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SIacuteNTESE DE DERIVADOS DE AMINOAacuteCIDOS LIGANDOS QUIRAIS PARA CATAacuteLISE
ENANTIOSSELECTIVA
Pedro Miguel Lopes Cardoso
Mestrado em Quiacutemica
Departamento de Quiacutemica
FCTUC
Setembro de 2010
SIacuteNTESE DE DERIVADOS DE AMINOAacuteCIDOS
LIGANDOS QUIRAIS PARA CATAacuteLISE ENANTIOSSELECTIVA
Pedro Miguel Lopes Cardoso
Dissertaccedilatildeo apresentada para provas de Mestrado em Quiacutemica
ramo de Processos Quiacutemicos Industriais
Orientaccedilatildeo
Doutora Maria Elisa da Silva Serra
Doutora Dina Maria Bairrada Murtinho
Setembro de 2010
Universidade de Coimbra
Iacutendice
ii
Iacutendice
Iacutendice ii
Nomenclatura e Abreviaturas v
Resumo viii
Abstract x
Agradecimentos xi
Capiacutetulo 1 Introduccedilatildeo 1
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas 1
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees 3
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas
Futuras
9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos 10
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos 17
Capiacutetulo 2 Siacutentese de Ligandos Quirais 21
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico 22
211 Ligandos de Base Pirrolidina 23
212 Ligandos do Tipo Salen 28
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-Glutacircmico 30
Iacutendice
iii
212 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool 31
23 Conclusotildees 33
Capiacutetulo 3 Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos 34
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos 34
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com
ZnEt2
35
312 Ligandos de Base Pirrolidina 36
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos 39
33 Conclusotildees 41
Capiacutetulo 4 Experimental 42
41 Aparelhagem 42
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes 44
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2 46
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico 46
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico 54
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3 56
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de
Aldeiacutedos com ZnEt2
56
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
com Ti(O-i-Pr)4
58
Iacutendice
iv
Capiacutetulo 5 Bibliografia 60
Nomenclatura e Abreviaturas
v
Nomenclatura e Abreviaturas
Nomenclatura Neste trabalho a nomenclatura utilizada segue regra geral as normas da
IUPAC
No entanto quando os compostos satildeo conhecidos por designaccedilotildees triviais estas foram
adoptadas de modo a facilitar a sua compreensatildeo e simplificar o texto
Abreviaturas
No decorrer do texto satildeo usadas as seguintes abreviaturas
Ac acetilo
Boc di-tert-butildicarbonato
DCM diclorometano
DMF N N ndash dimetilformamida
ee excesso enantiomeacuterico
ESI+ do inglecircs ldquoelectrospray ionizationrdquo modo positivo
GC cromatografia gasosa (do inglecircs ldquogas chromatographyrdquo)
IV espectroscopia de Infravermelho
LC-MS cromatografia liacutequida acoplada a espectrometria de massa (do inglecircs ldquoliquid chromatographymass spectroscopyrdquo)
Nomenclatura e Abreviaturas
vi
M iatildeo molecular
Ms mesilo (metanossulfonilo)
pf ponto de fusatildeo
pd ponto de degradaccedilatildeo
THF tetra-hidrofurano
TFA aacutecido trifluroaceacutetico (do inglecircs ldquotrifluoroacetic acidrdquo)
TLC cromatografia de camada fina (do inglecircs ldquothin layer chromatographyrdquo)
TMSCN cianeto de trimetilsililo
Nomenclatura e Abreviaturas
vii
Na descriccedilatildeo dos espectros de ressonacircncia magneacutetica nuclear usaram-se as seguintes abreviaturas
RMN 1H ressonacircncia magneacutetica nuclear protoacutenica
aprox aproximadamente
d dubleto
dd duplo dubleto
m multipleto
s singleto
sl singleto largo
t tripleto
J constante de acoplamento
Resumo
viii
Resumo
O trabalho apresentado nesta tese versa o desenvolvimento de novos
catalisadores quirais adequados para processos cataliacuteticos enantiosselectivos de
alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos Estes processos permitem obter
respectivamente aacutelcoois secundaacuterios quirais e ciano-hidrinas compostos que
apresentam um largo espectro de aplicaccedilotildees nomeadamente nas induacutestrias
farmacecircutica agroquiacutemica e de perfumaria
A primeira fase deste trabalho centrou-se no design e siacutentese de novos ligandos
quirais Escolhemos como reagentes de partida compostos naturais quirais acessiacuteveis o
aacutecido-L-aacutespartico e o aacutecido-L-glutacircmico Sobre estes foram efectuadas modificaccedilotildees
estruturais que conduziram a ligandos com vaacuterias funcionalidades como pirrolidinas
aminossulfonamidas e salens
Numa segunda fase do nosso trabalho os ligandos sintetizados derivados do
aacutecido-L-aacutespartico foram ensaiados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo do
benzaldeiacutedo Os ligandos apresentaram valores de ee baixos e conversotildees moderadas
Os resultados obtidos na alquilaccedilatildeo permitiram tirar algumas conclusotildees sobre a
influecircncia de diferentes substituintes no anel pirrolidiacutenico bem como esclarecer qual o
efeito da presenccedila de grupos volumosos ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Entre os ligandos estudados o que apresentou melhores resultados foi o que continha o
grupo benzilo ligado ao nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico e natildeo continha substituintes
ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Um ligando do tipo salen derivado do aacutecido-L-aspaacutertico foi preparado e
ensaiado na trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo A conversatildeo e a induccedilatildeo de quiralidade
observadas foram baixas Este ligando forma um quelato de 7 membros com o metal
pouco riacutegido o que pode explicar os resultados obtidos
Resumo
ix
Foi ainda objectivo deste trabalho o desenvolvimento de uma sequecircncia
sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico
Apesar de terem sido preparados alguns intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a
sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Abstract
x
Abstract
The work presented in this thesis deals with the development of new chiral
catalysts appropriate for enantioselective catalytic processes namely alkylation and
trymethilsilylcyanation of aldehydes These processes allow for obtaining secondary
alcohols and chiral cyanohydrins respectively These compounds have a large spectrum
of applications namely in the pharmaceutical agrochemical and fragrance industries
The first phase of the work focused on the design and synthesis of new chiral
ligands We chose as starting reagents natural chiral compounds like L-aspartic acid and
L-glutamic acid We carried out structural modifications that would produce ligands
with a range of functionalities namely pyrrolidines aminosulfonamides and salens
In the second phase of our work the synthesized chiral ligands derived from L-
aspartic acid were tested in alkylation and trimethylsilylcyanation reactions of
benzaldehyde In the presence of these ligands conversions and ee values were low The
results that we obtained in the alkylation allowed for an interpretation of the influence
of different substituents on the pyrrolidine ring and of the presence of bulky groups
linked to the amino group thatrsquos linked to the C3 of the pyrrolidine ring Among the
ligands studied the one which showed the best result was the one that contained the
benzyl group attached to the pyrrolidine nitrogen and no substituent attached to the
amine group in position 3 of the ring A salen type ligand derived from L-aspartic acid was synthesized and tested in
the trimethylsilylcyanation of benzaldehyde The conversion and ee obtained were low
This ligand forms 7 membered flexible chelates with the metal a characteristic which
may possibly explain our results
A last objective of our studies was the development of a synthetic sequence for
obtaining pyrrolidines derived from L-glutamic acid Although some derivatives were
prepared it was not possible to conclude the synthetic sequence due to time limitations
Agradecimentos
xi
Agradecimentos
O trabalho apresentado nesta dissertaccedilatildeo foi realizado no Departamento de
Quiacutemica da Faculdade de Ciecircncias e Tecnologia da Universaidade de Coimbra
De um modo muito especial e sentido agradeccedilo agrave Doutora Maria Elisa Serra
pela sua orientaccedilatildeo Pela disponibilidade amizade por tudo o que me ensinou e me deu
a conhecer da Quiacutemica pela paciecircncia e ajuda E por me explicar as tarefas propostas
sempre com um sorriso Muito Obrigado
Agrave Doutora Dina Murtinho agradeccedilo pela sua orientaccedilatildeo constante
disponibilidade liccedilotildees de Orgacircnica e infinita ajuda Pela sua amizade no laboratoacuterio o
que tornou tudo mais faacutecil e espectacular um sincero Obrigado
Ao Doutor Armeacutenio Serra agradeccedilo pela boa disposiccedilatildeo pela amizade ajuda
nos espectros de IV e duacutevidas que me esclareceu ao longo deste trabalho
Agrave Doutora Isabel e agrave Susana pela amizade por me ajudarem diariamente e por
me explicarem todos os pormenores do trabalho experimental de Orgacircnica Um muito
obrigado
Agrave Dr Alexandra Gonsalves agradeccedilo pela realizaccedilatildeo dos LC-MS
A todo o Grupo de Quiacutemica Orgacircnica um muito obrigado pela simpatia ajuda
auxiacutelio de todos os dias De um modo muito particular ao Albertino ao Nelson Bruno
Fernanda Ameacutelia e D Lurdes Agrave minha colega de bancada Ana Boacuteia muito obrigado
pela companhia e amizade Ao Nuno e ao Filipe pela nossa Amizade Obrigado
Por uacuteltimo e porque os uacuteltimos satildeo sempre os primeiros agrave minha irmatilde Mariana
por tudo o que vivo com ela ao meu Pai e a minha Matildee porque sem vocecircs natildeo chegava
onde cheguei devo-vos tudo o que sou e por tudo o que eacute difiacutecil de explicar mas se
sente um gigante e amoroso Obrigado
E claro a ti Liliana pela forccedila carinho ternura paixatildeo e Amor um Beijo
especial -
Introduccedilatildeo
1
Capiacutetulo 1
Introduccedilatildeo
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas
ldquoA vida estaacute dominada pelas acccedilotildees assimeacutetricas Pode-se prever que todas as espeacutecies satildeo
fundamentalmente nas suas estruturas nas suas formas externas funccedilotildees de assimetria coacutesmicardquo
(Louis Pasteur)
Ateacute esta altura apenas os compostos quirais naturais (os ldquochiral poolrdquo)
provenientes de tecidos animais ou vegetais eram conhecidos Estes compostos que
constituiacuteam os tecidos animais e vegetais tinham caraacutecter assimeacutetrico o que permitia a
induccedilatildeo da quiralidade nos compostos por eles produzidos A formaccedilatildeo de compostos
quirais sem a presenccedila de organismos vivos era inexplicaacutevel1
Apesar de E Kant no seacuteculo XVIII jaacute ter percebido que a dissimetria dos
objectos resultava numa relaccedilatildeo particular entre eles e as suas imagens no espelho
Nesse mesmo seacuteculo dois cientistas Vanacutet Hoff e Le Bel iniciaram o que seria o
nascimento da estereoquiacutemica actual propondo que a geometria tetraeacutedrica do carbono
seria a causa da dissimetria molecular e da rotaccedilatildeo oacuteptica Estes autores assumiram que
havia uma correlaccedilatildeo entre o arranjo espacial das ligaccedilotildees e das propriedades das
moleacuteculas2
Nos iniacutecios do seacuteculo XX a maioria dos quiacutemicos orgacircnicos recorria agrave teacutecnica
de resoluccedilatildeo de misturas raceacutemicas quando era necessaacuterio obter compostos
enantiomericamente puros Posteriormente o uso de mateacuterias-primas quirais
produzidas pela natureza passou a ser a abordagem mais utilizada ateacute a segunda metade
do seacuteculo XX quando se iniciou o desenvolvimento de reagentes quirais que permitem
Introduccedilatildeo
2
a obtenccedilatildeo exclusiva de um enantioacutemero a partir de mateacuteria-prima aquiral processo
denominado por siacutentese assimeacutetrica
Em 1894 Emil Fischer introduziu o conceito de siacutentese assimeacutetrica baseado
nas suas experiecircncias laboratoriais de conversatildeo de um accediluacutecar no seu homologo
superior via formaccedilatildeo de ciano-hidrinas3
O conceito de induccedilatildeo assimeacutetrica soacute apareceu em 1952 Cram e Abd Elhafez4
publicaram um trabalho onde constataram que a formaccedilatildeo de novos centros quirais nos
produtos de reacccedilatildeo se relacionavam com os centros quirais jaacute existentes nos reagentes
A reacccedilatildeo de adiccedilatildeo de cloretos brometos e iodetos a aldeiacutedos ou cetonas que possuiam
um centro quiral adjacente ao grupo carbonilo conduzia agrave obtenccedilatildeo preferencial de um
dos estereoisoacutemeros
Foi durante os finais do seacuteculo XX que a siacutentese assimeacutetrica e o seu estudo
adquiriram uma importacircncia fundamental na investigaccedilatildeo quiacutemica e industrial
Wilkinson et al em 1966 desenvolveram catalisadores de Rh para a
hidrogenaccedilatildeo homogeacutenea de alcenos Hornet et al e Knowles et al independentemente
utilizaram uma monofosfina como auxiliar quiral para a hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
alcenos5
As uacuteltimas deacutecadas do seacuteculo XX foram muito produtivas nesta aacuterea de
investigaccedilatildeo tendo surgido na literatura uma grande quantidade de trabalhos publicados
na aacuterea da siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica Os maiores progressos registaram-se na cataacutelise
com organometaacutelicos sendo diversos tipos de complexos metaacutelicos actualmente
utilizados (Rh Ru Zn Al Ti Co etc) com ligandos natildeo soacute com foacutesforo mas tambeacutem
com nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre e com aplicaccedilotildees em vaacuterias reacccedilotildees de siacutentese
como as alquilaccedilotildees reduccedilotildees adiccedilotildees epoxidaccedilotildees cianaccedilotildees etc
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica eacute entendida como um meacutetodo de conversatildeo
de um material de partida aquiral num produto quiral em ambiente quiral2
Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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SIacuteNTESE DE DERIVADOS DE AMINOAacuteCIDOS
LIGANDOS QUIRAIS PARA CATAacuteLISE ENANTIOSSELECTIVA
Pedro Miguel Lopes Cardoso
Dissertaccedilatildeo apresentada para provas de Mestrado em Quiacutemica
ramo de Processos Quiacutemicos Industriais
Orientaccedilatildeo
Doutora Maria Elisa da Silva Serra
Doutora Dina Maria Bairrada Murtinho
Setembro de 2010
Universidade de Coimbra
Iacutendice
ii
Iacutendice
Iacutendice ii
Nomenclatura e Abreviaturas v
Resumo viii
Abstract x
Agradecimentos xi
Capiacutetulo 1 Introduccedilatildeo 1
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas 1
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees 3
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas
Futuras
9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos 10
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos 17
Capiacutetulo 2 Siacutentese de Ligandos Quirais 21
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico 22
211 Ligandos de Base Pirrolidina 23
212 Ligandos do Tipo Salen 28
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-Glutacircmico 30
Iacutendice
iii
212 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool 31
23 Conclusotildees 33
Capiacutetulo 3 Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos 34
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos 34
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com
ZnEt2
35
312 Ligandos de Base Pirrolidina 36
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos 39
33 Conclusotildees 41
Capiacutetulo 4 Experimental 42
41 Aparelhagem 42
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes 44
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2 46
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico 46
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico 54
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3 56
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de
Aldeiacutedos com ZnEt2
56
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
com Ti(O-i-Pr)4
58
Iacutendice
iv
Capiacutetulo 5 Bibliografia 60
Nomenclatura e Abreviaturas
v
Nomenclatura e Abreviaturas
Nomenclatura Neste trabalho a nomenclatura utilizada segue regra geral as normas da
IUPAC
No entanto quando os compostos satildeo conhecidos por designaccedilotildees triviais estas foram
adoptadas de modo a facilitar a sua compreensatildeo e simplificar o texto
Abreviaturas
No decorrer do texto satildeo usadas as seguintes abreviaturas
Ac acetilo
Boc di-tert-butildicarbonato
DCM diclorometano
DMF N N ndash dimetilformamida
ee excesso enantiomeacuterico
ESI+ do inglecircs ldquoelectrospray ionizationrdquo modo positivo
GC cromatografia gasosa (do inglecircs ldquogas chromatographyrdquo)
IV espectroscopia de Infravermelho
LC-MS cromatografia liacutequida acoplada a espectrometria de massa (do inglecircs ldquoliquid chromatographymass spectroscopyrdquo)
Nomenclatura e Abreviaturas
vi
M iatildeo molecular
Ms mesilo (metanossulfonilo)
pf ponto de fusatildeo
pd ponto de degradaccedilatildeo
THF tetra-hidrofurano
TFA aacutecido trifluroaceacutetico (do inglecircs ldquotrifluoroacetic acidrdquo)
TLC cromatografia de camada fina (do inglecircs ldquothin layer chromatographyrdquo)
TMSCN cianeto de trimetilsililo
Nomenclatura e Abreviaturas
vii
Na descriccedilatildeo dos espectros de ressonacircncia magneacutetica nuclear usaram-se as seguintes abreviaturas
RMN 1H ressonacircncia magneacutetica nuclear protoacutenica
aprox aproximadamente
d dubleto
dd duplo dubleto
m multipleto
s singleto
sl singleto largo
t tripleto
J constante de acoplamento
Resumo
viii
Resumo
O trabalho apresentado nesta tese versa o desenvolvimento de novos
catalisadores quirais adequados para processos cataliacuteticos enantiosselectivos de
alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos Estes processos permitem obter
respectivamente aacutelcoois secundaacuterios quirais e ciano-hidrinas compostos que
apresentam um largo espectro de aplicaccedilotildees nomeadamente nas induacutestrias
farmacecircutica agroquiacutemica e de perfumaria
A primeira fase deste trabalho centrou-se no design e siacutentese de novos ligandos
quirais Escolhemos como reagentes de partida compostos naturais quirais acessiacuteveis o
aacutecido-L-aacutespartico e o aacutecido-L-glutacircmico Sobre estes foram efectuadas modificaccedilotildees
estruturais que conduziram a ligandos com vaacuterias funcionalidades como pirrolidinas
aminossulfonamidas e salens
Numa segunda fase do nosso trabalho os ligandos sintetizados derivados do
aacutecido-L-aacutespartico foram ensaiados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo do
benzaldeiacutedo Os ligandos apresentaram valores de ee baixos e conversotildees moderadas
Os resultados obtidos na alquilaccedilatildeo permitiram tirar algumas conclusotildees sobre a
influecircncia de diferentes substituintes no anel pirrolidiacutenico bem como esclarecer qual o
efeito da presenccedila de grupos volumosos ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Entre os ligandos estudados o que apresentou melhores resultados foi o que continha o
grupo benzilo ligado ao nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico e natildeo continha substituintes
ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Um ligando do tipo salen derivado do aacutecido-L-aspaacutertico foi preparado e
ensaiado na trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo A conversatildeo e a induccedilatildeo de quiralidade
observadas foram baixas Este ligando forma um quelato de 7 membros com o metal
pouco riacutegido o que pode explicar os resultados obtidos
Resumo
ix
Foi ainda objectivo deste trabalho o desenvolvimento de uma sequecircncia
sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico
Apesar de terem sido preparados alguns intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a
sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Abstract
x
Abstract
The work presented in this thesis deals with the development of new chiral
catalysts appropriate for enantioselective catalytic processes namely alkylation and
trymethilsilylcyanation of aldehydes These processes allow for obtaining secondary
alcohols and chiral cyanohydrins respectively These compounds have a large spectrum
