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ICOI 2006
Toxicidade da Terapia Molecular
Carlos Frederico Pinto
Oncologista Clínico
Hospital Regional do Vale do Paraíba e Instituto de Oncologia do Vale
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
O Grande problema da Oncologia Atual: Heterogenicidade Molecular com grande impacto no resultado de estudos fase III
Diagnóstico histológico ainda é o critério mais importante de elegibilidade.
Tumores com histologia indistinta demonstram respostas muito diferentes à terapia.
Os tumores sólidos possuem “destinos” diferentes de acordo com seu perfil molecular?
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Efeito Individual
0.2
0.4
0.3
0.1
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Todos com o mesmo diagnóstico
Terapia C
Terapia B Terapia A
O ideal
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Todos com o mesmo diagnóstico
Alguns respondem ao tratamento
Alguns nãoAlguns apresentam reações adversas
Por que as diferenças nas respostas?
O real
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Terapia padrãoTerapia padrão Respondedores não
Predispostos à toxicidade
Todos com o mesmo diagnóstico
Terapia alternativaTerapia alternativa Sem resposta ou Com toxicidade
Respeitando as diferenças
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Terapia padrãoTerapia padrão Respondedores não
Predispostos à toxicidade
Todos com o mesmo diagnóstico
Terapia alternativaTerapia alternativa Sem resposta ou Com toxicidade
Farmacogenômica:
GCCCGCCTC
GCCCACCTC
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Farmacogenômica
Enzima metabolizadora da droga
Frequencia do fenótipo de metabolismo pobre
Droga
CYP 2D6 6.8% Suécia
1% China
Codeina
CYP 2 C9 3% Reino Unido Warfarin
CYP 2C19 2.7% EUA brancos
14.6% China
18% Japão
Omeprazol
DPD 1% da população 5FU
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Terapêutica Molecular
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Intervenção Ideal
Perda
Terapia Empírica
Terapia Dirigida
Intervenção
Excessiva
Intervenção
Insuficiente Intervenção
Ótima
Qualidade
Perda por
Excesso
Perda por Terapia
insuficiente
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
O que é a terapia alvo
Usando a analogia dos pesticidas:
Terapia empírica é o “Raid”, enquanto
terapia alvo é a “Isca de Barata”
Dr. David Gandara
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Compreendendo a terapêutica molecular
Terapia molecular – ou alvo-dirigida – é por definição desenhada para mediar um determinado efeito desejado
Como sempre é impossível prever e controlar todos os efeitos biológicos dos organismos vivos.
Temos de nos manter abertos à possibilidade de encontrar efeitos biólógicos futuros inesperados com a terapia molecular
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Terapia Alvo: MAIS UMA definição
Drogas desenvolvidas para interferir em caminhos e/ou processos fisiológico que são únicos em células cancerosas:
– Receptores
– Genes
– Angiogenese
– pH Tumoral
Sendo realista, esses processos não são tão únicos e exclusivos.
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Mito #1: terapia alvo-dirigida é nova! (Por onde você tem andado?)
DNA não é um alvo ruim.
Tubulina é um alvo muito bom.
Alvo como receptores específicos: tamoxifeno, LHRH, letrozol, etc.
Às vezes buscamos um alvo e encontramos outro:
– Estramustine: desenvolvida como alquilante, principal função é no mícrotúbulo
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Sobrevida por Fenótipo da B-Tubulina III em câncer de pulmão
tratado com taxano
Months after diagnosis
Cu
mu
lati
ve s
urv
ival
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Dumontet, 2002
p=0.02
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Terapias Moleculares e Alvos Específicos
VEGFA VEGFR PDGFR CD-52 EGFR CD-20 c-Kit bcr-abl
TOR
Bevacizumab Sorafenib Imatinib Rituximab Trastuzumab Sunitinib Erlotinib/ Cetuximab/ lapatinib
AG-013736 Tersimolimus/ RAD001/ AP23573
Alemtuzumab
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Terapias atuais em CCR avançado
Referência N
Taxa de Resposta
(%)
TKIs 2ª Linha (aprovados FDA)
Sunitinib Trial 1,2*Sorafenib TARGET (PFS 24x12m)**
Motzer et al1,2*
Escudier et al7 169* 335
40% 3%**
Terapia de 2ª Linha Convencional
CitoquinasVários (dados históricos)
Escudier et al3Motzer et al4
113 251
3% 4%
Terapia Convencional 1ª Linha
Interferon-alfaInterleucina-2 Alta Dose
Motzer et al5McDermott et al6
463 255
11% 23%
1JCO 2006;24:16-24; 2ASCO 2005; Abs 4508; 3JCO 1999;17:2039-2043; 4JCO 2004;22:454-463; 5JCO 2002;20:289-296; 6JCO 2005;23:133-141; 7 ASCO 2005; Abs 4510
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Tumores Malignos do Rim, Frequência e Oncogenes
TipoFrequência
RelativaOncogenes
Carcinoma Células Claras
75% VHL
Papilar tipo 1 5% Met
Papilar tipo 2 10% FH
Cromofobo 5% BHD
Oncocitoma 5% BHD
Lineham WM, et al. J Urol. 2003;170:2163-2172.
