e/ou manter função;- melhorar resposta ao tratamento cirúrgico.

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

• A seleção inicial dos músculos é baseado em achados clínicos e, eventualmente, pela eletromiografia.

• Critérios de seleção:

- músculos dolorosos e/ou hipertrofiados;

- análise biomecânica da postura e do movimento;

- pesquisa da musculatura agonista;

- limitações e distonia em espelho;

- registro eletromiográfico.

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:234-238

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Padrões comuns de espasticidade nos Membros Inferiores:– Eqüinismo (com ou sem inversão)– Flexão dos dedos– Extensão do hálux– Hiperadução do quadril– Espasmos flexores proximais (dolorosos)

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Espasticidade: MEMBROS INFERIORES

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Espasticidade: pé caído (hemiplegia tipo 1)

- muito raro;

- não apresenta espasticidade nem contraturas;

- tratamento proposto:

órtese “tornozelo-pé”

toxina botulínica: NÃO

cirurgia ortopédica: NÃO

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Espasticidade: eqüinismo verdadeiro

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Espasticidade: eqüinismo verdadeiro

- padrão mais comum em crianças hemiplégicas;- tratamento proposto:

órtese “tornozelo-pé” toxina botulínica: gastrocnêmio e sóleo cirurgia ortopédica: alongamento do tendão

de Aquiles apenas se houver contratura fixa

Tratamento de escolha: toxina botulínica com ou sem uso associado de órtese.

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” (hemiplegia tipo 3)

- Tratamento proposto:

órteses visando manter a integridade do sistema “flexão-plantar extensão-joelho”

toxina botulínica: gastrocnêmio, sóleo e ísquios

cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de Aquiles e dos tendões dos ísquios, combinado com técnicas de transferência muscular.

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” + rotação da pelve + flexão, adução e rotação interna do quadril (hemiplegia tipo 4)

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” + rotação da pelve + flexão, adução e rotação interna do quadril (hemiplegia tipo 4)

- Tratamento proposto: órteses (“flexão-plantar extensão-joelho”) toxina botulínica: gastrocnêmio, sóleo,

ísquios, adutores e flexores do quadril cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de

Aquiles e dos tendões dos ísquios, adutores do quadril e do ílio-psoas, combinado com osteotomia para rotação interna.

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Espasticidade: MEMBROS INFERIORES

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Espasticidade: eqüinismo aparente

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Espasticidade: eqüinismo aparente

- Tratamento proposto:

• órteses ( “flexão-plantar extensão-joelho”)

• toxina botulínica: ísquios e ílio-psoas; NÃO injetar gastrocnêmio e sóleo

• cirurgia ortopédica: procedimento extenso, visando resolver todos os encurtamentos e deformidades ósseas.

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

• Espasticidade: “crouch gait”

Rodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):98-108

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Espasticidade: “crouch gait”

- principal causa de “crouch gait”: iatrogenia- tratamento difícil- Tratamento proposto:

• órteses ( “flexão-plantar extensão-joelho”)• toxina botulínica: ísquios e ílio-psoas • cirurgia ortopédica: procedimento

extenso, visando resolver todos os encurtamentos, deformidades ósseas e instabilidades articulares.

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Padrões comuns de espasticidade nos Membros Superiores:– Adução do ombro– Flexão do cotovelo, punho e dedos– Pronação do antebraço – “Fisting”– Polegar incluso

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Espasticidade: MEMBROS SUPERIORES

Yang TF et al. Am J Phys Med Rehabil 2003;82:284-289Fehlings D et al. J Pediatr 2000;137:331-337

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

Doses:Doses:

Doses a serem utilizadas vão depender da musculatura e da formulação selecionadas:

• tamanho do músculo• droga escolhida:

- Botox ® e Prosigne ®: até 400 m.u.

- Dysport ®: até 1.200 m.u.

- Myobloc/NeuroBloc ®: até 15.000 m.u.

Aplicação:Aplicação:

Direta

Guiada por eletromiografia ou por estimulação elétrica:

- seleção dos músculos- aplicação da toxina botulínica

Van Gerpen JA, et al. Muscle Nerve 23:1752-1756, 2000Comella CL. et al. Neurology 42:878-882, 1992Wissel J. et al. In: Handbook of botulinum toxin treatment, 1995

Eletromiografia: aplicaçãoEletromiografia: aplicação

Vantagens:• identificação mais correta dos músculos

a serem injetados;

• melhora a resposta à aplicação da toxina;

• auxilia a diminuir a quantidade de toxina utilizada.

Comella CL. et al. Neurology 42:878-882, 1992

Brans JWM. Et al. J Neurol 242:529-534, 1995

Reações Adversas:Reações Adversas:

• Fraqueza excessiva• Disfagia• Sintomas gripais• Diplopia• Reações alérgicas• Fadiga muscular• Prurido generalizado

• Hematoma• Dor local• Boca seca (toxina tipo-B)• Amiotrofia neurálgica• Disfunção do controle

esfincteriano vesical• Botulismo

Reações adversas:Reações adversas:

- são observadas entre 5 e 17% das aplicações;- em geral, leves ou moderadas;- relacionadas a dose total aplicada;- reações mais comuns: fraqueza excessiva, dor, fadiga, febre, “rash” cutâneo, incontinência urinária;- rarissimamente, os pacientes desistem de novas aplicações em decorrência dessas reações.

Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:234-238Mohamed AK et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:791-792

Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:234-238

Reações adversas:Reações adversas:

Indução de Anticorpos:Indução de Anticorpos:

A presença de anticorpos não significa, necessariamente, a perda da eficácia da droga;

Pacientes resistentes a uma formulação podem não ser resistentes as demais;

Estratégias:

- aumento do intervalo entre as doses

- uso de menor dose possível

- evitar doses de reforço

Preferível obter menor resposta que induzir resistência!

Indução de Anticorpos:Indução de Anticorpos: Teste do extensor curto dos dedosTeste do extensor curto dos dedos

Toxina BotulínicaToxina Botulínica::