of applications namely in the pharmaceutical agrochemical and fragrance industries
The first phase of the work focused on the design and synthesis of new chiral
ligands We chose as starting reagents natural chiral compounds like L-aspartic acid and
L-glutamic acid We carried out structural modifications that would produce ligands
with a range of functionalities namely pyrrolidines aminosulfonamides and salens
In the second phase of our work the synthesized chiral ligands derived from L-
aspartic acid were tested in alkylation and trimethylsilylcyanation reactions of
benzaldehyde In the presence of these ligands conversions and ee values were low The
results that we obtained in the alkylation allowed for an interpretation of the influence
of different substituents on the pyrrolidine ring and of the presence of bulky groups
linked to the amino group thatrsquos linked to the C3 of the pyrrolidine ring Among the
ligands studied the one which showed the best result was the one that contained the
benzyl group attached to the pyrrolidine nitrogen and no substituent attached to the
amine group in position 3 of the ring A salen type ligand derived from L-aspartic acid was synthesized and tested in
the trimethylsilylcyanation of benzaldehyde The conversion and ee obtained were low
This ligand forms 7 membered flexible chelates with the metal a characteristic which
may possibly explain our results
A last objective of our studies was the development of a synthetic sequence for
obtaining pyrrolidines derived from L-glutamic acid Although some derivatives were
prepared it was not possible to conclude the synthetic sequence due to time limitations
Agradecimentos
xi
Agradecimentos
O trabalho apresentado nesta dissertaccedilatildeo foi realizado no Departamento de
Quiacutemica da Faculdade de Ciecircncias e Tecnologia da Universaidade de Coimbra
De um modo muito especial e sentido agradeccedilo agrave Doutora Maria Elisa Serra
pela sua orientaccedilatildeo Pela disponibilidade amizade por tudo o que me ensinou e me deu
a conhecer da Quiacutemica pela paciecircncia e ajuda E por me explicar as tarefas propostas
sempre com um sorriso Muito Obrigado
Agrave Doutora Dina Murtinho agradeccedilo pela sua orientaccedilatildeo constante
disponibilidade liccedilotildees de Orgacircnica e infinita ajuda Pela sua amizade no laboratoacuterio o
que tornou tudo mais faacutecil e espectacular um sincero Obrigado
Ao Doutor Armeacutenio Serra agradeccedilo pela boa disposiccedilatildeo pela amizade ajuda
nos espectros de IV e duacutevidas que me esclareceu ao longo deste trabalho
Agrave Doutora Isabel e agrave Susana pela amizade por me ajudarem diariamente e por
me explicarem todos os pormenores do trabalho experimental de Orgacircnica Um muito
obrigado
Agrave Dr Alexandra Gonsalves agradeccedilo pela realizaccedilatildeo dos LC-MS
A todo o Grupo de Quiacutemica Orgacircnica um muito obrigado pela simpatia ajuda
auxiacutelio de todos os dias De um modo muito particular ao Albertino ao Nelson Bruno
Fernanda Ameacutelia e D Lurdes Agrave minha colega de bancada Ana Boacuteia muito obrigado
pela companhia e amizade Ao Nuno e ao Filipe pela nossa Amizade Obrigado
Por uacuteltimo e porque os uacuteltimos satildeo sempre os primeiros agrave minha irmatilde Mariana
por tudo o que vivo com ela ao meu Pai e a minha Matildee porque sem vocecircs natildeo chegava
onde cheguei devo-vos tudo o que sou e por tudo o que eacute difiacutecil de explicar mas se
sente um gigante e amoroso Obrigado
E claro a ti Liliana pela forccedila carinho ternura paixatildeo e Amor um Beijo
especial -
Introduccedilatildeo
1
Capiacutetulo 1
Introduccedilatildeo
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas
ldquoA vida estaacute dominada pelas acccedilotildees assimeacutetricas Pode-se prever que todas as espeacutecies satildeo
fundamentalmente nas suas estruturas nas suas formas externas funccedilotildees de assimetria coacutesmicardquo
(Louis Pasteur)
Ateacute esta altura apenas os compostos quirais naturais (os ldquochiral poolrdquo)
provenientes de tecidos animais ou vegetais eram conhecidos Estes compostos que
constituiacuteam os tecidos animais e vegetais tinham caraacutecter assimeacutetrico o que permitia a
induccedilatildeo da quiralidade nos compostos por eles produzidos A formaccedilatildeo de compostos
quirais sem a presenccedila de organismos vivos era inexplicaacutevel1
Apesar de E Kant no seacuteculo XVIII jaacute ter percebido que a dissimetria dos
objectos resultava numa relaccedilatildeo particular entre eles e as suas imagens no espelho
Nesse mesmo seacuteculo dois cientistas Vanacutet Hoff e Le Bel iniciaram o que seria o
nascimento da estereoquiacutemica actual propondo que a geometria tetraeacutedrica do carbono
seria a causa da dissimetria molecular e da rotaccedilatildeo oacuteptica Estes autores assumiram que
havia uma correlaccedilatildeo entre o arranjo espacial das ligaccedilotildees e das propriedades das
moleacuteculas2
Nos iniacutecios do seacuteculo XX a maioria dos quiacutemicos orgacircnicos recorria agrave teacutecnica
de resoluccedilatildeo de misturas raceacutemicas quando era necessaacuterio obter compostos
enantiomericamente puros Posteriormente o uso de mateacuterias-primas quirais
produzidas pela natureza passou a ser a abordagem mais utilizada ateacute a segunda metade
do seacuteculo XX quando se iniciou o desenvolvimento de reagentes quirais que permitem
Introduccedilatildeo
2
a obtenccedilatildeo exclusiva de um enantioacutemero a partir de mateacuteria-prima aquiral processo
denominado por siacutentese assimeacutetrica
Em 1894 Emil Fischer introduziu o conceito de siacutentese assimeacutetrica baseado
nas suas experiecircncias laboratoriais de conversatildeo de um accediluacutecar no seu homologo
superior via formaccedilatildeo de ciano-hidrinas3
O conceito de induccedilatildeo assimeacutetrica soacute apareceu em 1952 Cram e Abd Elhafez4
publicaram um trabalho onde constataram que a formaccedilatildeo de novos centros quirais nos
produtos de reacccedilatildeo se relacionavam com os centros quirais jaacute existentes nos reagentes
A reacccedilatildeo de adiccedilatildeo de cloretos brometos e iodetos a aldeiacutedos ou cetonas que possuiam
um centro quiral adjacente ao grupo carbonilo conduzia agrave obtenccedilatildeo preferencial de um
dos estereoisoacutemeros
Foi durante os finais do seacuteculo XX que a siacutentese assimeacutetrica e o seu estudo
adquiriram uma importacircncia fundamental na investigaccedilatildeo quiacutemica e industrial
Wilkinson et al em 1966 desenvolveram catalisadores de Rh para a
hidrogenaccedilatildeo homogeacutenea de alcenos Hornet et al e Knowles et al independentemente
utilizaram uma monofosfina como auxiliar quiral para a hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
alcenos5
As uacuteltimas deacutecadas do seacuteculo XX foram muito produtivas nesta aacuterea de
investigaccedilatildeo tendo surgido na literatura uma grande quantidade de trabalhos publicados
na aacuterea da siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica Os maiores progressos registaram-se na cataacutelise
com organometaacutelicos sendo diversos tipos de complexos metaacutelicos actualmente
utilizados (Rh Ru Zn Al Ti Co etc) com ligandos natildeo soacute com foacutesforo mas tambeacutem
com nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre e com aplicaccedilotildees em vaacuterias reacccedilotildees de siacutentese
como as alquilaccedilotildees reduccedilotildees adiccedilotildees epoxidaccedilotildees cianaccedilotildees etc
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica eacute entendida como um meacutetodo de conversatildeo
de um material de partida aquiral num produto quiral em ambiente quiral2
Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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1997 10 1519-1523
Iacutendice
ii
Iacutendice
Iacutendice ii
Nomenclatura e Abreviaturas v
Resumo viii
Abstract x
Agradecimentos xi
Capiacutetulo 1 Introduccedilatildeo 1
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas 1
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees 3
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas
Futuras
9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos 10
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos 17
Capiacutetulo 2 Siacutentese de Ligandos Quirais 21
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico 22
211 Ligandos de Base Pirrolidina 23
212 Ligandos do Tipo Salen 28
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-Glutacircmico 30
Iacutendice
iii
212 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool 31
23 Conclusotildees 33
Capiacutetulo 3 Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos 34
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos 34
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com
ZnEt2
35
312 Ligandos de Base Pirrolidina 36
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos 39
33 Conclusotildees 41
Capiacutetulo 4 Experimental 42
41 Aparelhagem 42
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes 44
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2 46
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico 46
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico 54
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3 56
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de
Aldeiacutedos com ZnEt2
56
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
com Ti(O-i-Pr)4
58
Iacutendice
iv
Capiacutetulo 5 Bibliografia 60
Nomenclatura e Abreviaturas
v
Nomenclatura e Abreviaturas
Nomenclatura Neste trabalho a nomenclatura utilizada segue regra geral as normas da
IUPAC
No entanto quando os compostos satildeo conhecidos por designaccedilotildees triviais estas foram
adoptadas de modo a facilitar a sua compreensatildeo e simplificar o texto
Abreviaturas
No decorrer do texto satildeo usadas as seguintes abreviaturas
Ac acetilo
Boc di-tert-butildicarbonato
DCM diclorometano
DMF N N ndash dimetilformamida
ee excesso enantiomeacuterico
ESI+ do inglecircs ldquoelectrospray ionizationrdquo modo positivo
GC cromatografia gasosa (do inglecircs ldquogas chromatographyrdquo)
IV espectroscopia de Infravermelho
LC-MS cromatografia liacutequida acoplada a espectrometria de massa (do inglecircs ldquoliquid chromatographymass spectroscopyrdquo)
Nomenclatura e Abreviaturas
vi
M iatildeo molecular
Ms mesilo (metanossulfonilo)
pf ponto de fusatildeo
pd ponto de degradaccedilatildeo
THF tetra-hidrofurano
TFA aacutecido trifluroaceacutetico (do inglecircs ldquotrifluoroacetic acidrdquo)
TLC cromatografia de camada fina (do inglecircs ldquothin layer chromatographyrdquo)
TMSCN cianeto de trimetilsililo
Nomenclatura e Abreviaturas
vii
Na descriccedilatildeo dos espectros de ressonacircncia magneacutetica nuclear usaram-se as seguintes abreviaturas
RMN 1H ressonacircncia magneacutetica nuclear protoacutenica
aprox aproximadamente
d dubleto
dd duplo dubleto
m multipleto
s singleto
sl singleto largo
t tripleto
J constante de acoplamento
Resumo
viii
Resumo
O trabalho apresentado nesta tese versa o desenvolvimento de novos
catalisadores quirais adequados para processos cataliacuteticos enantiosselectivos de
alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos Estes processos permitem obter
respectivamente aacutelcoois secundaacuterios quirais e ciano-hidrinas compostos que
apresentam um largo espectro de aplicaccedilotildees nomeadamente nas induacutestrias
farmacecircutica agroquiacutemica e de perfumaria
A primeira fase deste trabalho centrou-se no design e siacutentese de novos ligandos
quirais Escolhemos como reagentes de partida compostos naturais quirais acessiacuteveis o
aacutecido-L-aacutespartico e o aacutecido-L-glutacircmico Sobre estes foram efectuadas modificaccedilotildees
estruturais que conduziram a ligandos com vaacuterias funcionalidades como pirrolidinas
aminossulfonamidas e salens
Numa segunda fase do nosso trabalho os ligandos sintetizados derivados do
aacutecido-L-aacutespartico foram ensaiados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo do
benzaldeiacutedo Os ligandos apresentaram valores de ee baixos e conversotildees moderadas
Os resultados obtidos na alquilaccedilatildeo permitiram tirar algumas conclusotildees sobre a
influecircncia de diferentes substituintes no anel pirrolidiacutenico bem como esclarecer qual o
efeito da presenccedila de grupos volumosos ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Entre os ligandos estudados o que apresentou melhores resultados foi o que continha o
grupo benzilo ligado ao nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico e natildeo continha substituintes
ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Um ligando do tipo salen derivado do aacutecido-L-aspaacutertico foi preparado e
ensaiado na trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo A conversatildeo e a induccedilatildeo de quiralidade
observadas foram baixas Este ligando forma um quelato de 7 membros com o metal
pouco riacutegido o que pode explicar os resultados obtidos
Resumo
ix
Foi ainda objectivo deste trabalho o desenvolvimento de uma sequecircncia
sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico
Apesar de terem sido preparados alguns intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a
sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Abstract
x
Abstract
The work presented in this thesis deals with the development of new chiral
catalysts appropriate for enantioselective catalytic processes namely alkylation and
trymethilsilylcyanation of aldehydes These processes allow for obtaining secondary
alcohols and chiral cyanohydrins respectively These compounds have a large spectrum
of applications namely in the pharmaceutical agrochemical and fragrance industries
The first phase of the work focused on the design and synthesis of new chiral
ligands We chose as starting reagents natural chiral compounds like L-aspartic acid and
L-glutamic acid We carried out structural modifications that would produce ligands
with a range of functionalities namely pyrrolidines aminosulfonamides and salens
In the second phase of our work the synthesized chiral ligands derived from L-
aspartic acid were tested in alkylation and trimethylsilylcyanation reactions of
benzaldehyde In the presence of these ligands conversions and ee values were low The
results that we obtained in the alkylation allowed for an interpretation of the influence
of different substituents on the pyrrolidine ring and of the presence of bulky groups
linked to the amino group thatrsquos linked to the C3 of the pyrrolidine ring Among the
ligands studied the one which showed the best result was the one that contained the
benzyl group attached to the pyrrolidine nitrogen and no substituent attached to the
amine group in position 3 of the ring A salen type ligand derived from L-aspartic acid was synthesized and tested in
the trimethylsilylcyanation of benzaldehyde The conversion and ee obtained were low
This ligand forms 7 membered flexible chelates with the metal a characteristic which
may possibly explain our results
A last objective of our studies was the development of a synthetic sequence for
obtaining pyrrolidines derived from L-glutamic acid Although some derivatives were
prepared it was not possible to conclude the synthetic sequence due to time limitations
Agradecimentos
xi
Agradecimentos
O trabalho apresentado nesta dissertaccedilatildeo foi realizado no Departamento de
Quiacutemica da Faculdade de Ciecircncias e Tecnologia da Universaidade de Coimbra
De um modo muito especial e sentido agradeccedilo agrave Doutora Maria Elisa Serra
pela sua orientaccedilatildeo Pela disponibilidade amizade por tudo o que me ensinou e me deu
a conhecer da Quiacutemica pela paciecircncia e ajuda E por me explicar as tarefas propostas
sempre com um sorriso Muito Obrigado
Agrave Doutora Dina Murtinho agradeccedilo pela sua orientaccedilatildeo constante
disponibilidade liccedilotildees de Orgacircnica e infinita ajuda Pela sua amizade no laboratoacuterio o
que tornou tudo mais faacutecil e espectacular um sincero Obrigado
Ao Doutor Armeacutenio Serra agradeccedilo pela boa disposiccedilatildeo pela amizade ajuda
nos espectros de IV e duacutevidas que me esclareceu ao longo deste trabalho
Agrave Doutora Isabel e agrave Susana pela amizade por me ajudarem diariamente e por
me explicarem todos os pormenores do trabalho experimental de Orgacircnica Um muito
obrigado
Agrave Dr Alexandra Gonsalves agradeccedilo pela realizaccedilatildeo dos LC-MS
A todo o Grupo de Quiacutemica Orgacircnica um muito obrigado pela simpatia ajuda
auxiacutelio de todos os dias De um modo muito particular ao Albertino ao Nelson Bruno
Fernanda Ameacutelia e D Lurdes Agrave minha colega de bancada Ana Boacuteia muito obrigado
pela companhia e amizade Ao Nuno e ao Filipe pela nossa Amizade Obrigado
Por uacuteltimo e porque os uacuteltimos satildeo sempre os primeiros agrave minha irmatilde Mariana
por tudo o que vivo com ela ao meu Pai e a minha Matildee porque sem vocecircs natildeo chegava
onde cheguei devo-vos tudo o que sou e por tudo o que eacute difiacutecil de explicar mas se
sente um gigante e amoroso Obrigado
E claro a ti Liliana pela forccedila carinho ternura paixatildeo e Amor um Beijo
especial -
Introduccedilatildeo
1
Capiacutetulo 1
Introduccedilatildeo
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas
ldquoA vida estaacute dominada pelas acccedilotildees assimeacutetricas Pode-se prever que todas as espeacutecies satildeo
fundamentalmente nas suas estruturas nas suas formas externas funccedilotildees de assimetria coacutesmicardquo
(Louis Pasteur)
Ateacute esta altura apenas os compostos quirais naturais (os ldquochiral poolrdquo)
provenientes de tecidos animais ou vegetais eram conhecidos Estes compostos que
constituiacuteam os tecidos animais e vegetais tinham caraacutecter assimeacutetrico o que permitia a
induccedilatildeo da quiralidade nos compostos por eles produzidos A formaccedilatildeo de compostos
quirais sem a presenccedila de organismos vivos era inexplicaacutevel1
Apesar de E Kant no seacuteculo XVIII jaacute ter percebido que a dissimetria dos
objectos resultava numa relaccedilatildeo particular entre eles e as suas imagens no espelho
Nesse mesmo seacuteculo dois cientistas Vanacutet Hoff e Le Bel iniciaram o que seria o
nascimento da estereoquiacutemica actual propondo que a geometria tetraeacutedrica do carbono
seria a causa da dissimetria molecular e da rotaccedilatildeo oacuteptica Estes autores assumiram que
havia uma correlaccedilatildeo entre o arranjo espacial das ligaccedilotildees e das propriedades das
moleacuteculas2
Nos iniacutecios do seacuteculo XX a maioria dos quiacutemicos orgacircnicos recorria agrave teacutecnica
de resoluccedilatildeo de misturas raceacutemicas quando era necessaacuterio obter compostos
enantiomericamente puros Posteriormente o uso de mateacuterias-primas quirais
produzidas pela natureza passou a ser a abordagem mais utilizada ateacute a segunda metade
do seacuteculo XX quando se iniciou o desenvolvimento de reagentes quirais que permitem
Introduccedilatildeo
2
a obtenccedilatildeo exclusiva de um enantioacutemero a partir de mateacuteria-prima aquiral processo
denominado por siacutentese assimeacutetrica
Em 1894 Emil Fischer introduziu o conceito de siacutentese assimeacutetrica baseado
nas suas experiecircncias laboratoriais de conversatildeo de um accediluacutecar no seu homologo
superior via formaccedilatildeo de ciano-hidrinas3
O conceito de induccedilatildeo assimeacutetrica soacute apareceu em 1952 Cram e Abd Elhafez4
publicaram um trabalho onde constataram que a formaccedilatildeo de novos centros quirais nos
produtos de reacccedilatildeo se relacionavam com os centros quirais jaacute existentes nos reagentes
A reacccedilatildeo de adiccedilatildeo de cloretos brometos e iodetos a aldeiacutedos ou cetonas que possuiam
um centro quiral adjacente ao grupo carbonilo conduzia agrave obtenccedilatildeo preferencial de um
dos estereoisoacutemeros
Foi durante os finais do seacuteculo XX que a siacutentese assimeacutetrica e o seu estudo
adquiriram uma importacircncia fundamental na investigaccedilatildeo quiacutemica e industrial
Wilkinson et al em 1966 desenvolveram catalisadores de Rh para a
hidrogenaccedilatildeo homogeacutenea de alcenos Hornet et al e Knowles et al independentemente
utilizaram uma monofosfina como auxiliar quiral para a hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