Sunitinib(Sutent)
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Progression-Free Survival by MSKCC Risk Status*
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Time (Months)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
gre
ssio
n F
ree
Su
rviv
al P
rob
abili
ty
Sunitinib (n=143)Median not been reached
IFN- (n=121)
Median: 8 months
(95% CI: 7–NA)
Hazard Ratio = 0.371
(95% CI: 0.214–0.643)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Time (Months)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
gre
ssio
n F
ree
Su
rviv
al P
rob
abili
ty
Sunitinib (n=209)Median: 11 months(95% CI: 11–11)
IFN- (n=212)Median: 4 months(95% CI: 3–4)
Hazard Ratio = 0.388
(95% CI: 0.281–0.537)
(Independent Central Review)(Independent Central Review)
MSKCC Risk Factors: 0 MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable)(Favorable)
MSKCC Risk Factors: 0 MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable)(Favorable)
MSKCC risk factors: 1-2MSKCC risk factors: 1-2(Intermediate)(Intermediate)
MSKCC risk factors: 1-2MSKCC risk factors: 1-2(Intermediate)(Intermediate)
*Motzer et al. JCO 2002;20:289-296; Excludes 17 pts from IFN- with missing data
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Treatment-Related Adverse Events LBA03 ASCO 2006
Event
Sunitinib (%) IFN- (%)
All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4
Fatigue 51 7 51 11/<1*
Diarrhea 53 5* 13 0
Nausea 44 3 33 1
Stomatitis 25 1 2 <1
Hypertension 24 8* 1 <1
Hand-foot syndrome 20 5* 1 0
Ejection fraction decline 10 2 3 1
Pyrexia 7 1 34 0
Chills 6 1 29 0
Myalgia 5 <1 16 <1
Flu-like symptoms 1 0 8 <1* Greater frequency, P <0.05
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Sunitinib
Interação droga-droga:
Erva de São João
Drogas relacionadas ao CYP3A4:
– Antiinflamatórios, suplementos alimentares, etc..
Reações adversas relevantes
Sinais de infecção ou baixa de plaquetas ou anemia
Convulsões
Edema de mãos ou pés
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Sunitinib
Outros efeitos colaterais: Dor muscular
Dor óssea
Constipação
Perda do apetite
Diarréia
Confusão
Fadiga
Mudança da cor do cabelo
Perda de cabelo
Aftas
Náuseas vômitos
Efeitos na pele
Dor estomacal
Fraqueza
Imatinib (Glivec)
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Efeitos adversos : imatinib
Todos os pacientes experimentam efeitos adversos ao imatinib
– Edema (74%),
– Náusea (52%),
– Dor musculoesquelética (40%),
– Rash (31%),
– Dor abdominal (26%)
80% dos efeitos adversos são G I ou G II
Não há evidência de Sindrome de Lise Tumoral
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Edema periorbital associado ao imatinib
Trastuzumab (Herceptin)
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Que tal o Trastuzumab em mama?
Grau de benefício relativamente modesto.
Benefício traduzido apenas na população positiva ao Herceptest.
