Post on 08-Nov-2018
Tecnologia de fabricação de injetáveis e colírios
Ausência de microrganismos e limite de pirogênios/ endotoxinas
Produtos parenterais
Produto envasado → fechado → esterilizado
O produto é esterilizado por filtração e envasado em
recipientes estéreis
Manipulação asséptica
Sala na qual o suprimento, distribuição do ar,
filtragem, materiais de construção e
procedimentos de operação visam controlar as
concentrações de partículas em suspensão.
NBR 13413 (1995)
Deslocamento uniforme e contínuo das partículas
Vantagens
Deposição e ressuspensão de partículas é mínima
Velocidade de remoção de partículas é maior
Ligar o sistema 1 hora antes do reinício das atividades
Desvantagens
A falha de um módulo de filtro implica na parada total do
sistema
O custo por m2 é maior
Controlador de partículas totais
Microbiológico - Swab
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Osmose Reversa Duplo Passo
Osmose Reversa com ultrafiltração
Ultrafiltração
Destilação
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WFI (USP27)Condutividade (menor que 1,2MS)TOC (menor que 0,5 PPB)
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Isentos de M.O. viáveisParenterais, oftálmicos e irrigaçõesIsento de componentes tóxicosIsento de pirogênioNível excepcional de pureza
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Veículo – água para injetáveisControle em linha condutância (íons)
e TOC (não dissociadas – pirogênios)Despirogenização – limpeza e
aquecimento adequados210oC – 3 a 4 horasAutoclavagem não destroe
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Solventes não aquosos – não sejam irritantes, tóxico, ou sensibilizante
Co-solventes Miscíveis – dimetilacetamida, PEG 400 e
600, propilenoglicol, glicerina e álcool etílico
Imiscíveis – óleos fixos, oleato de etila, miristato de isopropila.
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Aumentar estabilidade do ativo
Atóxicos na quantidade administrada
Não interferir com eficácia terapêutica e doseamento
SolubilizantesAntioxidantesQuelantes Tampões isotonizantesAgentes antibacterianosAgentes antifúngicos Inibidores de hidrólise antiespumantes
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Conservantes AntibacterianosÁlcool benzílico, cloreto de benzalcônio,
metil e propilparabeno, fenol, timerosal (bacteriostáticas)
Solubilizante, Molhantes, ou emulgentes Co-solventes, polisorbatos,
monopalmitato de sorbitano
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Antioxidantes - Proteger ativo da oxidação, princ. na esterilização
Se oxidando (agentes redutores)Ác. Ascórbico, metabissulfito de sódioBloqueio da cadeia oxidativaBHT e tocoferóis
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Quelantes Sais de ác. Etilenodiaminotetrácetico
(EDTA)Complexam com catalisadores de reação
oxidativa TampõesAjuste de pH, afeta reações de
degradação ác,. acético, lático, carbonato de sódio,
citrato de sódio, fosf. de potássio
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Isotonizantes
Minimiza dor de injeção em áreas com terminações nervosas
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+ usados - Recipientes de vidro + tampa de borracha Recipientes de plástico – polímeros termoplásticos
+ plastificantes plastificantes podem migrar para o produtoAutoclavação ou outro método térmicoMenor quantidade de plastificanteMaior permeabilidade ao vapor e gases
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Recipientes de vidroTipo I – Vidro borossilícico alt.