alcenos5
As uacuteltimas deacutecadas do seacuteculo XX foram muito produtivas nesta aacuterea de
investigaccedilatildeo tendo surgido na literatura uma grande quantidade de trabalhos publicados
na aacuterea da siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica Os maiores progressos registaram-se na cataacutelise
com organometaacutelicos sendo diversos tipos de complexos metaacutelicos actualmente
utilizados (Rh Ru Zn Al Ti Co etc) com ligandos natildeo soacute com foacutesforo mas tambeacutem
com nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre e com aplicaccedilotildees em vaacuterias reacccedilotildees de siacutentese
como as alquilaccedilotildees reduccedilotildees adiccedilotildees epoxidaccedilotildees cianaccedilotildees etc
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica eacute entendida como um meacutetodo de conversatildeo
de um material de partida aquiral num produto quiral em ambiente quiral2
Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Iacutendice
iii
212 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool 31
23 Conclusotildees 33
Capiacutetulo 3 Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos 34
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos 34
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com
ZnEt2
35
312 Ligandos de Base Pirrolidina 36
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos 39
33 Conclusotildees 41
Capiacutetulo 4 Experimental 42
41 Aparelhagem 42
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes 44
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2 46
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico 46
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico 54
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3 56
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de
Aldeiacutedos com ZnEt2
56
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
com Ti(O-i-Pr)4
58
Iacutendice
iv
Capiacutetulo 5 Bibliografia 60
Nomenclatura e Abreviaturas
v
Nomenclatura e Abreviaturas
Nomenclatura Neste trabalho a nomenclatura utilizada segue regra geral as normas da
IUPAC
No entanto quando os compostos satildeo conhecidos por designaccedilotildees triviais estas foram
adoptadas de modo a facilitar a sua compreensatildeo e simplificar o texto
Abreviaturas
No decorrer do texto satildeo usadas as seguintes abreviaturas
Ac acetilo
Boc di-tert-butildicarbonato
DCM diclorometano
DMF N N ndash dimetilformamida
ee excesso enantiomeacuterico
ESI+ do inglecircs ldquoelectrospray ionizationrdquo modo positivo
GC cromatografia gasosa (do inglecircs ldquogas chromatographyrdquo)
IV espectroscopia de Infravermelho
LC-MS cromatografia liacutequida acoplada a espectrometria de massa (do inglecircs ldquoliquid chromatographymass spectroscopyrdquo)
Nomenclatura e Abreviaturas
vi
M iatildeo molecular
Ms mesilo (metanossulfonilo)
pf ponto de fusatildeo
pd ponto de degradaccedilatildeo
THF tetra-hidrofurano
TFA aacutecido trifluroaceacutetico (do inglecircs ldquotrifluoroacetic acidrdquo)
TLC cromatografia de camada fina (do inglecircs ldquothin layer chromatographyrdquo)
TMSCN cianeto de trimetilsililo
Nomenclatura e Abreviaturas
vii
Na descriccedilatildeo dos espectros de ressonacircncia magneacutetica nuclear usaram-se as seguintes abreviaturas
RMN 1H ressonacircncia magneacutetica nuclear protoacutenica
aprox aproximadamente
d dubleto
dd duplo dubleto
m multipleto
s singleto
sl singleto largo
t tripleto
J constante de acoplamento
Resumo
viii
Resumo
O trabalho apresentado nesta tese versa o desenvolvimento de novos
catalisadores quirais adequados para processos cataliacuteticos enantiosselectivos de
alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos Estes processos permitem obter
respectivamente aacutelcoois secundaacuterios quirais e ciano-hidrinas compostos que
apresentam um largo espectro de aplicaccedilotildees nomeadamente nas induacutestrias
farmacecircutica agroquiacutemica e de perfumaria
A primeira fase deste trabalho centrou-se no design e siacutentese de novos ligandos
quirais Escolhemos como reagentes de partida compostos naturais quirais acessiacuteveis o
aacutecido-L-aacutespartico e o aacutecido-L-glutacircmico Sobre estes foram efectuadas modificaccedilotildees
estruturais que conduziram a ligandos com vaacuterias funcionalidades como pirrolidinas
aminossulfonamidas e salens
Numa segunda fase do nosso trabalho os ligandos sintetizados derivados do
aacutecido-L-aacutespartico foram ensaiados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo do
benzaldeiacutedo Os ligandos apresentaram valores de ee baixos e conversotildees moderadas
Os resultados obtidos na alquilaccedilatildeo permitiram tirar algumas conclusotildees sobre a
influecircncia de diferentes substituintes no anel pirrolidiacutenico bem como esclarecer qual o
efeito da presenccedila de grupos volumosos ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Entre os ligandos estudados o que apresentou melhores resultados foi o que continha o
grupo benzilo ligado ao nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico e natildeo continha substituintes
ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Um ligando do tipo salen derivado do aacutecido-L-aspaacutertico foi preparado e
ensaiado na trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo A conversatildeo e a induccedilatildeo de quiralidade
observadas foram baixas Este ligando forma um quelato de 7 membros com o metal
pouco riacutegido o que pode explicar os resultados obtidos
Resumo
ix
Foi ainda objectivo deste trabalho o desenvolvimento de uma sequecircncia
sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico
Apesar de terem sido preparados alguns intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a
sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Abstract
x
Abstract
The work presented in this thesis deals with the development of new chiral
catalysts appropriate for enantioselective catalytic processes namely alkylation and
trymethilsilylcyanation of aldehydes These processes allow for obtaining secondary
alcohols and chiral cyanohydrins respectively These compounds have a large spectrum
of applications namely in the pharmaceutical agrochemical and fragrance industries
The first phase of the work focused on the design and synthesis of new chiral
ligands We chose as starting reagents natural chiral compounds like L-aspartic acid and
L-glutamic acid We carried out structural modifications that would produce ligands
with a range of functionalities namely pyrrolidines aminosulfonamides and salens
In the second phase of our work the synthesized chiral ligands derived from L-
aspartic acid were tested in alkylation and trimethylsilylcyanation reactions of
benzaldehyde In the presence of these ligands conversions and ee values were low The
results that we obtained in the alkylation allowed for an interpretation of the influence
of different substituents on the pyrrolidine ring and of the presence of bulky groups
linked to the amino group thatrsquos linked to the C3 of the pyrrolidine ring Among the
ligands studied the one which showed the best result was the one that contained the
benzyl group attached to the pyrrolidine nitrogen and no substituent attached to the
amine group in position 3 of the ring A salen type ligand derived from L-aspartic acid was synthesized and tested in
the trimethylsilylcyanation of benzaldehyde The conversion and ee obtained were low
This ligand forms 7 membered flexible chelates with the metal a characteristic which
may possibly explain our results
A last objective of our studies was the development of a synthetic sequence for
obtaining pyrrolidines derived from L-glutamic acid Although some derivatives were
prepared it was not possible to conclude the synthetic sequence due to time limitations
Agradecimentos
xi
Agradecimentos
O trabalho apresentado nesta dissertaccedilatildeo foi realizado no Departamento de
Quiacutemica da Faculdade de Ciecircncias e Tecnologia da Universaidade de Coimbra
De um modo muito especial e sentido agradeccedilo agrave Doutora Maria Elisa Serra
pela sua orientaccedilatildeo Pela disponibilidade amizade por tudo o que me ensinou e me deu
a conhecer da Quiacutemica pela paciecircncia e ajuda E por me explicar as tarefas propostas
sempre com um sorriso Muito Obrigado
Agrave Doutora Dina Murtinho agradeccedilo pela sua orientaccedilatildeo constante
disponibilidade liccedilotildees de Orgacircnica e infinita ajuda Pela sua amizade no laboratoacuterio o
que tornou tudo mais faacutecil e espectacular um sincero Obrigado
Ao Doutor Armeacutenio Serra agradeccedilo pela boa disposiccedilatildeo pela amizade ajuda
nos espectros de IV e duacutevidas que me esclareceu ao longo deste trabalho
Agrave Doutora Isabel e agrave Susana pela amizade por me ajudarem diariamente e por
me explicarem todos os pormenores do trabalho experimental de Orgacircnica Um muito
obrigado
Agrave Dr Alexandra Gonsalves agradeccedilo pela realizaccedilatildeo dos LC-MS
A todo o Grupo de Quiacutemica Orgacircnica um muito obrigado pela simpatia ajuda
auxiacutelio de todos os dias De um modo muito particular ao Albertino ao Nelson Bruno
Fernanda Ameacutelia e D Lurdes Agrave minha colega de bancada Ana Boacuteia muito obrigado
pela companhia e amizade Ao Nuno e ao Filipe pela nossa Amizade Obrigado
Por uacuteltimo e porque os uacuteltimos satildeo sempre os primeiros agrave minha irmatilde Mariana
por tudo o que vivo com ela ao meu Pai e a minha Matildee porque sem vocecircs natildeo chegava
onde cheguei devo-vos tudo o que sou e por tudo o que eacute difiacutecil de explicar mas se
sente um gigante e amoroso Obrigado
E claro a ti Liliana pela forccedila carinho ternura paixatildeo e Amor um Beijo
especial -
Introduccedilatildeo
1
Capiacutetulo 1
Introduccedilatildeo
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas
ldquoA vida estaacute dominada pelas acccedilotildees assimeacutetricas Pode-se prever que todas as espeacutecies satildeo
fundamentalmente nas suas estruturas nas suas formas externas funccedilotildees de assimetria coacutesmicardquo
(Louis Pasteur)
Ateacute esta altura apenas os compostos quirais naturais (os ldquochiral poolrdquo)
provenientes de tecidos animais ou vegetais eram conhecidos Estes compostos que
constituiacuteam os tecidos animais e vegetais tinham caraacutecter assimeacutetrico o que permitia a
induccedilatildeo da quiralidade nos compostos por eles produzidos A formaccedilatildeo de compostos
quirais sem a presenccedila de organismos vivos era inexplicaacutevel1
Apesar de E Kant no seacuteculo XVIII jaacute ter percebido que a dissimetria dos
objectos resultava numa relaccedilatildeo particular entre eles e as suas imagens no espelho
Nesse mesmo seacuteculo dois cientistas Vanacutet Hoff e Le Bel iniciaram o que seria o
nascimento da estereoquiacutemica actual propondo que a geometria tetraeacutedrica do carbono
seria a causa da dissimetria molecular e da rotaccedilatildeo oacuteptica Estes autores assumiram que
havia uma correlaccedilatildeo entre o arranjo espacial das ligaccedilotildees e das propriedades das
moleacuteculas2
Nos iniacutecios do seacuteculo XX a maioria dos quiacutemicos orgacircnicos recorria agrave teacutecnica
de resoluccedilatildeo de misturas raceacutemicas quando era necessaacuterio obter compostos
enantiomericamente puros Posteriormente o uso de mateacuterias-primas quirais
produzidas pela natureza passou a ser a abordagem mais utilizada ateacute a segunda metade
do seacuteculo XX quando se iniciou o desenvolvimento de reagentes quirais que permitem
Introduccedilatildeo
2
a obtenccedilatildeo exclusiva de um enantioacutemero a partir de mateacuteria-prima aquiral processo
denominado por siacutentese assimeacutetrica
Em 1894 Emil Fischer introduziu o conceito de siacutentese assimeacutetrica baseado
nas suas experiecircncias laboratoriais de conversatildeo de um accediluacutecar no seu homologo
superior via formaccedilatildeo de ciano-hidrinas3
O conceito de induccedilatildeo assimeacutetrica soacute apareceu em 1952 Cram e Abd Elhafez4
publicaram um trabalho onde constataram que a formaccedilatildeo de novos centros quirais nos
produtos de reacccedilatildeo se relacionavam com os centros quirais jaacute existentes nos reagentes
A reacccedilatildeo de adiccedilatildeo de cloretos brometos e iodetos a aldeiacutedos ou cetonas que possuiam
um centro quiral adjacente ao grupo carbonilo conduzia agrave obtenccedilatildeo preferencial de um
dos estereoisoacutemeros
Foi durante os finais do seacuteculo XX que a siacutentese assimeacutetrica e o seu estudo
adquiriram uma importacircncia fundamental na investigaccedilatildeo quiacutemica e industrial
Wilkinson et al em 1966 desenvolveram catalisadores de Rh para a
hidrogenaccedilatildeo homogeacutenea de alcenos Hornet et al e Knowles et al independentemente
utilizaram uma monofosfina como auxiliar quiral para a hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
alcenos5
As uacuteltimas deacutecadas do seacuteculo XX foram muito produtivas nesta aacuterea de
investigaccedilatildeo tendo surgido na literatura uma grande quantidade de trabalhos publicados
na aacuterea da siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica Os maiores progressos registaram-se na cataacutelise
com organometaacutelicos sendo diversos tipos de complexos metaacutelicos actualmente
utilizados (Rh Ru Zn Al Ti Co etc) com ligandos natildeo soacute com foacutesforo mas tambeacutem
com nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre e com aplicaccedilotildees em vaacuterias reacccedilotildees de siacutentese
como as alquilaccedilotildees reduccedilotildees adiccedilotildees epoxidaccedilotildees cianaccedilotildees etc
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica eacute entendida como um meacutetodo de conversatildeo
de um material de partida aquiral num produto quiral em ambiente quiral2
Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Bibliografia
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1997 10 1519-1523
Iacutendice
iv
Capiacutetulo 5 Bibliografia 60
Nomenclatura e Abreviaturas
v
Nomenclatura e Abreviaturas
Nomenclatura Neste trabalho a nomenclatura utilizada segue regra geral as normas da
IUPAC
No entanto quando os compostos satildeo conhecidos por designaccedilotildees triviais estas foram
adoptadas de modo a facilitar a sua compreensatildeo e simplificar o texto
Abreviaturas
No decorrer do texto satildeo usadas as seguintes abreviaturas
Ac acetilo
Boc di-tert-butildicarbonato
DCM diclorometano
DMF N N ndash dimetilformamida
ee excesso enantiomeacuterico
ESI+ do inglecircs ldquoelectrospray ionizationrdquo modo positivo
GC cromatografia gasosa (do inglecircs ldquogas chromatographyrdquo)
IV espectroscopia de Infravermelho
LC-MS cromatografia liacutequida acoplada a espectrometria de massa (do inglecircs ldquoliquid chromatographymass spectroscopyrdquo)
Nomenclatura e Abreviaturas
vi
M iatildeo molecular
Ms mesilo (metanossulfonilo)
pf ponto de fusatildeo
pd ponto de degradaccedilatildeo
THF tetra-hidrofurano
TFA aacutecido trifluroaceacutetico (do inglecircs ldquotrifluoroacetic acidrdquo)
TLC cromatografia de camada fina (do inglecircs ldquothin layer chromatographyrdquo)
TMSCN cianeto de trimetilsililo
Nomenclatura e Abreviaturas
vii
Na descriccedilatildeo dos espectros de ressonacircncia magneacutetica nuclear usaram-se as seguintes abreviaturas
RMN 1H ressonacircncia magneacutetica nuclear protoacutenica
aprox aproximadamente
d dubleto
dd duplo dubleto
m multipleto
s singleto
sl singleto largo
t tripleto
J constante de acoplamento
Resumo
viii
Resumo
O trabalho apresentado nesta tese versa o desenvolvimento de novos
catalisadores quirais adequados para processos cataliacuteticos enantiosselectivos de
alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos Estes processos permitem obter
respectivamente aacutelcoois secundaacuterios quirais e ciano-hidrinas compostos que
apresentam um largo espectro de aplicaccedilotildees nomeadamente nas induacutestrias
farmacecircutica agroquiacutemica e de perfumaria
A primeira fase deste trabalho centrou-se no design e siacutentese de novos ligandos
quirais Escolhemos como reagentes de partida compostos naturais quirais acessiacuteveis o
aacutecido-L-aacutespartico e o aacutecido-L-glutacircmico Sobre estes foram efectuadas modificaccedilotildees
estruturais que conduziram a ligandos com vaacuterias funcionalidades como pirrolidinas
aminossulfonamidas e salens
Numa segunda fase do nosso trabalho os ligandos sintetizados derivados do
aacutecido-L-aacutespartico foram ensaiados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo do
benzaldeiacutedo Os ligandos apresentaram valores de ee baixos e conversotildees moderadas
Os resultados obtidos na alquilaccedilatildeo permitiram tirar algumas conclusotildees sobre a
influecircncia de diferentes substituintes no anel pirrolidiacutenico bem como esclarecer qual o
efeito da presenccedila de grupos volumosos ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Entre os ligandos estudados o que apresentou melhores resultados foi o que continha o
grupo benzilo ligado ao nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico e natildeo continha substituintes
ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Um ligando do tipo salen derivado do aacutecido-L-aspaacutertico foi preparado e
ensaiado na trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo A conversatildeo e a induccedilatildeo de quiralidade
observadas foram baixas Este ligando forma um quelato de 7 membros com o metal
pouco riacutegido o que pode explicar os resultados obtidos
Resumo
ix
Foi ainda objectivo deste trabalho o desenvolvimento de uma sequecircncia
sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico
Apesar de terem sido preparados alguns intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a
sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Abstract
x
Abstract
The work presented in this thesis deals with the development of new chiral
catalysts appropriate for enantioselective catalytic processes namely alkylation and
trymethilsilylcyanation of aldehydes These processes allow for obtaining secondary
alcohols and chiral cyanohydrins respectively These compounds have a large spectrum
of applications namely in the pharmaceutical agrochemical and fragrance industries
The first phase of the work focused on the design and synthesis of new chiral
ligands We chose as starting reagents natural chiral compounds like L-aspartic acid and
L-glutamic acid We carried out structural modifications that would produce ligands
with a range of functionalities namely pyrrolidines aminosulfonamides and salens
In the second phase of our work the synthesized chiral ligands derived from L-
aspartic acid were tested in alkylation and trimethylsilylcyanation reactions of
benzaldehyde In the presence of these ligands conversions and ee values were low The
results that we obtained in the alkylation allowed for an interpretation of the influence
of different substituents on the pyrrolidine ring and of the presence of bulky groups
linked to the amino group thatrsquos linked to the C3 of the pyrrolidine ring Among the
ligands studied the one which showed the best result was the one that contained the
benzyl group attached to the pyrrolidine nitrogen and no substituent attached to the
amine group in position 3 of the ring A salen type ligand derived from L-aspartic acid was synthesized and tested in
the trimethylsilylcyanation of benzaldehyde The conversion and ee obtained were low
This ligand forms 7 membered flexible chelates with the metal a characteristic which
may possibly explain our results
A last objective of our studies was the development of a synthetic sequence for
obtaining pyrrolidines derived from L-glutamic acid Although some derivatives were
prepared it was not possible to conclude the synthetic sequence due to time limitations
Agradecimentos
xi
Agradecimentos
O trabalho apresentado nesta dissertaccedilatildeo foi realizado no Departamento de
Quiacutemica da Faculdade de Ciecircncias e Tecnologia da Universaidade de Coimbra
De um modo muito especial e sentido agradeccedilo agrave Doutora Maria Elisa Serra
pela sua orientaccedilatildeo Pela disponibilidade amizade por tudo o que me ensinou e me deu
a conhecer da Quiacutemica pela paciecircncia e ajuda E por me explicar as tarefas propostas
sempre com um sorriso Muito Obrigado
Agrave Doutora Dina Murtinho agradeccedilo pela sua orientaccedilatildeo constante