Droga teria <10% de atividade e resposta se usada em toda a população
E G FT G F
A m p h ire g u lin -c e llu linH B -E G F
E p ire g u lin H e re g u lin s
N R G 2N R G 3
H e re g u lin s -c e llu lin
C y s te in e -r ic hd o m a in s
T y ro s in e k in a s ed o m a in
E rb B -1H e r1
E G F R
E rb B -2H e r2n e u
E rb B -3H e r3
E rb B -4H e r4
C -te rm in u s
1 0 0
1 0 0
1 0 0
4 4
8 2
3 3
3 6
5 9
2 4
4 8
7 9
2 8
T h e E G F R (E rb B ) fa m ily a n d lig a n d s
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Porque essa diferença?
Maioria dos tumores sólidos tem genética complexa, não uma ou duas mutações mas 20 ou mais.
Mais avançado é o tumor, maior a heterogenicidade
Heterogenicidade Molecular.
Acertando ou bloqueando apenas um alvo específico pode oferecer pouco ou nenhum benefício.
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Principal problemas do Trastuzumab:
CARDIOMIOPATIA (NÃO USAR ASSOCIADO A ANTRACICLINA)
– Qualquer alteração ou disfunção ventricular identificada durante o tratamento deve ser considerada a interrupção do tratamento.
– Em casos iniciais, o risco de cardiomiopatia é maior que o benefício do tratamento com trastuzumab
REAÇÕES ALERGICAS:
– Podem ocorrer durante a infusão, são raramente fatais.
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TRASTUZUMAB
Combinação Miocardiopatia
Geral Grave
TRASTUZUMAB + ANTRACICLINA 27% 16%
TRASTUZUMAB + paclitaxel 13% 2%
TRSTUZUMAB 3-7% 2-4%
Antraciclina + ciclofosfamida 8% 4%
TRASTUZUMAB adjuvante associado 4% 2%
BENEFICIO ABSOLUTO EM DOENÇA INICIAL < 2,5%
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Extendendo a sobrevida em carcinoma colorretal metastático: avanços terapêuticos
VEGF = vascular endothelial growth factor. Modified from Venook A. Oncologist. 2005;10:250-261.
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Med
ian
OS
(m
on
ths)
?
20-21 20-21 20-21
17 1614-15 14-15
12-13 12-13
-4-6
Bevacizumabplus FOLFOX
or FOLFIRIor XELOX then
unused cytotoxics
Anti-VEGFwith sequential
combinationchemotherapy
Under investigation
Bevacizumabplus IFL
Anti-VEGFwith
combinationchemotherapy
FOLFIRI then
oxaliplatin
FOLFOXthen
irinotecan
Sequentialcombination
chemotherapy
FOLFIRI FOLFOX IFL
Combinationchemotherapy
Infusional5-FU/LV
Cape- citabine
Bolus5-FU/LV
5-FU/LVmonotherapy
No chemotherapy
BSC
Progression-free survival>50% Second-line irinotecan>50% Second-line oxaliplatin>50% Receives all 3 cytotoxics
Cetuximab(Erbitux)
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Cetuximab Toxicidade
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Erbitux: acne
Bevacizumab(Avastin)
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Bevacizumab toxicidade
Hipertensão: 23-34%
Tromboembolismo: 18%
Dermatite exfoliativa: 19%
Proteinúria/sindrome nefrótica: 36%
Fraqueza: 70%
Alteração de voz: 9%
ULCERAÇÃO ANASTOMÓTICA: 1%
PERFURAÇÃO INTESTINAL
DEISCENCIA DE SUTURA
ATRASO NA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS
Sorafenib (nexavar)
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Sorafenib
Interação droga-droga:
Aspirina
Anticoagulantes
Tromboliticos
Warfarin
Erva de São João
Doxorubicina
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Sorafenib
Contraindicações:
Sangramentos
Doença dentária
Infecção
Doença cardíaca
Icterícia
Doença renal
Doença hepática
Reações alérgicas atípicas
Gravidez ou amamentação
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Sorafenib
Efeitos colaterais mais comuns:– RASH CUTÂNEO
– SINAIS DE INFECÇÃO, ANEMIA, SANGRAMENTO
– Ansiedade
– Dor óssea
– Dor muscular
– Cãimbras
– Náuseas e vômitos
– Desconforto estomacal
– Perda de apetite
– Diarreia
– Dificuldade em dormir
Erlotinib (Tarceva)
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Erlotinib toxicidade isolado (combinado)
Rash cutâneo: 55-80%
Náuseas e vômitos: 50-80%
Diarreia: 30-50%
Tosse: 16-30%
Irritação nos olhos: 12%
Mialgia: 21%
Artralgia: 14%
Toxicidade pulmonar: rara