ResistenteTipo II – Vidro sódico-cálcico tratadoTipo III - Vidro sódico-cálcicoTipo IV – Vidro sódico-cálcico para
utilização geral
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Vidro Tipo I – soluções aquosas autoclavagem
Tipo II e III – Produto com veículo não aquoso ou pós
Sensíveis à luz – vidro âmbar (Óxido de Ferro) – cedido ao produto
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Borrachas natural (látex) + agentes de vulcanização + carga
Aderência, elasticidade, porosidade
Boa vedação
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Conveniência, aceitabilidade, ou eficácia de um produto
Pó liofilizado (quando não consegue forma líquida estável
Sistemas de solventes:Exemplo: água + etanol – glicosídeos
cardiotônicos
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Metabissulfito de sódio 0,1% + sulfato de atropina – reduz hidrólise (3,5- 4pH)
Pentobarbital sódico – hidrólise em água, pH baixo
Veículo: + 60% de PEG400, 10% etanol em pH 8
Veículos oleosos /+ viscosos, + dor
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Quelantes – na forma não ionizável, quantidade traço de metais pesados
Sal dissódico ou cálcio-dissódico EDTA a 0,05%
Ex. Estabilizar timerosal (bacteriostático) em Vac. de poliomielite – reage com íons de cobre
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Cloridrato de procaína + benzilpenicilinaprocaína – efeito íon comum
Estabiliza tamanho de cristais de benzilpenicilina
NaHCO3 – CO2 + H20 estabiliza com CO2 Isotonia fundamental – Via intratecal
(circulação lenta)
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Formulação “depot” – controlada pela dissolução
Tamanho de partículaMaior viscosidade – absorção + lentaVacinas + gel de hidróxido de
alumínio – liberação controlada (ác gordos, fosfolipídeos, gelatina
Difusão da matriz
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0,5 a 5% até 30% (antibióticos) Teor de sólidos e veículo (viscosidade) Tamanho de partícula (pequena e uniforme) “caking” – sedimentos irredispersíveis Tensoativos – floculado (redispersível) Reduz tensão interfacial Tensoativo + hidrocolóide (CMC sódica) Adjuvar efeito do surfactante, perda de carga de
superfície das partículas, repelência da água e, tendência a aglomerar
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Colóide – metilcelulose, PVP, gelatina
Adição de íons selecionados que aumentam a carga de superfície das partículas sólidas – agregados pouco compactos (monocitrato de sódio)
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Acetato de cortisona(micronizada) 25mg Polissorbato 80 (ag. Tensoativo) 4mgCMC sódica (colóide protetor) 5mgCloreto de sódio (isotonizante) 9mgÁlcool benzílico (antibacteriano)
9mgÁgua para injetáveis, para perfazer 1ml
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sistemas termodinâmicamente instáveis - dois líquidos imiscíveis
elevada tensão interfacialSua obtenção se dá por agitação e
ação de tensoativosTamanho uniforme de gotículas de
óleo e dimensões (1 a 5 microns
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Ex. Vitamina K1 + lecitina
Alimentação endovenosaFase dispersa – menor que 1micraResistente a autoclavagemTemperatura elevada – tendem a
provocar coalescência da fase dispersa
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+/- da mesma maneira que as parenterais
Olhos – sensíveis à irritaçãoGeralmente veiculadas na forma de
soluções
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Salas limpas
Em repouso Em operação Número máximo permitido de partículas de tamanho
maior ou igual ao indicado, por m³ de ar
CLASSE
DA
SALA
0,5 5 0,5 5
A 3.500 0 3.500 0
B 3.500 0 350.000 2.000
C 350.000 2.000 3.500.000 20.000
D 3.500.000 20.000 Não definido
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Preparação Ambiente C (ou D – reator fechado)
Envase parenterais – Ambiente A (sala C)Outros – Ambiente C
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Preparação Ambiente C (ou D – reator fechado)
Envase parenterais – Ambiente A (sala B)Outros – Ambiente B (sala C)
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Todas
parenterais – Ambiente A (sala B)Outros – Ambiente B (sala C)
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Utilizar WFI (água para injetáveis) Ideal – Lavagem Externa e Interna Usar – Banho de ultra-som Sopro – ar (filtros absolutos 0,22micra)
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Realizada em estufa ou Túnel
Temperatura maior que 220oC
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Sob Fluxo laminar
Maior parte da peças – inox (mais fácil limpeza)
Sistema de nitrogenação
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Mais preciso – evita geração de partículas
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Envase e rotulagem (evitar misturas)
AlternativasAmpolas – Códigos de anéis Frascos – Tampas Flip-off
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Automática (câmeras) ou manualDetectar partículas provenientes de solda ou
vidroNível alto ou baixo
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Baixo custo de implementação
Alto custo de produção (mão-de-obra)
Baixa precisão
InversoRecomendável
para grandes volumes de produção
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Leak-TestSolução de azul de metileno para
verificar infiltraçãoDemoradoRisco de contaminaçãoBaixo custo
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Pinhole –Inspeção eletrônica
Detectar fissuras nas paredes de vidros
Alta produtividadeAlto custo
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