disponibilidade liccedilotildees de Orgacircnica e infinita ajuda Pela sua amizade no laboratoacuterio o
que tornou tudo mais faacutecil e espectacular um sincero Obrigado
Ao Doutor Armeacutenio Serra agradeccedilo pela boa disposiccedilatildeo pela amizade ajuda
nos espectros de IV e duacutevidas que me esclareceu ao longo deste trabalho
Agrave Doutora Isabel e agrave Susana pela amizade por me ajudarem diariamente e por
me explicarem todos os pormenores do trabalho experimental de Orgacircnica Um muito
obrigado
Agrave Dr Alexandra Gonsalves agradeccedilo pela realizaccedilatildeo dos LC-MS
A todo o Grupo de Quiacutemica Orgacircnica um muito obrigado pela simpatia ajuda
auxiacutelio de todos os dias De um modo muito particular ao Albertino ao Nelson Bruno
Fernanda Ameacutelia e D Lurdes Agrave minha colega de bancada Ana Boacuteia muito obrigado
pela companhia e amizade Ao Nuno e ao Filipe pela nossa Amizade Obrigado
Por uacuteltimo e porque os uacuteltimos satildeo sempre os primeiros agrave minha irmatilde Mariana
por tudo o que vivo com ela ao meu Pai e a minha Matildee porque sem vocecircs natildeo chegava
onde cheguei devo-vos tudo o que sou e por tudo o que eacute difiacutecil de explicar mas se
sente um gigante e amoroso Obrigado
E claro a ti Liliana pela forccedila carinho ternura paixatildeo e Amor um Beijo
especial -
Introduccedilatildeo
1
Capiacutetulo 1
Introduccedilatildeo
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas
ldquoA vida estaacute dominada pelas acccedilotildees assimeacutetricas Pode-se prever que todas as espeacutecies satildeo
fundamentalmente nas suas estruturas nas suas formas externas funccedilotildees de assimetria coacutesmicardquo
(Louis Pasteur)
Ateacute esta altura apenas os compostos quirais naturais (os ldquochiral poolrdquo)
provenientes de tecidos animais ou vegetais eram conhecidos Estes compostos que
constituiacuteam os tecidos animais e vegetais tinham caraacutecter assimeacutetrico o que permitia a
induccedilatildeo da quiralidade nos compostos por eles produzidos A formaccedilatildeo de compostos
quirais sem a presenccedila de organismos vivos era inexplicaacutevel1
Apesar de E Kant no seacuteculo XVIII jaacute ter percebido que a dissimetria dos
objectos resultava numa relaccedilatildeo particular entre eles e as suas imagens no espelho
Nesse mesmo seacuteculo dois cientistas Vanacutet Hoff e Le Bel iniciaram o que seria o
nascimento da estereoquiacutemica actual propondo que a geometria tetraeacutedrica do carbono
seria a causa da dissimetria molecular e da rotaccedilatildeo oacuteptica Estes autores assumiram que
havia uma correlaccedilatildeo entre o arranjo espacial das ligaccedilotildees e das propriedades das
moleacuteculas2
Nos iniacutecios do seacuteculo XX a maioria dos quiacutemicos orgacircnicos recorria agrave teacutecnica
de resoluccedilatildeo de misturas raceacutemicas quando era necessaacuterio obter compostos
enantiomericamente puros Posteriormente o uso de mateacuterias-primas quirais
produzidas pela natureza passou a ser a abordagem mais utilizada ateacute a segunda metade
do seacuteculo XX quando se iniciou o desenvolvimento de reagentes quirais que permitem
Introduccedilatildeo
2
a obtenccedilatildeo exclusiva de um enantioacutemero a partir de mateacuteria-prima aquiral processo
denominado por siacutentese assimeacutetrica
Em 1894 Emil Fischer introduziu o conceito de siacutentese assimeacutetrica baseado
nas suas experiecircncias laboratoriais de conversatildeo de um accediluacutecar no seu homologo
superior via formaccedilatildeo de ciano-hidrinas3
O conceito de induccedilatildeo assimeacutetrica soacute apareceu em 1952 Cram e Abd Elhafez4
publicaram um trabalho onde constataram que a formaccedilatildeo de novos centros quirais nos
produtos de reacccedilatildeo se relacionavam com os centros quirais jaacute existentes nos reagentes
A reacccedilatildeo de adiccedilatildeo de cloretos brometos e iodetos a aldeiacutedos ou cetonas que possuiam
um centro quiral adjacente ao grupo carbonilo conduzia agrave obtenccedilatildeo preferencial de um
dos estereoisoacutemeros
Foi durante os finais do seacuteculo XX que a siacutentese assimeacutetrica e o seu estudo
adquiriram uma importacircncia fundamental na investigaccedilatildeo quiacutemica e industrial
Wilkinson et al em 1966 desenvolveram catalisadores de Rh para a
hidrogenaccedilatildeo homogeacutenea de alcenos Hornet et al e Knowles et al independentemente
utilizaram uma monofosfina como auxiliar quiral para a hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
alcenos5
As uacuteltimas deacutecadas do seacuteculo XX foram muito produtivas nesta aacuterea de
investigaccedilatildeo tendo surgido na literatura uma grande quantidade de trabalhos publicados
na aacuterea da siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica Os maiores progressos registaram-se na cataacutelise
com organometaacutelicos sendo diversos tipos de complexos metaacutelicos actualmente
utilizados (Rh Ru Zn Al Ti Co etc) com ligandos natildeo soacute com foacutesforo mas tambeacutem
com nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre e com aplicaccedilotildees em vaacuterias reacccedilotildees de siacutentese
como as alquilaccedilotildees reduccedilotildees adiccedilotildees epoxidaccedilotildees cianaccedilotildees etc
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica eacute entendida como um meacutetodo de conversatildeo
de um material de partida aquiral num produto quiral em ambiente quiral2
Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Nomenclatura e Abreviaturas
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Nomenclatura e Abreviaturas
Nomenclatura Neste trabalho a nomenclatura utilizada segue regra geral as normas da
IUPAC
No entanto quando os compostos satildeo conhecidos por designaccedilotildees triviais estas foram
adoptadas de modo a facilitar a sua compreensatildeo e simplificar o texto
Abreviaturas
No decorrer do texto satildeo usadas as seguintes abreviaturas
Ac acetilo
Boc di-tert-butildicarbonato
DCM diclorometano
DMF N N ndash dimetilformamida
ee excesso enantiomeacuterico
ESI+ do inglecircs ldquoelectrospray ionizationrdquo modo positivo
GC cromatografia gasosa (do inglecircs ldquogas chromatographyrdquo)
IV espectroscopia de Infravermelho
LC-MS cromatografia liacutequida acoplada a espectrometria de massa (do inglecircs ldquoliquid chromatographymass spectroscopyrdquo)
Nomenclatura e Abreviaturas
vi
M iatildeo molecular
Ms mesilo (metanossulfonilo)
pf ponto de fusatildeo
pd ponto de degradaccedilatildeo
THF tetra-hidrofurano
TFA aacutecido trifluroaceacutetico (do inglecircs ldquotrifluoroacetic acidrdquo)
TLC cromatografia de camada fina (do inglecircs ldquothin layer chromatographyrdquo)
TMSCN cianeto de trimetilsililo
Nomenclatura e Abreviaturas
vii
Na descriccedilatildeo dos espectros de ressonacircncia magneacutetica nuclear usaram-se as seguintes abreviaturas
RMN 1H ressonacircncia magneacutetica nuclear protoacutenica
aprox aproximadamente
d dubleto
dd duplo dubleto
m multipleto
s singleto
sl singleto largo
t tripleto
J constante de acoplamento
Resumo
viii
Resumo
O trabalho apresentado nesta tese versa o desenvolvimento de novos
catalisadores quirais adequados para processos cataliacuteticos enantiosselectivos de
alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos Estes processos permitem obter
respectivamente aacutelcoois secundaacuterios quirais e ciano-hidrinas compostos que
apresentam um largo espectro de aplicaccedilotildees nomeadamente nas induacutestrias
farmacecircutica agroquiacutemica e de perfumaria
A primeira fase deste trabalho centrou-se no design e siacutentese de novos ligandos
quirais Escolhemos como reagentes de partida compostos naturais quirais acessiacuteveis o
aacutecido-L-aacutespartico e o aacutecido-L-glutacircmico Sobre estes foram efectuadas modificaccedilotildees
estruturais que conduziram a ligandos com vaacuterias funcionalidades como pirrolidinas
aminossulfonamidas e salens
Numa segunda fase do nosso trabalho os ligandos sintetizados derivados do
aacutecido-L-aacutespartico foram ensaiados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo do
benzaldeiacutedo Os ligandos apresentaram valores de ee baixos e conversotildees moderadas
Os resultados obtidos na alquilaccedilatildeo permitiram tirar algumas conclusotildees sobre a
influecircncia de diferentes substituintes no anel pirrolidiacutenico bem como esclarecer qual o
efeito da presenccedila de grupos volumosos ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Entre os ligandos estudados o que apresentou melhores resultados foi o que continha o
grupo benzilo ligado ao nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico e natildeo continha substituintes
ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Um ligando do tipo salen derivado do aacutecido-L-aspaacutertico foi preparado e
ensaiado na trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo A conversatildeo e a induccedilatildeo de quiralidade
observadas foram baixas Este ligando forma um quelato de 7 membros com o metal
pouco riacutegido o que pode explicar os resultados obtidos
Resumo
ix
Foi ainda objectivo deste trabalho o desenvolvimento de uma sequecircncia
sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico
Apesar de terem sido preparados alguns intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a
sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Abstract
x
Abstract
The work presented in this thesis deals with the development of new chiral
catalysts appropriate for enantioselective catalytic processes namely alkylation and
trymethilsilylcyanation of aldehydes These processes allow for obtaining secondary
alcohols and chiral cyanohydrins respectively These compounds have a large spectrum
of applications namely in the pharmaceutical agrochemical and fragrance industries
The first phase of the work focused on the design and synthesis of new chiral
ligands We chose as starting reagents natural chiral compounds like L-aspartic acid and
L-glutamic acid We carried out structural modifications that would produce ligands
with a range of functionalities namely pyrrolidines aminosulfonamides and salens
In the second phase of our work the synthesized chiral ligands derived from L-
aspartic acid were tested in alkylation and trimethylsilylcyanation reactions of
benzaldehyde In the presence of these ligands conversions and ee values were low The
results that we obtained in the alkylation allowed for an interpretation of the influence
of different substituents on the pyrrolidine ring and of the presence of bulky groups
linked to the amino group thatrsquos linked to the C3 of the pyrrolidine ring Among the
ligands studied the one which showed the best result was the one that contained the
benzyl group attached to the pyrrolidine nitrogen and no substituent attached to the
amine group in position 3 of the ring A salen type ligand derived from L-aspartic acid was synthesized and tested in
the trimethylsilylcyanation of benzaldehyde The conversion and ee obtained were low
This ligand forms 7 membered flexible chelates with the metal a characteristic which
may possibly explain our results
A last objective of our studies was the development of a synthetic sequence for
obtaining pyrrolidines derived from L-glutamic acid Although some derivatives were
prepared it was not possible to conclude the synthetic sequence due to time limitations
Agradecimentos
xi
Agradecimentos
O trabalho apresentado nesta dissertaccedilatildeo foi realizado no Departamento de
Quiacutemica da Faculdade de Ciecircncias e Tecnologia da Universaidade de Coimbra
De um modo muito especial e sentido agradeccedilo agrave Doutora Maria Elisa Serra
pela sua orientaccedilatildeo Pela disponibilidade amizade por tudo o que me ensinou e me deu
a conhecer da Quiacutemica pela paciecircncia e ajuda E por me explicar as tarefas propostas
sempre com um sorriso Muito Obrigado
Agrave Doutora Dina Murtinho agradeccedilo pela sua orientaccedilatildeo constante
disponibilidade liccedilotildees de Orgacircnica e infinita ajuda Pela sua amizade no laboratoacuterio o
que tornou tudo mais faacutecil e espectacular um sincero Obrigado
Ao Doutor Armeacutenio Serra agradeccedilo pela boa disposiccedilatildeo pela amizade ajuda
nos espectros de IV e duacutevidas que me esclareceu ao longo deste trabalho
Agrave Doutora Isabel e agrave Susana pela amizade por me ajudarem diariamente e por
me explicarem todos os pormenores do trabalho experimental de Orgacircnica Um muito
obrigado
Agrave Dr Alexandra Gonsalves agradeccedilo pela realizaccedilatildeo dos LC-MS
A todo o Grupo de Quiacutemica Orgacircnica um muito obrigado pela simpatia ajuda
auxiacutelio de todos os dias De um modo muito particular ao Albertino ao Nelson Bruno
Fernanda Ameacutelia e D Lurdes Agrave minha colega de bancada Ana Boacuteia muito obrigado
pela companhia e amizade Ao Nuno e ao Filipe pela nossa Amizade Obrigado
Por uacuteltimo e porque os uacuteltimos satildeo sempre os primeiros agrave minha irmatilde Mariana
por tudo o que vivo com ela ao meu Pai e a minha Matildee porque sem vocecircs natildeo chegava
onde cheguei devo-vos tudo o que sou e por tudo o que eacute difiacutecil de explicar mas se
sente um gigante e amoroso Obrigado
E claro a ti Liliana pela forccedila carinho ternura paixatildeo e Amor um Beijo
especial -
Introduccedilatildeo
1
Capiacutetulo 1
Introduccedilatildeo
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas
ldquoA vida estaacute dominada pelas acccedilotildees assimeacutetricas Pode-se prever que todas as espeacutecies satildeo
fundamentalmente nas suas estruturas nas suas formas externas funccedilotildees de assimetria coacutesmicardquo
(Louis Pasteur)
Ateacute esta altura apenas os compostos quirais naturais (os ldquochiral poolrdquo)
provenientes de tecidos animais ou vegetais eram conhecidos Estes compostos que
constituiacuteam os tecidos animais e vegetais tinham caraacutecter assimeacutetrico o que permitia a
induccedilatildeo da quiralidade nos compostos por eles produzidos A formaccedilatildeo de compostos
quirais sem a presenccedila de organismos vivos era inexplicaacutevel1
Apesar de E Kant no seacuteculo XVIII jaacute ter percebido que a dissimetria dos
objectos resultava numa relaccedilatildeo particular entre eles e as suas imagens no espelho
Nesse mesmo seacuteculo dois cientistas Vanacutet Hoff e Le Bel iniciaram o que seria o
nascimento da estereoquiacutemica actual propondo que a geometria tetraeacutedrica do carbono
seria a causa da dissimetria molecular e da rotaccedilatildeo oacuteptica Estes autores assumiram que
havia uma correlaccedilatildeo entre o arranjo espacial das ligaccedilotildees e das propriedades das
moleacuteculas2
Nos iniacutecios do seacuteculo XX a maioria dos quiacutemicos orgacircnicos recorria agrave teacutecnica
de resoluccedilatildeo de misturas raceacutemicas quando era necessaacuterio obter compostos
enantiomericamente puros Posteriormente o uso de mateacuterias-primas quirais
produzidas pela natureza passou a ser a abordagem mais utilizada ateacute a segunda metade
do seacuteculo XX quando se iniciou o desenvolvimento de reagentes quirais que permitem
Introduccedilatildeo
2
a obtenccedilatildeo exclusiva de um enantioacutemero a partir de mateacuteria-prima aquiral processo
denominado por siacutentese assimeacutetrica
Em 1894 Emil Fischer introduziu o conceito de siacutentese assimeacutetrica baseado
nas suas experiecircncias laboratoriais de conversatildeo de um accediluacutecar no seu homologo
superior via formaccedilatildeo de ciano-hidrinas3
O conceito de induccedilatildeo assimeacutetrica soacute apareceu em 1952 Cram e Abd Elhafez4
publicaram um trabalho onde constataram que a formaccedilatildeo de novos centros quirais nos
produtos de reacccedilatildeo se relacionavam com os centros quirais jaacute existentes nos reagentes
A reacccedilatildeo de adiccedilatildeo de cloretos brometos e iodetos a aldeiacutedos ou cetonas que possuiam
um centro quiral adjacente ao grupo carbonilo conduzia agrave obtenccedilatildeo preferencial de um
dos estereoisoacutemeros
Foi durante os finais do seacuteculo XX que a siacutentese assimeacutetrica e o seu estudo
adquiriram uma importacircncia fundamental na investigaccedilatildeo quiacutemica e industrial
Wilkinson et al em 1966 desenvolveram catalisadores de Rh para a
hidrogenaccedilatildeo homogeacutenea de alcenos Hornet et al e Knowles et al independentemente
utilizaram uma monofosfina como auxiliar quiral para a hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
alcenos5
As uacuteltimas deacutecadas do seacuteculo XX foram muito produtivas nesta aacuterea de
investigaccedilatildeo tendo surgido na literatura uma grande quantidade de trabalhos publicados
na aacuterea da siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica Os maiores progressos registaram-se na cataacutelise
com organometaacutelicos sendo diversos tipos de complexos metaacutelicos actualmente
utilizados (Rh Ru Zn Al Ti Co etc) com ligandos natildeo soacute com foacutesforo mas tambeacutem
com nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre e com aplicaccedilotildees em vaacuterias reacccedilotildees de siacutentese
como as alquilaccedilotildees reduccedilotildees adiccedilotildees epoxidaccedilotildees cianaccedilotildees etc
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica eacute entendida como um meacutetodo de conversatildeo
de um material de partida aquiral num produto quiral em ambiente quiral2
Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Nomenclatura e Abreviaturas
vi
M iatildeo molecular
Ms mesilo (metanossulfonilo)
pf ponto de fusatildeo
pd ponto de degradaccedilatildeo
THF tetra-hidrofurano
TFA aacutecido trifluroaceacutetico (do inglecircs ldquotrifluoroacetic acidrdquo)
TLC cromatografia de camada fina (do inglecircs ldquothin layer chromatographyrdquo)
TMSCN cianeto de trimetilsililo
Nomenclatura e Abreviaturas
vii
Na descriccedilatildeo dos espectros de ressonacircncia magneacutetica nuclear usaram-se as seguintes abreviaturas
RMN 1H ressonacircncia magneacutetica nuclear protoacutenica
aprox aproximadamente
d dubleto
dd duplo dubleto
m multipleto
s singleto
sl singleto largo
t tripleto
J constante de acoplamento
Resumo
viii
Resumo
O trabalho apresentado nesta tese versa o desenvolvimento de novos
catalisadores quirais adequados para processos cataliacuteticos enantiosselectivos de
alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos Estes processos permitem obter
respectivamente aacutelcoois secundaacuterios quirais e ciano-hidrinas compostos que
apresentam um largo espectro de aplicaccedilotildees nomeadamente nas induacutestrias
farmacecircutica agroquiacutemica e de perfumaria
A primeira fase deste trabalho centrou-se no design e siacutentese de novos ligandos
quirais Escolhemos como reagentes de partida compostos naturais quirais acessiacuteveis o
aacutecido-L-aacutespartico e o aacutecido-L-glutacircmico Sobre estes foram efectuadas modificaccedilotildees
estruturais que conduziram a ligandos com vaacuterias funcionalidades como pirrolidinas
aminossulfonamidas e salens
Numa segunda fase do nosso trabalho os ligandos sintetizados derivados do
aacutecido-L-aacutespartico foram ensaiados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo do
benzaldeiacutedo Os ligandos apresentaram valores de ee baixos e conversotildees moderadas
Os resultados obtidos na alquilaccedilatildeo permitiram tirar algumas conclusotildees sobre a
influecircncia de diferentes substituintes no anel pirrolidiacutenico bem como esclarecer qual o
efeito da presenccedila de grupos volumosos ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Entre os ligandos estudados o que apresentou melhores resultados foi o que continha o
grupo benzilo ligado ao nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico e natildeo continha substituintes
ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Um ligando do tipo salen derivado do aacutecido-L-aspaacutertico foi preparado e
ensaiado na trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo A conversatildeo e a induccedilatildeo de quiralidade
observadas foram baixas Este ligando forma um quelato de 7 membros com o metal
pouco riacutegido o que pode explicar os resultados obtidos
Resumo
ix
Foi ainda objectivo deste trabalho o desenvolvimento de uma sequecircncia
sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico
Apesar de terem sido preparados alguns intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a
sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Abstract
x
Abstract
The work presented in this thesis deals with the development of new chiral
catalysts appropriate for enantioselective catalytic processes namely alkylation and
trymethilsilylcyanation of aldehydes These processes allow for obtaining secondary
alcohols and chiral cyanohydrins respectively These compounds have a large spectrum
of applications namely in the pharmaceutical agrochemical and fragrance industries
The first phase of the work focused on the design and synthesis of new chiral
ligands We chose as starting reagents natural chiral compounds like L-aspartic acid and
L-glutamic acid We carried out structural modifications that would produce ligands
with a range of functionalities namely pyrrolidines aminosulfonamides and salens
In the second phase of our work the synthesized chiral ligands derived from L-
aspartic acid were tested in alkylation and trimethylsilylcyanation reactions of
benzaldehyde In the presence of these ligands conversions and ee values were low The
results that we obtained in the alkylation allowed for an interpretation of the influence
of different substituents on the pyrrolidine ring and of the presence of bulky groups
linked to the amino group thatrsquos linked to the C3 of the pyrrolidine ring Among the
ligands studied the one which showed the best result was the one that contained the
benzyl group attached to the pyrrolidine nitrogen and no substituent attached to the
amine group in position 3 of the ring A salen type ligand derived from L-aspartic acid was synthesized and tested in
the trimethylsilylcyanation of benzaldehyde The conversion and ee obtained were low
This ligand forms 7 membered flexible chelates with the metal a characteristic which
may possibly explain our results
A last objective of our studies was the development of a synthetic sequence for
obtaining pyrrolidines derived from L-glutamic acid Although some derivatives were
prepared it was not possible to conclude the synthetic sequence due to time limitations
Agradecimentos
xi
Agradecimentos
O trabalho apresentado nesta dissertaccedilatildeo foi realizado no Departamento de
Quiacutemica da Faculdade de Ciecircncias e Tecnologia da Universaidade de Coimbra
De um modo muito especial e sentido agradeccedilo agrave Doutora Maria Elisa Serra
pela sua orientaccedilatildeo Pela disponibilidade amizade por tudo o que me ensinou e me deu
a conhecer da Quiacutemica pela paciecircncia e ajuda E por me explicar as tarefas propostas
sempre com um sorriso Muito Obrigado
Agrave Doutora Dina Murtinho agradeccedilo pela sua orientaccedilatildeo constante
disponibilidade liccedilotildees de Orgacircnica e infinita ajuda Pela sua amizade no laboratoacuterio o
que tornou tudo mais faacutecil e espectacular um sincero Obrigado
Ao Doutor Armeacutenio Serra agradeccedilo pela boa disposiccedilatildeo pela amizade ajuda
nos espectros de IV e duacutevidas que me esclareceu ao longo deste trabalho
Agrave Doutora Isabel e agrave Susana pela amizade por me ajudarem diariamente e por
me explicarem todos os pormenores do trabalho experimental de Orgacircnica Um muito
obrigado
Agrave Dr Alexandra Gonsalves agradeccedilo pela realizaccedilatildeo dos LC-MS
A todo o Grupo de Quiacutemica Orgacircnica um muito obrigado pela simpatia ajuda
auxiacutelio de todos os dias De um modo muito particular ao Albertino ao Nelson Bruno
Fernanda Ameacutelia e D Lurdes Agrave minha colega de bancada Ana Boacuteia muito obrigado
pela companhia e amizade Ao Nuno e ao Filipe pela nossa Amizade Obrigado
Por uacuteltimo e porque os uacuteltimos satildeo sempre os primeiros agrave minha irmatilde Mariana
por tudo o que vivo com ela ao meu Pai e a minha Matildee porque sem vocecircs natildeo chegava
onde cheguei devo-vos tudo o que sou e por tudo o que eacute difiacutecil de explicar mas se
sente um gigante e amoroso Obrigado
E claro a ti Liliana pela forccedila carinho ternura paixatildeo e Amor um Beijo
especial -
Introduccedilatildeo
1
Capiacutetulo 1
Introduccedilatildeo
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas
ldquoA vida estaacute dominada pelas acccedilotildees assimeacutetricas Pode-se prever que todas as espeacutecies satildeo
fundamentalmente nas suas estruturas nas suas formas externas funccedilotildees de assimetria coacutesmicardquo
(Louis Pasteur)
Ateacute esta altura apenas os compostos quirais naturais (os ldquochiral poolrdquo)
provenientes de tecidos animais ou vegetais eram conhecidos Estes compostos que
constituiacuteam os tecidos animais e vegetais tinham caraacutecter assimeacutetrico o que permitia a
induccedilatildeo da quiralidade nos compostos por eles produzidos A formaccedilatildeo de compostos
quirais sem a presenccedila de organismos vivos era inexplicaacutevel1
Apesar de E Kant no seacuteculo XVIII jaacute ter percebido que a dissimetria dos
objectos resultava numa relaccedilatildeo particular entre eles e as suas imagens no espelho
Nesse mesmo seacuteculo dois cientistas Vanacutet Hoff e Le Bel iniciaram o que seria o
nascimento da estereoquiacutemica actual propondo que a geometria tetraeacutedrica do carbono
seria a causa da dissimetria molecular e da rotaccedilatildeo oacuteptica Estes autores assumiram que
havia uma correlaccedilatildeo entre o arranjo espacial das ligaccedilotildees e das propriedades das
moleacuteculas2
Nos iniacutecios do seacuteculo XX a maioria dos quiacutemicos orgacircnicos recorria agrave teacutecnica
de resoluccedilatildeo de misturas raceacutemicas quando era necessaacuterio obter compostos
enantiomericamente puros Posteriormente o uso de mateacuterias-primas quirais
produzidas pela natureza passou a ser a abordagem mais utilizada ateacute a segunda metade
do seacuteculo XX quando se iniciou o desenvolvimento de reagentes quirais que permitem
Introduccedilatildeo
2
a obtenccedilatildeo exclusiva de um enantioacutemero a partir de mateacuteria-prima aquiral processo
denominado por siacutentese assimeacutetrica
Em 1894 Emil Fischer introduziu o conceito de siacutentese assimeacutetrica baseado
nas suas experiecircncias laboratoriais de conversatildeo de um accediluacutecar no seu homologo
superior via formaccedilatildeo de ciano-hidrinas3
O conceito de induccedilatildeo assimeacutetrica soacute apareceu em 1952 Cram e Abd Elhafez4
publicaram um trabalho onde constataram que a formaccedilatildeo de novos centros quirais nos
produtos de reacccedilatildeo se relacionavam com os centros quirais jaacute existentes nos reagentes
A reacccedilatildeo de adiccedilatildeo de cloretos brometos e iodetos a aldeiacutedos ou cetonas que possuiam
um centro quiral adjacente ao grupo carbonilo conduzia agrave obtenccedilatildeo preferencial de um
dos estereoisoacutemeros
Foi durante os finais do seacuteculo XX que a siacutentese assimeacutetrica e o seu estudo
adquiriram uma importacircncia fundamental na investigaccedilatildeo quiacutemica e industrial
Wilkinson et al em 1966 desenvolveram catalisadores de Rh para a
hidrogenaccedilatildeo homogeacutenea de alcenos Hornet et al e Knowles et al independentemente
utilizaram uma monofosfina como auxiliar quiral para a hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
alcenos5
As uacuteltimas deacutecadas do seacuteculo XX foram muito produtivas nesta aacuterea de
investigaccedilatildeo tendo surgido na literatura uma grande quantidade de trabalhos publicados
na aacuterea da siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica Os maiores progressos registaram-se na cataacutelise
com organometaacutelicos sendo diversos tipos de complexos metaacutelicos actualmente
utilizados (Rh Ru Zn Al Ti Co etc) com ligandos natildeo soacute com foacutesforo mas tambeacutem
com nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre e com aplicaccedilotildees em vaacuterias reacccedilotildees de siacutentese
como as alquilaccedilotildees reduccedilotildees adiccedilotildees epoxidaccedilotildees cianaccedilotildees etc
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica eacute entendida como um meacutetodo de conversatildeo
de um material de partida aquiral num produto quiral em ambiente quiral2
Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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1997 10 1519-1523
Nomenclatura e Abreviaturas
vii
Na descriccedilatildeo dos espectros de ressonacircncia magneacutetica nuclear usaram-se as seguintes abreviaturas
RMN 1H ressonacircncia magneacutetica nuclear protoacutenica
aprox aproximadamente
d dubleto
dd duplo dubleto
m multipleto
s singleto
sl singleto largo
t tripleto
J constante de acoplamento
Resumo
viii
Resumo
O trabalho apresentado nesta tese versa o desenvolvimento de novos
catalisadores quirais adequados para processos cataliacuteticos enantiosselectivos de
alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos Estes processos permitem obter
respectivamente aacutelcoois secundaacuterios quirais e ciano-hidrinas compostos que
apresentam um largo espectro de aplicaccedilotildees nomeadamente nas induacutestrias
farmacecircutica agroquiacutemica e de perfumaria
A primeira fase deste trabalho centrou-se no design e siacutentese de novos ligandos
quirais Escolhemos como reagentes de partida compostos naturais quirais acessiacuteveis o
aacutecido-L-aacutespartico e o aacutecido-L-glutacircmico Sobre estes foram efectuadas modificaccedilotildees
estruturais que conduziram a ligandos com vaacuterias funcionalidades como pirrolidinas
aminossulfonamidas e salens
Numa segunda fase do nosso trabalho os ligandos sintetizados derivados do
aacutecido-L-aacutespartico foram ensaiados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo do
benzaldeiacutedo Os ligandos apresentaram valores de ee baixos e conversotildees moderadas
Os resultados obtidos na alquilaccedilatildeo permitiram tirar algumas conclusotildees sobre a
influecircncia de diferentes substituintes no anel pirrolidiacutenico bem como esclarecer qual o
efeito da presenccedila de grupos volumosos ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Entre os ligandos estudados o que apresentou melhores resultados foi o que continha o
grupo benzilo ligado ao nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico e natildeo continha substituintes
ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Um ligando do tipo salen derivado do aacutecido-L-aspaacutertico foi preparado e
ensaiado na trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo A conversatildeo e a induccedilatildeo de quiralidade
observadas foram baixas Este ligando forma um quelato de 7 membros com o metal
pouco riacutegido o que pode explicar os resultados obtidos
Resumo
ix
Foi ainda objectivo deste trabalho o desenvolvimento de uma sequecircncia
sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico
Apesar de terem sido preparados alguns intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a
sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Abstract
x
Abstract
The work presented in this thesis deals with the development of new chiral
catalysts appropriate for enantioselective catalytic processes namely alkylation and
trymethilsilylcyanation of aldehydes These processes allow for obtaining secondary
alcohols and chiral cyanohydrins respectively These compounds have a large spectrum
of applications namely in the pharmaceutical agrochemical and fragrance industries
The first phase of the work focused on the design and synthesis of new chiral
ligands We chose as starting reagents natural chiral compounds like L-aspartic acid and
L-glutamic acid We carried out structural modifications that would produce ligands
with a range of functionalities namely pyrrolidines aminosulfonamides and salens
In the second phase of our work the synthesized chiral ligands derived from L-
aspartic acid were tested in alkylation and trimethylsilylcyanation reactions of
benzaldehyde In the presence of these ligands conversions and ee values were low The
results that we obtained in the alkylation allowed for an interpretation of the influence
of different substituents on the pyrrolidine ring and of the presence of bulky groups
linked to the amino group thatrsquos linked to the C3 of the pyrrolidine ring Among the
ligands studied the one which showed the best result was the one that contained the
benzyl group attached to the pyrrolidine nitrogen and no substituent attached to the
amine group in position 3 of the ring A salen type ligand derived from L-aspartic acid was synthesized and tested in
the trimethylsilylcyanation of benzaldehyde The conversion and ee obtained were low
This ligand forms 7 membered flexible chelates with the metal a characteristic which
may possibly explain our results
A last objective of our studies was the development of a synthetic sequence for
obtaining pyrrolidines derived from L-glutamic acid Although some derivatives were
prepared it was not possible to conclude the synthetic sequence due to time limitations
Agradecimentos
xi
Agradecimentos
O trabalho apresentado nesta dissertaccedilatildeo foi realizado no Departamento de
Quiacutemica da Faculdade de Ciecircncias e Tecnologia da Universaidade de Coimbra
De um modo muito especial e sentido agradeccedilo agrave Doutora Maria Elisa Serra
pela sua orientaccedilatildeo Pela disponibilidade amizade por tudo o que me ensinou e me deu
a conhecer da Quiacutemica pela paciecircncia e ajuda E por me explicar as tarefas propostas
sempre com um sorriso Muito Obrigado
Agrave Doutora Dina Murtinho agradeccedilo pela sua orientaccedilatildeo constante
disponibilidade liccedilotildees de Orgacircnica e infinita ajuda Pela sua amizade no laboratoacuterio o
que tornou tudo mais faacutecil e espectacular um sincero Obrigado
Ao Doutor Armeacutenio Serra agradeccedilo pela boa disposiccedilatildeo pela amizade ajuda
nos espectros de IV e duacutevidas que me esclareceu ao longo deste trabalho
Agrave Doutora Isabel e agrave Susana pela amizade por me ajudarem diariamente e por
me explicarem todos os pormenores do trabalho experimental de Orgacircnica Um muito
obrigado
Agrave Dr Alexandra Gonsalves agradeccedilo pela realizaccedilatildeo dos LC-MS
A todo o Grupo de Quiacutemica Orgacircnica um muito obrigado pela simpatia ajuda
auxiacutelio de todos os dias De um modo muito particular ao Albertino ao Nelson Bruno
Fernanda Ameacutelia e D Lurdes Agrave minha colega de bancada Ana Boacuteia muito obrigado
pela companhia e amizade Ao Nuno e ao Filipe pela nossa Amizade Obrigado
Por uacuteltimo e porque os uacuteltimos satildeo sempre os primeiros agrave minha irmatilde Mariana
por tudo o que vivo com ela ao meu Pai e a minha Matildee porque sem vocecircs natildeo chegava
onde cheguei devo-vos tudo o que sou e por tudo o que eacute difiacutecil de explicar mas se
sente um gigante e amoroso Obrigado
E claro a ti Liliana pela forccedila carinho ternura paixatildeo e Amor um Beijo
especial -
Introduccedilatildeo
1
Capiacutetulo 1
Introduccedilatildeo
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas
ldquoA vida estaacute dominada pelas acccedilotildees assimeacutetricas Pode-se prever que todas as espeacutecies satildeo
fundamentalmente nas suas estruturas nas suas formas externas funccedilotildees de assimetria coacutesmicardquo
(Louis Pasteur)
Ateacute esta altura apenas os compostos quirais naturais (os ldquochiral poolrdquo)
provenientes de tecidos animais ou vegetais eram conhecidos Estes compostos que
constituiacuteam os tecidos animais e vegetais tinham caraacutecter assimeacutetrico o que permitia a
induccedilatildeo da quiralidade nos compostos por eles produzidos A formaccedilatildeo de compostos
quirais sem a presenccedila de organismos vivos era inexplicaacutevel1
Apesar de E Kant no seacuteculo XVIII jaacute ter percebido que a dissimetria dos
objectos resultava numa relaccedilatildeo particular entre eles e as suas imagens no espelho
Nesse mesmo seacuteculo dois cientistas Vanacutet Hoff e Le Bel iniciaram o que seria o
nascimento da estereoquiacutemica actual propondo que a geometria tetraeacutedrica do carbono
seria a causa da dissimetria molecular e da rotaccedilatildeo oacuteptica Estes autores assumiram que
havia uma correlaccedilatildeo entre o arranjo espacial das ligaccedilotildees e das propriedades das
moleacuteculas2
Nos iniacutecios do seacuteculo XX a maioria dos quiacutemicos orgacircnicos recorria agrave teacutecnica
de resoluccedilatildeo de misturas raceacutemicas quando era necessaacuterio obter compostos
enantiomericamente puros Posteriormente o uso de mateacuterias-primas quirais
produzidas pela natureza passou a ser a abordagem mais utilizada ateacute a segunda metade
do seacuteculo XX quando se iniciou o desenvolvimento de reagentes quirais que permitem
Introduccedilatildeo
2
a obtenccedilatildeo exclusiva de um enantioacutemero a partir de mateacuteria-prima aquiral processo
denominado por siacutentese assimeacutetrica
Em 1894 Emil Fischer introduziu o conceito de siacutentese assimeacutetrica baseado
nas suas experiecircncias laboratoriais de conversatildeo de um accediluacutecar no seu homologo
superior via formaccedilatildeo de ciano-hidrinas3
O conceito de induccedilatildeo assimeacutetrica soacute apareceu em 1952 Cram e Abd Elhafez4
publicaram um trabalho onde constataram que a formaccedilatildeo de novos centros quirais nos
produtos de reacccedilatildeo se relacionavam com os centros quirais jaacute existentes nos reagentes
A reacccedilatildeo de adiccedilatildeo de cloretos brometos e iodetos a aldeiacutedos ou cetonas que possuiam
um centro quiral adjacente ao grupo carbonilo conduzia agrave obtenccedilatildeo preferencial de um
dos estereoisoacutemeros
Foi durante os finais do seacuteculo XX que a siacutentese assimeacutetrica e o seu estudo
adquiriram uma importacircncia fundamental na investigaccedilatildeo quiacutemica e industrial
Wilkinson et al em 1966 desenvolveram catalisadores de Rh para a
hidrogenaccedilatildeo homogeacutenea de alcenos Hornet et al e Knowles et al independentemente
utilizaram uma monofosfina como auxiliar quiral para a hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
alcenos5
As uacuteltimas deacutecadas do seacuteculo XX foram muito produtivas nesta aacuterea de
investigaccedilatildeo tendo surgido na literatura uma grande quantidade de trabalhos publicados
na aacuterea da siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica Os maiores progressos registaram-se na cataacutelise
com organometaacutelicos sendo diversos tipos de complexos metaacutelicos actualmente
utilizados (Rh Ru Zn Al Ti Co etc) com ligandos natildeo soacute com foacutesforo mas tambeacutem
com nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre e com aplicaccedilotildees em vaacuterias reacccedilotildees de siacutentese
como as alquilaccedilotildees reduccedilotildees adiccedilotildees epoxidaccedilotildees cianaccedilotildees etc
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica eacute entendida como um meacutetodo de conversatildeo
de um material de partida aquiral num produto quiral em ambiente quiral2
Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Resumo
viii
Resumo
O trabalho apresentado nesta tese versa o desenvolvimento de novos
catalisadores quirais adequados para processos cataliacuteticos enantiosselectivos de
alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos Estes processos permitem obter
respectivamente aacutelcoois secundaacuterios quirais e ciano-hidrinas compostos que
apresentam um largo espectro de aplicaccedilotildees nomeadamente nas induacutestrias
farmacecircutica agroquiacutemica e de perfumaria
A primeira fase deste trabalho centrou-se no design e siacutentese de novos ligandos
quirais Escolhemos como reagentes de partida compostos naturais quirais acessiacuteveis o
aacutecido-L-aacutespartico e o aacutecido-L-glutacircmico Sobre estes foram efectuadas modificaccedilotildees
estruturais que conduziram a ligandos com vaacuterias funcionalidades como pirrolidinas
aminossulfonamidas e salens
Numa segunda fase do nosso trabalho os ligandos sintetizados derivados do
aacutecido-L-aacutespartico foram ensaiados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo do
benzaldeiacutedo Os ligandos apresentaram valores de ee baixos e conversotildees moderadas
Os resultados obtidos na alquilaccedilatildeo permitiram tirar algumas conclusotildees sobre a
influecircncia de diferentes substituintes no anel pirrolidiacutenico bem como esclarecer qual o