Edema: 10%(36%)
Fadiga: 14-55%(73%)
Pirexia: (36%)
Ansiedade: 19%
Depressão: 16%
Insônia: 12-15%
Dor óssea: (25%)
Anorexia: 23-50%
Alemtuzumab (Campath)
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Farmacologia: “efeito borboleta” Efeito farmacológico exagerado é um problema
frequente e que interfere na segurança
Restrição da ação e metabolismo entre espécies é em geral a base para desenvolvimento de testes de toxicidade em modelos animais
Alguns modelos de doença apresentam situações únicas para o entendimento da expressão da toxicidade
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Ação farmacológica exagerada levando a toxicidade
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Expressão de CD52 em leucocitos
Leucócitos:
Linfócitos B
Linfócitos T
Monócitos
Macrófagos
Timócitos
Granulócitos (<5%)
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Expressão em outros tipos de células “não alvo”
Trato reprodutivo masculino
Pele
Testado e não encontrado em :
– Eritrócitos
– Plaquetas
– Células progenitoras hematopoieticas
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Toxicidade clinica do CAMPATH
Mortalidade relacionada a droga: 13 - 15%
Interrupção do tratamento por eventos adversos: 21 - 25%
Eventos adversos sérios relacionados a droga: 73- 88% de todos SAEs
Infecção oportunista: 28 - 42% no estudo; 50% de natureza grave
Toxicidade hematológica > 50%
Toxicidade Autoimune
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Toxicidades mais importantesTraztuzumab Sorafenib Imatinib Sunitinib
Gastrointestinal– Mucosite– Diarreia
Dermatologica– Sindrome pé-mão
Mielosuppressão MIOCARDIOPATIA
Gastrointestinal– Diarreia– Nausea/vomitos
Mielosuppressão Fadiga Alopecia Neutropenia febril
Neurotoxicidade– Aguda– Tardia
Gastrointestinal– Diarreia– Nausea/vomitos
Mielosuppressão Hipersensitividade
Dermatologica– Síndrome mão-pé– hiperpigmentação
Gastrointestinal– Diarreia– Nausea/vomitos– Estomatite/mucosite
Mielossupressão
Alemtuzumab Erlotinib Bevacizumab Cetuximab Mortalidade associada a
droga 15%
Infecção oportunista Mielosuppressão grave Neutropenia febril
Rash cutâneo Gastrointestinal
– Diarreia– Nausea/vomitos– Estomatite/mucosite
Tosse Fadiga
Cardiovascular– Hipertensão– Sangramento – Trombose– Retardo na
cicatrização Perfuração GI Síndrome nefrótica-
proteinurica
Dermatologica– Acne
Reações infusionais Doença pulmonar intersticial
(rara) Hipomagnesemia
ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular
Paradigma dos 7Rs que estão revolucionando o Tratamento do Câncer
Em 2015 seremos capazes de oferecer:
Para o Paciente e Tumor Certo (RIGHT TREATMENT)
A Intervenção Certa (RIGHT INTERVENTION)
Pela Razão Certa (RIGHT REASON)
No Local Certo (RIGHT LOCATION)
No Tempo Certo (RIGHT TIME)
Com o Resultado Certo (RIGHT OUTCOME)
Monitorado em Tempo Real (REAL TIME)
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O Gato de Alice
Se você não sabe onde quer chegar, não importa qual caminho
você vai tomar...
Carlos F. Pintocarlosfpinto@uol.com.br
Hospital Regional do Vale do Paraíba e Instituto de Oncologia do Vale
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Basic Tools
Main driver - Adequate models for the identification and extrapolation to the clinic
– Pharmacology
– Pharmacokinetics
– Toxicology
– General toxicity assessments
– Special toxicity assessments
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Basic Tools
Operating environment - Adequacy of supportive tools for scientific understanding and validity of information
– Assays
– Immunogenicity
– Pharmacokinetics
– GLP
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Basic Tools
Outcome measures - Interpretation of test results
– Toxicity, identification of organ systems at risk, e.g., testing for auto-antibodies, immune suppression, infection, secondary malignancy
– Pharmacokinetics, measurement of exposure, washout period
– Extrapolation of starting dose and dosing regimen