efeito da presenccedila de grupos volumosos ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Entre os ligandos estudados o que apresentou melhores resultados foi o que continha o
grupo benzilo ligado ao nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico e natildeo continha substituintes
ligados ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel
Um ligando do tipo salen derivado do aacutecido-L-aspaacutertico foi preparado e
ensaiado na trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo A conversatildeo e a induccedilatildeo de quiralidade
observadas foram baixas Este ligando forma um quelato de 7 membros com o metal
pouco riacutegido o que pode explicar os resultados obtidos
Resumo
ix
Foi ainda objectivo deste trabalho o desenvolvimento de uma sequecircncia
sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico
Apesar de terem sido preparados alguns intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a
sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Abstract
x
Abstract
The work presented in this thesis deals with the development of new chiral
catalysts appropriate for enantioselective catalytic processes namely alkylation and
trymethilsilylcyanation of aldehydes These processes allow for obtaining secondary
alcohols and chiral cyanohydrins respectively These compounds have a large spectrum
of applications namely in the pharmaceutical agrochemical and fragrance industries
The first phase of the work focused on the design and synthesis of new chiral
ligands We chose as starting reagents natural chiral compounds like L-aspartic acid and
L-glutamic acid We carried out structural modifications that would produce ligands
with a range of functionalities namely pyrrolidines aminosulfonamides and salens
In the second phase of our work the synthesized chiral ligands derived from L-
aspartic acid were tested in alkylation and trimethylsilylcyanation reactions of
benzaldehyde In the presence of these ligands conversions and ee values were low The
results that we obtained in the alkylation allowed for an interpretation of the influence
of different substituents on the pyrrolidine ring and of the presence of bulky groups
linked to the amino group thatrsquos linked to the C3 of the pyrrolidine ring Among the
ligands studied the one which showed the best result was the one that contained the
benzyl group attached to the pyrrolidine nitrogen and no substituent attached to the
amine group in position 3 of the ring A salen type ligand derived from L-aspartic acid was synthesized and tested in
the trimethylsilylcyanation of benzaldehyde The conversion and ee obtained were low
This ligand forms 7 membered flexible chelates with the metal a characteristic which
may possibly explain our results
A last objective of our studies was the development of a synthetic sequence for
obtaining pyrrolidines derived from L-glutamic acid Although some derivatives were
prepared it was not possible to conclude the synthetic sequence due to time limitations
Agradecimentos
xi
Agradecimentos
O trabalho apresentado nesta dissertaccedilatildeo foi realizado no Departamento de
Quiacutemica da Faculdade de Ciecircncias e Tecnologia da Universaidade de Coimbra
De um modo muito especial e sentido agradeccedilo agrave Doutora Maria Elisa Serra
pela sua orientaccedilatildeo Pela disponibilidade amizade por tudo o que me ensinou e me deu
a conhecer da Quiacutemica pela paciecircncia e ajuda E por me explicar as tarefas propostas
sempre com um sorriso Muito Obrigado
Agrave Doutora Dina Murtinho agradeccedilo pela sua orientaccedilatildeo constante
disponibilidade liccedilotildees de Orgacircnica e infinita ajuda Pela sua amizade no laboratoacuterio o
que tornou tudo mais faacutecil e espectacular um sincero Obrigado
Ao Doutor Armeacutenio Serra agradeccedilo pela boa disposiccedilatildeo pela amizade ajuda
nos espectros de IV e duacutevidas que me esclareceu ao longo deste trabalho
Agrave Doutora Isabel e agrave Susana pela amizade por me ajudarem diariamente e por
me explicarem todos os pormenores do trabalho experimental de Orgacircnica Um muito
obrigado
Agrave Dr Alexandra Gonsalves agradeccedilo pela realizaccedilatildeo dos LC-MS
A todo o Grupo de Quiacutemica Orgacircnica um muito obrigado pela simpatia ajuda
auxiacutelio de todos os dias De um modo muito particular ao Albertino ao Nelson Bruno
Fernanda Ameacutelia e D Lurdes Agrave minha colega de bancada Ana Boacuteia muito obrigado
pela companhia e amizade Ao Nuno e ao Filipe pela nossa Amizade Obrigado
Por uacuteltimo e porque os uacuteltimos satildeo sempre os primeiros agrave minha irmatilde Mariana
por tudo o que vivo com ela ao meu Pai e a minha Matildee porque sem vocecircs natildeo chegava
onde cheguei devo-vos tudo o que sou e por tudo o que eacute difiacutecil de explicar mas se
sente um gigante e amoroso Obrigado
E claro a ti Liliana pela forccedila carinho ternura paixatildeo e Amor um Beijo
especial -
Introduccedilatildeo
1
Capiacutetulo 1
Introduccedilatildeo
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas
ldquoA vida estaacute dominada pelas acccedilotildees assimeacutetricas Pode-se prever que todas as espeacutecies satildeo
fundamentalmente nas suas estruturas nas suas formas externas funccedilotildees de assimetria coacutesmicardquo
(Louis Pasteur)
Ateacute esta altura apenas os compostos quirais naturais (os ldquochiral poolrdquo)
provenientes de tecidos animais ou vegetais eram conhecidos Estes compostos que
constituiacuteam os tecidos animais e vegetais tinham caraacutecter assimeacutetrico o que permitia a
induccedilatildeo da quiralidade nos compostos por eles produzidos A formaccedilatildeo de compostos
quirais sem a presenccedila de organismos vivos era inexplicaacutevel1
Apesar de E Kant no seacuteculo XVIII jaacute ter percebido que a dissimetria dos
objectos resultava numa relaccedilatildeo particular entre eles e as suas imagens no espelho
Nesse mesmo seacuteculo dois cientistas Vanacutet Hoff e Le Bel iniciaram o que seria o
nascimento da estereoquiacutemica actual propondo que a geometria tetraeacutedrica do carbono
seria a causa da dissimetria molecular e da rotaccedilatildeo oacuteptica Estes autores assumiram que
havia uma correlaccedilatildeo entre o arranjo espacial das ligaccedilotildees e das propriedades das
moleacuteculas2
Nos iniacutecios do seacuteculo XX a maioria dos quiacutemicos orgacircnicos recorria agrave teacutecnica
de resoluccedilatildeo de misturas raceacutemicas quando era necessaacuterio obter compostos
enantiomericamente puros Posteriormente o uso de mateacuterias-primas quirais
produzidas pela natureza passou a ser a abordagem mais utilizada ateacute a segunda metade
do seacuteculo XX quando se iniciou o desenvolvimento de reagentes quirais que permitem
Introduccedilatildeo
2
a obtenccedilatildeo exclusiva de um enantioacutemero a partir de mateacuteria-prima aquiral processo
denominado por siacutentese assimeacutetrica
Em 1894 Emil Fischer introduziu o conceito de siacutentese assimeacutetrica baseado
nas suas experiecircncias laboratoriais de conversatildeo de um accediluacutecar no seu homologo
superior via formaccedilatildeo de ciano-hidrinas3
O conceito de induccedilatildeo assimeacutetrica soacute apareceu em 1952 Cram e Abd Elhafez4
publicaram um trabalho onde constataram que a formaccedilatildeo de novos centros quirais nos
produtos de reacccedilatildeo se relacionavam com os centros quirais jaacute existentes nos reagentes
A reacccedilatildeo de adiccedilatildeo de cloretos brometos e iodetos a aldeiacutedos ou cetonas que possuiam
um centro quiral adjacente ao grupo carbonilo conduzia agrave obtenccedilatildeo preferencial de um
dos estereoisoacutemeros
Foi durante os finais do seacuteculo XX que a siacutentese assimeacutetrica e o seu estudo
adquiriram uma importacircncia fundamental na investigaccedilatildeo quiacutemica e industrial
Wilkinson et al em 1966 desenvolveram catalisadores de Rh para a
hidrogenaccedilatildeo homogeacutenea de alcenos Hornet et al e Knowles et al independentemente
utilizaram uma monofosfina como auxiliar quiral para a hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
alcenos5
As uacuteltimas deacutecadas do seacuteculo XX foram muito produtivas nesta aacuterea de
investigaccedilatildeo tendo surgido na literatura uma grande quantidade de trabalhos publicados
na aacuterea da siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica Os maiores progressos registaram-se na cataacutelise
com organometaacutelicos sendo diversos tipos de complexos metaacutelicos actualmente
utilizados (Rh Ru Zn Al Ti Co etc) com ligandos natildeo soacute com foacutesforo mas tambeacutem
com nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre e com aplicaccedilotildees em vaacuterias reacccedilotildees de siacutentese
como as alquilaccedilotildees reduccedilotildees adiccedilotildees epoxidaccedilotildees cianaccedilotildees etc
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica eacute entendida como um meacutetodo de conversatildeo
de um material de partida aquiral num produto quiral em ambiente quiral2
Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Bibliografia
64
1997 10 1519-1523
Resumo
ix
Foi ainda objectivo deste trabalho o desenvolvimento de uma sequecircncia
sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico
Apesar de terem sido preparados alguns intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a
sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Abstract
x
Abstract
The work presented in this thesis deals with the development of new chiral
catalysts appropriate for enantioselective catalytic processes namely alkylation and
trymethilsilylcyanation of aldehydes These processes allow for obtaining secondary
alcohols and chiral cyanohydrins respectively These compounds have a large spectrum
of applications namely in the pharmaceutical agrochemical and fragrance industries
The first phase of the work focused on the design and synthesis of new chiral
ligands We chose as starting reagents natural chiral compounds like L-aspartic acid and
L-glutamic acid We carried out structural modifications that would produce ligands
with a range of functionalities namely pyrrolidines aminosulfonamides and salens
In the second phase of our work the synthesized chiral ligands derived from L-
aspartic acid were tested in alkylation and trimethylsilylcyanation reactions of
benzaldehyde In the presence of these ligands conversions and ee values were low The
results that we obtained in the alkylation allowed for an interpretation of the influence
of different substituents on the pyrrolidine ring and of the presence of bulky groups
linked to the amino group thatrsquos linked to the C3 of the pyrrolidine ring Among the
ligands studied the one which showed the best result was the one that contained the
benzyl group attached to the pyrrolidine nitrogen and no substituent attached to the
amine group in position 3 of the ring A salen type ligand derived from L-aspartic acid was synthesized and tested in
the trimethylsilylcyanation of benzaldehyde The conversion and ee obtained were low
This ligand forms 7 membered flexible chelates with the metal a characteristic which
may possibly explain our results
A last objective of our studies was the development of a synthetic sequence for
obtaining pyrrolidines derived from L-glutamic acid Although some derivatives were
prepared it was not possible to conclude the synthetic sequence due to time limitations
Agradecimentos
xi
Agradecimentos
O trabalho apresentado nesta dissertaccedilatildeo foi realizado no Departamento de
Quiacutemica da Faculdade de Ciecircncias e Tecnologia da Universaidade de Coimbra
De um modo muito especial e sentido agradeccedilo agrave Doutora Maria Elisa Serra
pela sua orientaccedilatildeo Pela disponibilidade amizade por tudo o que me ensinou e me deu
a conhecer da Quiacutemica pela paciecircncia e ajuda E por me explicar as tarefas propostas
sempre com um sorriso Muito Obrigado
Agrave Doutora Dina Murtinho agradeccedilo pela sua orientaccedilatildeo constante
disponibilidade liccedilotildees de Orgacircnica e infinita ajuda Pela sua amizade no laboratoacuterio o
que tornou tudo mais faacutecil e espectacular um sincero Obrigado
Ao Doutor Armeacutenio Serra agradeccedilo pela boa disposiccedilatildeo pela amizade ajuda
nos espectros de IV e duacutevidas que me esclareceu ao longo deste trabalho
Agrave Doutora Isabel e agrave Susana pela amizade por me ajudarem diariamente e por
me explicarem todos os pormenores do trabalho experimental de Orgacircnica Um muito
obrigado
Agrave Dr Alexandra Gonsalves agradeccedilo pela realizaccedilatildeo dos LC-MS
A todo o Grupo de Quiacutemica Orgacircnica um muito obrigado pela simpatia ajuda
auxiacutelio de todos os dias De um modo muito particular ao Albertino ao Nelson Bruno
Fernanda Ameacutelia e D Lurdes Agrave minha colega de bancada Ana Boacuteia muito obrigado
pela companhia e amizade Ao Nuno e ao Filipe pela nossa Amizade Obrigado
Por uacuteltimo e porque os uacuteltimos satildeo sempre os primeiros agrave minha irmatilde Mariana
por tudo o que vivo com ela ao meu Pai e a minha Matildee porque sem vocecircs natildeo chegava
onde cheguei devo-vos tudo o que sou e por tudo o que eacute difiacutecil de explicar mas se
sente um gigante e amoroso Obrigado
E claro a ti Liliana pela forccedila carinho ternura paixatildeo e Amor um Beijo
especial -
Introduccedilatildeo
1
Capiacutetulo 1
Introduccedilatildeo
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas
ldquoA vida estaacute dominada pelas acccedilotildees assimeacutetricas Pode-se prever que todas as espeacutecies satildeo
fundamentalmente nas suas estruturas nas suas formas externas funccedilotildees de assimetria coacutesmicardquo
(Louis Pasteur)
Ateacute esta altura apenas os compostos quirais naturais (os ldquochiral poolrdquo)
provenientes de tecidos animais ou vegetais eram conhecidos Estes compostos que
constituiacuteam os tecidos animais e vegetais tinham caraacutecter assimeacutetrico o que permitia a
induccedilatildeo da quiralidade nos compostos por eles produzidos A formaccedilatildeo de compostos
quirais sem a presenccedila de organismos vivos era inexplicaacutevel1
Apesar de E Kant no seacuteculo XVIII jaacute ter percebido que a dissimetria dos
objectos resultava numa relaccedilatildeo particular entre eles e as suas imagens no espelho
Nesse mesmo seacuteculo dois cientistas Vanacutet Hoff e Le Bel iniciaram o que seria o
nascimento da estereoquiacutemica actual propondo que a geometria tetraeacutedrica do carbono
seria a causa da dissimetria molecular e da rotaccedilatildeo oacuteptica Estes autores assumiram que
havia uma correlaccedilatildeo entre o arranjo espacial das ligaccedilotildees e das propriedades das
moleacuteculas2
Nos iniacutecios do seacuteculo XX a maioria dos quiacutemicos orgacircnicos recorria agrave teacutecnica
de resoluccedilatildeo de misturas raceacutemicas quando era necessaacuterio obter compostos
enantiomericamente puros Posteriormente o uso de mateacuterias-primas quirais
produzidas pela natureza passou a ser a abordagem mais utilizada ateacute a segunda metade
do seacuteculo XX quando se iniciou o desenvolvimento de reagentes quirais que permitem
Introduccedilatildeo
2
a obtenccedilatildeo exclusiva de um enantioacutemero a partir de mateacuteria-prima aquiral processo
denominado por siacutentese assimeacutetrica
Em 1894 Emil Fischer introduziu o conceito de siacutentese assimeacutetrica baseado
nas suas experiecircncias laboratoriais de conversatildeo de um accediluacutecar no seu homologo
superior via formaccedilatildeo de ciano-hidrinas3
O conceito de induccedilatildeo assimeacutetrica soacute apareceu em 1952 Cram e Abd Elhafez4
publicaram um trabalho onde constataram que a formaccedilatildeo de novos centros quirais nos
produtos de reacccedilatildeo se relacionavam com os centros quirais jaacute existentes nos reagentes
A reacccedilatildeo de adiccedilatildeo de cloretos brometos e iodetos a aldeiacutedos ou cetonas que possuiam
um centro quiral adjacente ao grupo carbonilo conduzia agrave obtenccedilatildeo preferencial de um
dos estereoisoacutemeros
Foi durante os finais do seacuteculo XX que a siacutentese assimeacutetrica e o seu estudo
adquiriram uma importacircncia fundamental na investigaccedilatildeo quiacutemica e industrial
Wilkinson et al em 1966 desenvolveram catalisadores de Rh para a
hidrogenaccedilatildeo homogeacutenea de alcenos Hornet et al e Knowles et al independentemente
utilizaram uma monofosfina como auxiliar quiral para a hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
alcenos5
As uacuteltimas deacutecadas do seacuteculo XX foram muito produtivas nesta aacuterea de
investigaccedilatildeo tendo surgido na literatura uma grande quantidade de trabalhos publicados
na aacuterea da siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica Os maiores progressos registaram-se na cataacutelise
com organometaacutelicos sendo diversos tipos de complexos metaacutelicos actualmente
utilizados (Rh Ru Zn Al Ti Co etc) com ligandos natildeo soacute com foacutesforo mas tambeacutem
com nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre e com aplicaccedilotildees em vaacuterias reacccedilotildees de siacutentese
como as alquilaccedilotildees reduccedilotildees adiccedilotildees epoxidaccedilotildees cianaccedilotildees etc
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica eacute entendida como um meacutetodo de conversatildeo
de um material de partida aquiral num produto quiral em ambiente quiral2
Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
Bibliografia
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1997 10 1519-1523
Abstract
x
Abstract
The work presented in this thesis deals with the development of new chiral
catalysts appropriate for enantioselective catalytic processes namely alkylation and
trymethilsilylcyanation of aldehydes These processes allow for obtaining secondary
alcohols and chiral cyanohydrins respectively These compounds have a large spectrum
of applications namely in the pharmaceutical agrochemical and fragrance industries
The first phase of the work focused on the design and synthesis of new chiral
ligands We chose as starting reagents natural chiral compounds like L-aspartic acid and
L-glutamic acid We carried out structural modifications that would produce ligands
with a range of functionalities namely pyrrolidines aminosulfonamides and salens
In the second phase of our work the synthesized chiral ligands derived from L-
aspartic acid were tested in alkylation and trimethylsilylcyanation reactions of
benzaldehyde In the presence of these ligands conversions and ee values were low The
results that we obtained in the alkylation allowed for an interpretation of the influence
of different substituents on the pyrrolidine ring and of the presence of bulky groups
linked to the amino group thatrsquos linked to the C3 of the pyrrolidine ring Among the
ligands studied the one which showed the best result was the one that contained the
benzyl group attached to the pyrrolidine nitrogen and no substituent attached to the
amine group in position 3 of the ring A salen type ligand derived from L-aspartic acid was synthesized and tested in
the trimethylsilylcyanation of benzaldehyde The conversion and ee obtained were low
This ligand forms 7 membered flexible chelates with the metal a characteristic which
may possibly explain our results
A last objective of our studies was the development of a synthetic sequence for
obtaining pyrrolidines derived from L-glutamic acid Although some derivatives were
prepared it was not possible to conclude the synthetic sequence due to time limitations
Agradecimentos
xi
Agradecimentos
O trabalho apresentado nesta dissertaccedilatildeo foi realizado no Departamento de
Quiacutemica da Faculdade de Ciecircncias e Tecnologia da Universaidade de Coimbra
De um modo muito especial e sentido agradeccedilo agrave Doutora Maria Elisa Serra
pela sua orientaccedilatildeo Pela disponibilidade amizade por tudo o que me ensinou e me deu
a conhecer da Quiacutemica pela paciecircncia e ajuda E por me explicar as tarefas propostas
sempre com um sorriso Muito Obrigado
Agrave Doutora Dina Murtinho agradeccedilo pela sua orientaccedilatildeo constante
disponibilidade liccedilotildees de Orgacircnica e infinita ajuda Pela sua amizade no laboratoacuterio o
que tornou tudo mais faacutecil e espectacular um sincero Obrigado
Ao Doutor Armeacutenio Serra agradeccedilo pela boa disposiccedilatildeo pela amizade ajuda
nos espectros de IV e duacutevidas que me esclareceu ao longo deste trabalho
Agrave Doutora Isabel e agrave Susana pela amizade por me ajudarem diariamente e por
me explicarem todos os pormenores do trabalho experimental de Orgacircnica Um muito
obrigado
Agrave Dr Alexandra Gonsalves agradeccedilo pela realizaccedilatildeo dos LC-MS
A todo o Grupo de Quiacutemica Orgacircnica um muito obrigado pela simpatia ajuda
auxiacutelio de todos os dias De um modo muito particular ao Albertino ao Nelson Bruno
Fernanda Ameacutelia e D Lurdes Agrave minha colega de bancada Ana Boacuteia muito obrigado
pela companhia e amizade Ao Nuno e ao Filipe pela nossa Amizade Obrigado
Por uacuteltimo e porque os uacuteltimos satildeo sempre os primeiros agrave minha irmatilde Mariana
por tudo o que vivo com ela ao meu Pai e a minha Matildee porque sem vocecircs natildeo chegava
onde cheguei devo-vos tudo o que sou e por tudo o que eacute difiacutecil de explicar mas se
sente um gigante e amoroso Obrigado
E claro a ti Liliana pela forccedila carinho ternura paixatildeo e Amor um Beijo
especial -
Introduccedilatildeo
1
Capiacutetulo 1
Introduccedilatildeo
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas
ldquoA vida estaacute dominada pelas acccedilotildees assimeacutetricas Pode-se prever que todas as espeacutecies satildeo
fundamentalmente nas suas estruturas nas suas formas externas funccedilotildees de assimetria coacutesmicardquo
(Louis Pasteur)
Ateacute esta altura apenas os compostos quirais naturais (os ldquochiral poolrdquo)
provenientes de tecidos animais ou vegetais eram conhecidos Estes compostos que
constituiacuteam os tecidos animais e vegetais tinham caraacutecter assimeacutetrico o que permitia a
induccedilatildeo da quiralidade nos compostos por eles produzidos A formaccedilatildeo de compostos
quirais sem a presenccedila de organismos vivos era inexplicaacutevel1
Apesar de E Kant no seacuteculo XVIII jaacute ter percebido que a dissimetria dos
objectos resultava numa relaccedilatildeo particular entre eles e as suas imagens no espelho
Nesse mesmo seacuteculo dois cientistas Vanacutet Hoff e Le Bel iniciaram o que seria o
nascimento da estereoquiacutemica actual propondo que a geometria tetraeacutedrica do carbono
seria a causa da dissimetria molecular e da rotaccedilatildeo oacuteptica Estes autores assumiram que
havia uma correlaccedilatildeo entre o arranjo espacial das ligaccedilotildees e das propriedades das
moleacuteculas2
Nos iniacutecios do seacuteculo XX a maioria dos quiacutemicos orgacircnicos recorria agrave teacutecnica
de resoluccedilatildeo de misturas raceacutemicas quando era necessaacuterio obter compostos
enantiomericamente puros Posteriormente o uso de mateacuterias-primas quirais
produzidas pela natureza passou a ser a abordagem mais utilizada ateacute a segunda metade
do seacuteculo XX quando se iniciou o desenvolvimento de reagentes quirais que permitem
Introduccedilatildeo
2
a obtenccedilatildeo exclusiva de um enantioacutemero a partir de mateacuteria-prima aquiral processo
denominado por siacutentese assimeacutetrica
Em 1894 Emil Fischer introduziu o conceito de siacutentese assimeacutetrica baseado
nas suas experiecircncias laboratoriais de conversatildeo de um accediluacutecar no seu homologo
superior via formaccedilatildeo de ciano-hidrinas3
O conceito de induccedilatildeo assimeacutetrica soacute apareceu em 1952 Cram e Abd Elhafez4
publicaram um trabalho onde constataram que a formaccedilatildeo de novos centros quirais nos
produtos de reacccedilatildeo se relacionavam com os centros quirais jaacute existentes nos reagentes
A reacccedilatildeo de adiccedilatildeo de cloretos brometos e iodetos a aldeiacutedos ou cetonas que possuiam
um centro quiral adjacente ao grupo carbonilo conduzia agrave obtenccedilatildeo preferencial de um
dos estereoisoacutemeros
Foi durante os finais do seacuteculo XX que a siacutentese assimeacutetrica e o seu estudo
adquiriram uma importacircncia fundamental na investigaccedilatildeo quiacutemica e industrial
Wilkinson et al em 1966 desenvolveram catalisadores de Rh para a
hidrogenaccedilatildeo homogeacutenea de alcenos Hornet et al e Knowles et al independentemente
utilizaram uma monofosfina como auxiliar quiral para a hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
alcenos5
As uacuteltimas deacutecadas do seacuteculo XX foram muito produtivas nesta aacuterea de
investigaccedilatildeo tendo surgido na literatura uma grande quantidade de trabalhos publicados
na aacuterea da siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica Os maiores progressos registaram-se na cataacutelise
com organometaacutelicos sendo diversos tipos de complexos metaacutelicos actualmente
utilizados (Rh Ru Zn Al Ti Co etc) com ligandos natildeo soacute com foacutesforo mas tambeacutem
com nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre e com aplicaccedilotildees em vaacuterias reacccedilotildees de siacutentese
como as alquilaccedilotildees reduccedilotildees adiccedilotildees epoxidaccedilotildees cianaccedilotildees etc
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica eacute entendida como um meacutetodo de conversatildeo
de um material de partida aquiral num produto quiral em ambiente quiral2
Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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1997 10 1519-1523
Agradecimentos
xi
Agradecimentos
O trabalho apresentado nesta dissertaccedilatildeo foi realizado no Departamento de
Quiacutemica da Faculdade de Ciecircncias e Tecnologia da Universaidade de Coimbra
De um modo muito especial e sentido agradeccedilo agrave Doutora Maria Elisa Serra
pela sua orientaccedilatildeo Pela disponibilidade amizade por tudo o que me ensinou e me deu
a conhecer da Quiacutemica pela paciecircncia e ajuda E por me explicar as tarefas propostas
sempre com um sorriso Muito Obrigado
Agrave Doutora Dina Murtinho agradeccedilo pela sua orientaccedilatildeo constante
disponibilidade liccedilotildees de Orgacircnica e infinita ajuda Pela sua amizade no laboratoacuterio o
que tornou tudo mais faacutecil e espectacular um sincero Obrigado
Ao Doutor Armeacutenio Serra agradeccedilo pela boa disposiccedilatildeo pela amizade ajuda
nos espectros de IV e duacutevidas que me esclareceu ao longo deste trabalho
Agrave Doutora Isabel e agrave Susana pela amizade por me ajudarem diariamente e por
me explicarem todos os pormenores do trabalho experimental de Orgacircnica Um muito
obrigado
Agrave Dr Alexandra Gonsalves agradeccedilo pela realizaccedilatildeo dos LC-MS
A todo o Grupo de Quiacutemica Orgacircnica um muito obrigado pela simpatia ajuda
auxiacutelio de todos os dias De um modo muito particular ao Albertino ao Nelson Bruno
Fernanda Ameacutelia e D Lurdes Agrave minha colega de bancada Ana Boacuteia muito obrigado
pela companhia e amizade Ao Nuno e ao Filipe pela nossa Amizade Obrigado
Por uacuteltimo e porque os uacuteltimos satildeo sempre os primeiros agrave minha irmatilde Mariana
por tudo o que vivo com ela ao meu Pai e a minha Matildee porque sem vocecircs natildeo chegava
onde cheguei devo-vos tudo o que sou e por tudo o que eacute difiacutecil de explicar mas se
sente um gigante e amoroso Obrigado
E claro a ti Liliana pela forccedila carinho ternura paixatildeo e Amor um Beijo
especial -
Introduccedilatildeo
1
Capiacutetulo 1
Introduccedilatildeo
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas
ldquoA vida estaacute dominada pelas acccedilotildees assimeacutetricas Pode-se prever que todas as espeacutecies satildeo
fundamentalmente nas suas estruturas nas suas formas externas funccedilotildees de assimetria coacutesmicardquo
(Louis Pasteur)
Ateacute esta altura apenas os compostos quirais naturais (os ldquochiral poolrdquo)
provenientes de tecidos animais ou vegetais eram conhecidos Estes compostos que
constituiacuteam os tecidos animais e vegetais tinham caraacutecter assimeacutetrico o que permitia a
induccedilatildeo da quiralidade nos compostos por eles produzidos A formaccedilatildeo de compostos
quirais sem a presenccedila de organismos vivos era inexplicaacutevel1
Apesar de E Kant no seacuteculo XVIII jaacute ter percebido que a dissimetria dos
objectos resultava numa relaccedilatildeo particular entre eles e as suas imagens no espelho
Nesse mesmo seacuteculo dois cientistas Vanacutet Hoff e Le Bel iniciaram o que seria o
nascimento da estereoquiacutemica actual propondo que a geometria tetraeacutedrica do carbono
seria a causa da dissimetria molecular e da rotaccedilatildeo oacuteptica Estes autores assumiram que
havia uma correlaccedilatildeo entre o arranjo espacial das ligaccedilotildees e das propriedades das
moleacuteculas2
Nos iniacutecios do seacuteculo XX a maioria dos quiacutemicos orgacircnicos recorria agrave teacutecnica
de resoluccedilatildeo de misturas raceacutemicas quando era necessaacuterio obter compostos
enantiomericamente puros Posteriormente o uso de mateacuterias-primas quirais
produzidas pela natureza passou a ser a abordagem mais utilizada ateacute a segunda metade
do seacuteculo XX quando se iniciou o desenvolvimento de reagentes quirais que permitem
Introduccedilatildeo
2
a obtenccedilatildeo exclusiva de um enantioacutemero a partir de mateacuteria-prima aquiral processo
denominado por siacutentese assimeacutetrica
Em 1894 Emil Fischer introduziu o conceito de siacutentese assimeacutetrica baseado
nas suas experiecircncias laboratoriais de conversatildeo de um accediluacutecar no seu homologo
superior via formaccedilatildeo de ciano-hidrinas3
O conceito de induccedilatildeo assimeacutetrica soacute apareceu em 1952 Cram e Abd Elhafez4
publicaram um trabalho onde constataram que a formaccedilatildeo de novos centros quirais nos
produtos de reacccedilatildeo se relacionavam com os centros quirais jaacute existentes nos reagentes
A reacccedilatildeo de adiccedilatildeo de cloretos brometos e iodetos a aldeiacutedos ou cetonas que possuiam
um centro quiral adjacente ao grupo carbonilo conduzia agrave obtenccedilatildeo preferencial de um
dos estereoisoacutemeros
Foi durante os finais do seacuteculo XX que a siacutentese assimeacutetrica e o seu estudo
adquiriram uma importacircncia fundamental na investigaccedilatildeo quiacutemica e industrial
Wilkinson et al em 1966 desenvolveram catalisadores de Rh para a
hidrogenaccedilatildeo homogeacutenea de alcenos Hornet et al e Knowles et al independentemente
utilizaram uma monofosfina como auxiliar quiral para a hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
alcenos5
As uacuteltimas deacutecadas do seacuteculo XX foram muito produtivas nesta aacuterea de
investigaccedilatildeo tendo surgido na literatura uma grande quantidade de trabalhos publicados
na aacuterea da siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica Os maiores progressos registaram-se na cataacutelise
com organometaacutelicos sendo diversos tipos de complexos metaacutelicos actualmente
utilizados (Rh Ru Zn Al Ti Co etc) com ligandos natildeo soacute com foacutesforo mas tambeacutem
com nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre e com aplicaccedilotildees em vaacuterias reacccedilotildees de siacutentese
como as alquilaccedilotildees reduccedilotildees adiccedilotildees epoxidaccedilotildees cianaccedilotildees etc
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica eacute entendida como um meacutetodo de conversatildeo
de um material de partida aquiral num produto quiral em ambiente quiral2
Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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1997 10 1519-1523
Introduccedilatildeo
1
Capiacutetulo 1
Introduccedilatildeo
11 Siacutentese Assimeacutetrica Breves Notas Histoacutericas
ldquoA vida estaacute dominada pelas acccedilotildees assimeacutetricas Pode-se prever que todas as espeacutecies satildeo
fundamentalmente nas suas estruturas nas suas formas externas funccedilotildees de assimetria coacutesmicardquo
(Louis Pasteur)
Ateacute esta altura apenas os compostos quirais naturais (os ldquochiral poolrdquo)
provenientes de tecidos animais ou vegetais eram conhecidos Estes compostos que
constituiacuteam os tecidos animais e vegetais tinham caraacutecter assimeacutetrico o que permitia a
induccedilatildeo da quiralidade nos compostos por eles produzidos A formaccedilatildeo de compostos
quirais sem a presenccedila de organismos vivos era inexplicaacutevel1
Apesar de E Kant no seacuteculo XVIII jaacute ter percebido que a dissimetria dos
objectos resultava numa relaccedilatildeo particular entre eles e as suas imagens no espelho
Nesse mesmo seacuteculo dois cientistas Vanacutet Hoff e Le Bel iniciaram o que seria o
nascimento da estereoquiacutemica actual propondo que a geometria tetraeacutedrica do carbono
seria a causa da dissimetria molecular e da rotaccedilatildeo oacuteptica Estes autores assumiram que
havia uma correlaccedilatildeo entre o arranjo espacial das ligaccedilotildees e das propriedades das
moleacuteculas2
Nos iniacutecios do seacuteculo XX a maioria dos quiacutemicos orgacircnicos recorria agrave teacutecnica
de resoluccedilatildeo de misturas raceacutemicas quando era necessaacuterio obter compostos
enantiomericamente puros Posteriormente o uso de mateacuterias-primas quirais
produzidas pela natureza passou a ser a abordagem mais utilizada ateacute a segunda metade
do seacuteculo XX quando se iniciou o desenvolvimento de reagentes quirais que permitem
Introduccedilatildeo
2
a obtenccedilatildeo exclusiva de um enantioacutemero a partir de mateacuteria-prima aquiral processo
denominado por siacutentese assimeacutetrica
Em 1894 Emil Fischer introduziu o conceito de siacutentese assimeacutetrica baseado
nas suas experiecircncias laboratoriais de conversatildeo de um accediluacutecar no seu homologo
superior via formaccedilatildeo de ciano-hidrinas3
O conceito de induccedilatildeo assimeacutetrica soacute apareceu em 1952 Cram e Abd Elhafez4
publicaram um trabalho onde constataram que a formaccedilatildeo de novos centros quirais nos
produtos de reacccedilatildeo se relacionavam com os centros quirais jaacute existentes nos reagentes
A reacccedilatildeo de adiccedilatildeo de cloretos brometos e iodetos a aldeiacutedos ou cetonas que possuiam
um centro quiral adjacente ao grupo carbonilo conduzia agrave obtenccedilatildeo preferencial de um
dos estereoisoacutemeros
Foi durante os finais do seacuteculo XX que a siacutentese assimeacutetrica e o seu estudo
adquiriram uma importacircncia fundamental na investigaccedilatildeo quiacutemica e industrial
Wilkinson et al em 1966 desenvolveram catalisadores de Rh para a
hidrogenaccedilatildeo homogeacutenea de alcenos Hornet et al e Knowles et al independentemente
utilizaram uma monofosfina como auxiliar quiral para a hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
alcenos5
As uacuteltimas deacutecadas do seacuteculo XX foram muito produtivas nesta aacuterea de
investigaccedilatildeo tendo surgido na literatura uma grande quantidade de trabalhos publicados
na aacuterea da siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica Os maiores progressos registaram-se na cataacutelise
com organometaacutelicos sendo diversos tipos de complexos metaacutelicos actualmente
utilizados (Rh Ru Zn Al Ti Co etc) com ligandos natildeo soacute com foacutesforo mas tambeacutem
com nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre e com aplicaccedilotildees em vaacuterias reacccedilotildees de siacutentese
como as alquilaccedilotildees reduccedilotildees adiccedilotildees epoxidaccedilotildees cianaccedilotildees etc
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica eacute entendida como um meacutetodo de conversatildeo
de um material de partida aquiral num produto quiral em ambiente quiral2
Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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1997 10 1519-1523
Introduccedilatildeo
2
a obtenccedilatildeo exclusiva de um enantioacutemero a partir de mateacuteria-prima aquiral processo
denominado por siacutentese assimeacutetrica
Em 1894 Emil Fischer introduziu o conceito de siacutentese assimeacutetrica baseado
nas suas experiecircncias laboratoriais de conversatildeo de um accediluacutecar no seu homologo
superior via formaccedilatildeo de ciano-hidrinas3
O conceito de induccedilatildeo assimeacutetrica soacute apareceu em 1952 Cram e Abd Elhafez4
publicaram um trabalho onde constataram que a formaccedilatildeo de novos centros quirais nos
produtos de reacccedilatildeo se relacionavam com os centros quirais jaacute existentes nos reagentes
A reacccedilatildeo de adiccedilatildeo de cloretos brometos e iodetos a aldeiacutedos ou cetonas que possuiam
um centro quiral adjacente ao grupo carbonilo conduzia agrave obtenccedilatildeo preferencial de um
dos estereoisoacutemeros
Foi durante os finais do seacuteculo XX que a siacutentese assimeacutetrica e o seu estudo
adquiriram uma importacircncia fundamental na investigaccedilatildeo quiacutemica e industrial
Wilkinson et al em 1966 desenvolveram catalisadores de Rh para a
hidrogenaccedilatildeo homogeacutenea de alcenos Hornet et al e Knowles et al independentemente
utilizaram uma monofosfina como auxiliar quiral para a hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
alcenos5
As uacuteltimas deacutecadas do seacuteculo XX foram muito produtivas nesta aacuterea de
investigaccedilatildeo tendo surgido na literatura uma grande quantidade de trabalhos publicados
na aacuterea da siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica Os maiores progressos registaram-se na cataacutelise
com organometaacutelicos sendo diversos tipos de complexos metaacutelicos actualmente
utilizados (Rh Ru Zn Al Ti Co etc) com ligandos natildeo soacute com foacutesforo mas tambeacutem
com nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre e com aplicaccedilotildees em vaacuterias reacccedilotildees de siacutentese
como as alquilaccedilotildees reduccedilotildees adiccedilotildees epoxidaccedilotildees cianaccedilotildees etc
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica eacute entendida como um meacutetodo de conversatildeo
de um material de partida aquiral num produto quiral em ambiente quiral2
Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Introduccedilatildeo
3
12 Siacutentese Assimeacutetrica Importacircncia e Aplicaccedilotildees
A importacircncia de se descobrir novas rotas de siacutentese assimeacutetrica decorre entre
outras do facto de formas enantiomeacutericas de um produto natural ou sinteacutetico
interagirem na maioria das vezes de forma diferente com sistemas bioloacutegicos formados
a partir de moleacuteculas quirais (aminoaacutecidos hidratos de carbono etc) e por essa razatildeo
poderem apresentar propriedades bioloacutegicas e farmacoloacutegicas distintas
Os dois enantioacutemeros podem ter igual ou diferente tipo de actividade por
exemplo um pode ser terapecircutico e outro pode ser ineficiente ou ateacute toacutexico
Um comportamento diferente e interessante eacute o apresentado pela L-DOPA usado no
tratamento da doenccedila de Parkinson O composto activo eacute a dopamina aquiral formada
a partir de 11 por descaboxilaccedilatildeo no organismo com o auxilio de uma enzima Como a
dopamina natildeo consegue passar a barreira sanguiacutenea do ceacuterebro para alcanccedilar o centro
activo o composto 11 eacute o que se administra A enzima L-DOPA descarboxilase
discrimina entre os dois enantioacutemeros da DOPA e soacute descarboxila o enantioacutemero(L)
Eacute entatildeo essencial que a DOPA seja administrada na sua forma L
11
A acumulaccedilatildeo de D-DOPA que natildeo eacute metabolizada pelas enzimas do corpo humano
pode ser perigosa2
Natildeo soacute este exemplo demonstra que um par de enantioacutemeros apresenta
propriedades farmacoloacutegicas distintas outros podem ser apresentados Enantioacutemeros
possuem diferentes propriedades como o sabor ou o aroma Por exemplo a D-
asparagina tem sabor doce enquanto que a L-asparagina natural eacute amarga A (S)-(+)-
carvona cheira a alcaravea enquanto que o seu enantioacutemero (R) cheira a menta verde O
(R)-limoneno cheira a laranja e o seu enantioacutemero (S) a limatildeo2
HO
HO R
HH2NR= H (Dopamina)R= COOH (L-DOPA)
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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1997 10 1519-1523
Introduccedilatildeo
4
Tabela 11 ndash Diferentes comportamentos de enantioacutemeros
L-asparagina sabor amargo
D-asparagina sabor doce
(R)-carnova cheira a menta
(S)-carnova cheira a alcaravea
(R)-limoneno cheira a laranja
(S)-limoneno cheira a limatildeo
(R)-talidomina efeito sedativo
(S)-talidomida efeito teratoacutegenico
Podemos afirmar que o enantioacutemero indesejado pode natildeo possuir actividade
farmacoloacutegica mas a sua presenccedila pode fazer diminuir a actividade do enantioacutemero
activo
Dado que a actividade bioloacutegica dos dois enantioacutemeros eacute significativamente
diferente natildeo eacute surpreendente que a siacutentese de compostos quirais enantiomericamente
puros tambeacutem conhecida como siacutentese assimeacutetrica seja uma aacuterea da investigaccedilatildeo
quiacutemica com um enorme potencial
Agrave escala industrial a utilizaccedilatildeo da siacutentese assimeacutetrica tem-se restringido agrave aacuterea da
quiacutemica fina com aplicaccedilotildees natildeo soacute na induacutestria farmacecircutica mas tambeacutem na agro
quiacutemica e na industria alimentar (na siacutentese de aditivos e aromatizantes)5
Os compostos opticamente activos podem obter-se por trecircs vias principais por
resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros por construccedilatildeo da estrutura a partir de um
percursor que possua um centro quiral e por siacutentese assimeacutetrica2
Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Introduccedilatildeo
5
A primeira via resoluccedilatildeo de uma mistura de enantioacutemeros consiste na
transformaccedilatildeo dos enantioacutemeros em diastereoisoacutemeros separaccedilatildeo e posterior
regeneraccedilatildeo dos enantioacutemeros livres Este tipo de resoluccedilatildeo eacute praticamente impossiacutevel
por a enantiomeria natildeo se reflectir ao niacutevel macroscoacutepico do cristal e por ser uma via
muito trabalhosa envolve quase sempre a perda do isoacutemero natildeo pretendido67
A construccedilatildeo da estrutura sobre uma base quiral tira partido da grande
variedade de precursores que se podem convenientemente obter a partir de fontes
naturais tradicionalmente designadas por ldquochiral poolrdquo como jaacute foi referido Deste
espectro de fontes naturais fazem parte os aminoaacutecidos hidroxiaacutecidos hidratos de
carbono e seus derivados terpenos e alcaloacuteides O objectivo da utilizaccedilatildeo destas fontes
eacute arquitectar sinteticamente modificaccedilotildees estruturais sobre compostos que possuem
centros quirais sem que haja destruiccedilatildeo desses centros quirais
A uacuteltima das vias para a obtenccedilatildeo de compostos opticamente activos tem como
base o processo sinteacutetico em que uma unidade aquiral numa moleacutecula eacute convertida
numa unidade quiral de tal modo que os estereoisoacutemeros possiacuteveis (enantioacutemeros ou
diastereoisoacutemeros) se formam em quantidades diferentes E a este processo daacute-se o
nome de siacutentese assimeacutetrica
A siacutentese assimeacutetrica envolve a formaccedilatildeo de um novo centro quiral num
substrato sob a influecircncia de um outro grupo quiral Existem vaacuterios meacutetodos pelos
quais se pode gerar um centro quiral distribuindo-se em quatro classes principais2
1) Meacutetodos controlados pelo substrato
2) Meacutetodos controlados por um auxiliar
3) Meacutetodos controlados pelo reagente
S P
S + A S-A R P
R PS
Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
Bibliografia
59
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Introduccedilatildeo
6
4) Meacutetodos catalisados pelo catalisador
Nos dois primeiros meacutetodos (designados por meacutetodos de siacutentese assimeacutetrica de
1ordf e 2ordf geraccedilatildeo) a induccedilatildeo de quiralidade no produto eacute conseguida atraveacutes da reacccedilatildeo de
um reagente aquiral com um substrato quiral ou com um substrato aquiral ao qual foi
acoplado um reagente quiral A formaccedilatildeo do novo centro quiral ocorre em ambos os
casos por reacccedilatildeo do substrato com um reagente aquiral num local diastereotoacutepico em
que a induccedilatildeo de quiralidade eacute controlada pelo centro quiral preacute-existente Quando se
utiliza um auxiliar quiral eacute necessaacuterio efectuar a sua remoccedilatildeo no final da transformaccedilatildeo
enantiosselectiva o que torna este meacutetodo de siacutentese mais moroso258
A utilizaccedilatildeo de auxiliares quirais torna-se numa abordagem mais flexiacutevel na
siacutentese assimeacutetrica do que propriamente o uso de substratos quirais
Nos meacutetodos controlados pelo reagente ou de 3ordf geraccedilatildeo um substrato aquiral
eacute directamente convertido num produto quiral por reacccedilatildeo com um reagente quiral Ao
contraacuterio dos referidos em primeiro lugar 1ordf e 2ordf geraccedilatildeo onde a induccedilatildeo de quiralidade
eacute intramolecular nos de 3ordf geraccedilatildeo o controlo esteacutereo eacute conseguido
intermolecularmente
Em todos os meacutetodos anteriormente referidos satildeo necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de compostos enantiomericamente puros o que de um modo geral
encarece o produto final
Nas uacuteltimas trecircs deacutecadas foram conseguidos avanccedilos mais significativos na
siacutentese assimeacutetrica com a utilizaccedilatildeo de catalisadores quirais designados meacutetodos de 4ordf
geraccedilatildeo Neste caso um substrato proquiral eacute directamente convertido num produto
quiral atraveacutes do uso de um reagente aquiral na presenccedila e de um catalisador quiral
Podendo estes catalisadores ser divididos em duas classes os sinteacuteticos
(organometaacutelicos) e os bioloacutegicos (microrganismos e enzimas)9
Em alguns processos cataliacuteticos a utilizaccedilatildeo de um ligando quiral aumenta a
velocidade de uma transformaccedilatildeo cataliacutetica jaacute existente O ligando e o processo
Cat PS
CatLPS
Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Introduccedilatildeo
7
cataliacutetico preacute existente actuam em sinergia e simultaneamente A natureza do ligando e a
sua interacccedilatildeo com outros componentes usualmente um complexo metaacutelico afectam
sempre a selectividade e a velocidade da reacccedilatildeo por eles catalisada A vantagem oacutebvia
da siacutentese cataliacutetica assimeacutetrica eacute que apenas pequenas quantidades de catalisador quiral
satildeo necessaacuterias para gerar grandes quantidades de produtos quirais figura 112810
Figura 11 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da cataacutelise enantiosselectiva
Eacute de salientar que a escolha de um ligando para uma siacutentese cataliacutetica
assimeacutetrica eacute fulcral para que se obtenham bons excessos enantiomeacutericos Na maioria
dos trabalhos publicados a siacutentese de novos ligandos quirais eacute efectuada utilizando
como mateacuteria-prima compostos quirais que satildeo mais tarde modificados Os compostos
quirais de ocorrecircncia natural representam uma fonte enorme e diversificada de materiais
de partida O facto de serem economicamente acessiacuteveis torna estes compostos muito
uacuteteis
De acordo com a literatura os compostos de partida mais usuais para a
obtenccedilatildeo de ligandos quirais satildeo aminoaacutecidos1112131415 hidroxiaacutecidos naturais16
hidratos de carbono17 terpenos18 e alcaloacuteides19
A escolha do ligando a utilizar numa determinada reacccedilatildeo eacute muitas vezes
efectuada pelo meacutetodo de tentativa e erro apesar de em algumas reacccedilotildees cataliacuteticas
enantiosselectivas o mecanismo pelo que se processa a induccedilatildeo de quiralidade esteja
estabelecido
Actualmente a siacutentese assimeacutetrica cataliacutetica com metais de transiccedilatildeo tornou-se
numa das mais importantes ferramentas para a produccedilatildeo de compostos quirais2820
Muitas das reacccedilotildees de siacutentese assimeacutetrica satildeo catalisadas por complexos
organometaacutelicos O metal utilizado depende da reacccedilatildeo cataliacutetica em causa e deve ser
Substrato (aquiral)
Catalisador(quiral)
Complexo Catalisador - substrato (quiral)
Reacccedilatildeo
Complexo Catalisador - produto (quiral)
Catalisador (aquiral)
Produto(quiral)
Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Introduccedilatildeo
8
aquele que apresente conversotildees mais elevadas e melhor induccedilatildeo de quiralidade embora
em muitos casos se utilize o mesmo metal que jaacute era usado nos processos natildeo esteacutereo-
especiacuteficos Por exemplo as reacccedilotildees de reduccedilatildeo enantiosselectiva de cetonas podem
ser catalisadas por complexos de Rh Ru ou Ir A escolha do metal mais adequado eacute
feita neste caso com base nas caracteriacutesticas dos ligandos e no tipo de substratos a
reduzir os complexos de Rh e Ru satildeo mais utilizados na hidrogenaccedilatildeo assimeacutetrica de
cetonas funcionalizadas e quando os ligandos satildeo fosfinas quando o substrato eacute uma β-
dicetona ou quando os ligandos possuem nitrogeacutenio os melhores resultados satildeo obtidos
com Ru e Ir Factores como a geometria de coordenaccedilatildeo os estados de oxidaccedilatildeo a
acidez do metal a capacidade de transferecircncia de electrotildees e a estabilidade das espeacutecies
cataliacuteticas podem ser determinantes na escolha do metal mais adequado para uma dada
transformaccedilatildeo258
Na tabela 12 apresentam-se alguns exemplos da aplicaccedilatildeo de complexos na cataacutelise
enantiosselectiva homogeacutenea para fins comerciais
Tabela 12 ndash Algumas aplicaccedilotildees comercias da cataacutelise enantiosselectiva homogeacutenea na
aacuterea da quiacutemica fina5
Reacccedilatildeo Catalisador Produto Aplicaccedilatildeo
Hidrogenaccedilatildeo Ru(S)-BINAP (S)-Naproxen Farmacecircutica
Hidrogenaccedilatildeo de
Enamidas RhDIPAMP L-DOPA
L-Fenilalanina Farmacecircutica
Aditivo de comida
Isomerizaccedilatildeo de
Aminas aliacutelicas Rh(S)-BINAP L-Mentol Aroma Quiacutemico
Epoxidaccedilatildeo de
Aacutelcoois aliacutelicos
Ti(OiPr)4tBuOOH
Tartarato de di-
isopropilo
Glicidol de disparlure
Intermediaacuterio da siacutentese de um
atraente de insectos
ciclopropanaccedilatildeo Cubase de Schiff quiral Cilastatina Farmacecircutica
Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
Bibliografia
59
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Introduccedilatildeo
9
Na cataacutelise assimeacutetrica inicialmente eram usadas fosfiacutenas terciaacuterias com aacutetomos
de foacutesforo como centros quirais Mais tarde passaram a desenvolver-se estudos com
complexos quirais com aacutetomos de carbono assimeacutetricos
Nos anos 70 e 80 comeccedilaram a ser usados ligandos contendo o grupo funcional
amina A utilizaccedilatildeo deste tipo de ligandos tem uma vantagem clara que eacute a maior
facilidade de obter estes ligandos numa forma enantiomericamente pura
13 Siacutentese Assimeacutetrica Actualidade e Perspectivas Futuras
O planeamento e desenvolvimento de novas substacircncias bioactivas requer um
grande conhecimento das estruturas moleculares e da sua relaccedilatildeo com propriedades
bioloacutegicas Estes conhecimentos tornam possiacutevel que substacircncias preparadas no
laboratoacuterio seja utilizadas em substituiccedilatildeo de produtos naturais
Muitos dos faacutermacos sintetizados apresentam-se na foacutermula raceacutemica
exceptuando alguns casos de faacutermacos semi-sinteacuteticos que tem como material de
partida compostos naturais (antibioacuteticos esteroacuteides e glicosiacutedeos)9
A industria farmacecircutica durante anos ignorou a importacircncia da pureza oacuteptica
dos princiacutepios activos pelo que muitos dos medicamentos eram apresentados com
misturas raceacutemicas Tais misturas podem ser muito prejudiciais para a sauacutede puacuteblica
como eacute o caso da talidomida Neste caso particular o faacutermaco era comercializado na
forma raceacutemica o enantioacutemero (R) tinha um efeito terapecircutico tranquilizante enquanto
o enantioacutemero (S) apresentava um efeito teratoacutegenico
Presentemente existe legislaccedilatildeo exigindo que novos faacutermacos raceacutemicos soacute
sejam lanccedilados no mercado com determinadas restriccedilotildees Organizaccedilotildees como a FDA (
Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos da Ameacuterica e a Agecircncia Europeia
do Medicamento (EMEA) tem directrizes severas para a introduccedilatildeo e comercializaccedilatildeo
de um novo medicamento A comercializaccedilatildeo de um medicamento na forma raceacutemica
soacute eacute permitida quando testes rigorosos nomeadamente testes toxicoloacutegicos e ensaios
Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Introduccedilatildeo
10
cliacutenicos forem realizados para cada um dos enantioacutemeros e de seguida comparados
com os resultados da mistura raceacutemica9
14 Alquilaccedilatildeo Assimeacutetrica de Aldeiacutedos
A construccedilatildeo de ligaccedilotildees carbono-carbono eacute uma operaccedilatildeo fundamental em
siacutentese orgacircnica A adiccedilatildeo de reagentes organometaacutelicos a compostos de carbonilo eacute
uma das reacccedilotildees mais comuns para este efeito conduzindo agrave obtenccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios2202122
A alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes organometaacutelicos na
presenccedila de ligandos quirais permite obter aacutelcoois secundaacuterios opticamente activos
(Esquema 11)
Esquema 11
Este meacutetodo traz algumas vantagens nomeadamente a possibilidade de promover a
elongaccedilatildeo da cadeia carbonada simultaneamente com a geraccedilatildeo de um centro quiral Os
aacutelcoois secundaacuterios quirais satildeo componentes de vaacuterios compostos de ocorrecircncia natural
e tecircm uma vasta aplicaccedilatildeo na quiacutemica fina8 Muitos compostos com actividade bioloacutegica
possuem na sua estrutura aacutelcoois secundaacuterios Estes satildeo unidades estruturais em
faacutermacos agroquiacutemicos pesticidas e perfumes Satildeo tambeacutem percursores importantes na
siacutentese de outros compostos quirais como halogenetos aminas eacutesteres eacuteteres etc8
No caso da alquilaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos a transformaccedilatildeo que daacute origem agrave
produccedilatildeo dos aacutelcoois quirais resulta da adiccedilatildeo de diferentes reagentes organometaacutelicos
de liacutetio magneacutesio cobre alumiacutenio titacircnio e zinco a aldeiacutedos na presenccedila de um ligando
quiral8
R H
OZnR2
LR R
OHH
Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
Bibliografia
59
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Introduccedilatildeo
11
No final da deacutecada de 70 mais propriamente em 1978 foi publicado o primeiro
exemplo de uma reacccedilatildeo enantiosselectiva de alquilaccedilatildeo com uso de organometaacutelicos
por Mukaiyama et al Estes autores efectuaram a adiccedilatildeo de alquil-liacutetio e dialquilmagneacutesio
a aldeiacutedos utilizando um aminoaacutelcool quiral derivado da (S)-prolina Esquema 12 Os
excessos obtidos foram 95 e 92 respectivamente A utilizaccedilatildeo destes meacutetodos eacute no
entanto limitada uma vez que estes reagentes organometaacutelicos reagem com os aldeiacutedos
sem que seja necessaacuterio a intervenccedilatildeo do ligando existindo sempre um caminho natildeo
cataliacutetico que daacute resultados raceacutemicos8 Assim satildeo sempre necessaacuterias quantidades
estequiomeacutetricas de ligandos para que se consigam ee elevados
Esquema 12
Em contraste com este tipo de compostos os reagentes organometaacutelicos de
zinco natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos Estes satildeo praticamente inertes nas
reacccedilotildees com aldeiacutedos pois a sua nucleofilicidade eacute baixa No entanto a sua reactividade
pode aumentar na presenccedila de determinados aditivos tornando-os assim compostos
muito uacuteteis e muito utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
Os organozincos natildeo reagem directamente com os aldeiacutedos devido agraves
caracteriacutesticas estruturais das moleacuteculas dos dialquilzincos sendo necessaacuterio a presenccedila
de um ligando Estas moleacuteculas apresentam uma estrutura linear sendo pouco polares e
pouco reactivas Mas na presenccedila de um ligando quiral ambas as moleacuteculas coordenam
e a estrutura linear do dialquilzinco passa para uma estrutura aproximadamente
tetraeacutedrica As ligaccedilotildees Zn-R ficam mais compridas e a nucleofilicidade dos grupos
alquilo ligados ao zinco aumenta8
CHO
H
PhOHBu 95 ee (S)
H
PhEtOH 92 ee (R)
BuLi
Et2 Mg
L
L
NMe
N
LiO
L=
Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Introduccedilatildeo
12
Ligandos quirais contendo aacutetomos dadores de electrotildees como o nitrogeacutenio e o
oxigeacutenio coordenam com os reagentes organometaacutelicos de zinco gerando complexos
capazes de diferenciar as faces enantiotoacutepicas dos aldeiacutedos ocorrendo assim um
controlo natildeo soacute estereoquiacutemico da adiccedilatildeo dos reagentes de organozinco como tambeacutem
a activaccedilatildeo dos reagentes de zinco
Existem dois mecanismos distintos para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos com reagentes de dialquilzinco Diferenciando-se soacute nas
espeacutecies que promovem as reacccedilotildees
Um dos mecanismo eacute promovido por bases de Lewis (B) e o outro por aacutecidos
de Lewis (A) No primeiro mecanismo o catalisador eacute uma base de Lewis (compostos
que contem nitrogeacutenio oxigeacutenio e enxofre) como no caso dos aminoaacutelcoois diaminas e
aminosulfonamidas A base activa os reagentes de dialquilzinco atraveacutes da formaccedilatildeo de
zincatos que reagem com aldeiacutedos induzindo a formaccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios
quirais220 Quando o catalisador eacute um aacutecido Lewis quiral a formaccedilatildeo do aacutelcool
secundaacuterio quiral deve-se ao facto de este aumentar a electrofilicidade do aldeiacutedo
coordenando o aacutetomo de oxigeacutenio ao catalisador e facilitando o ataque do reagente de
dialquilzinco220 (Esquema 13)
Esquema 13
Na alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo utilizados diferentes tipos de
ligandos nomeadamente dioacuteis diaminas e seus derivados salens quirais aminoaacutelcoois
entre outros21232425 De acordo com a literatura os compostos que exibem maior
eficiecircncia como catalisadores quirais neste tipo de reacccedilatildeo satildeo os β-aminoalcoois o que
RCHO AO A
HRR2Zn
R R
OZnRH+
R R
OH
R2Zn A R2Zn-B RCHOR R
OZnRH+
R R
OH
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Bibliografia
64
1997 10 1519-1523
Introduccedilatildeo
13
justifica a existecircncia de numerosas referecircncias aos aspectos mecaniacutesticos da reacccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo utilizando estes ligandos8
Todos os catalisadores utilizados no decorrer do presente trabalho na
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos satildeo usados como bases de Lewis pelo que
apenas este mecanismo seraacute discutido em pormenor
Esquema 14
Noyori et al26 propotildeem o ciclo cataliacutetico do Esquema 14 para a reacccedilatildeo do
benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de um β-aminoaacutelcool Inicialmente a
coordenaccedilatildeo entre 12 e uma moleacutecula de ZnEt2 resulta na formaccedilatildeo de um alcoacutexido de
zinco 13 Na formaccedilatildeo deste intermediaacuterio o zinco adquire um comportamento de
aacutecido Lewis e o oxigeacutenio do aminoaacutelcool o de base de Lewis O composto 13 pode ser
estabilizado por dimerizaccedilatildeo formando 14 mas somente 13 eacute espeacutecie activa A espeacutecie
13 pode reagir com uma segunda moleacutecula de dietilzinco dando uma espeacutecie de zinco
dinuclear 15 A adiccedilatildeo de um equivalente de benzaldeiacutedo tambeacutem pode estabilizar a
espeacutecie 13 obtendo-se assim 16 Em soluccedilatildeo todos estes intermediaacuterios se encontram
OH
NR2
+R2Zn- RH
OZn
R2N
R+R2Zn
-R2Zn
OZn
R2N
R
ZnR R
OZn
R2N R
OZn
R NR2
- PhCHO+ PhCHO
OZn
R2N R
Ph
- PhCHO+ PhCHO
+R2Zn
-R2Zn OZn
R2N R
ZnR R
PhO
Zn
R2N R
OZn
R
R
Ph
R2Zn
RZnOCH(C6H5)R
RZnOCH(C6H5)RPhCHO
12
13
1415
16 17
18
Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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59
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Introduccedilatildeo
14
em equiliacutebrio A formaccedilatildeo do intermediaacuterio 17 pode ser alcanccedilada quer partindo de 16
quer de 15 que de forma lenta possibilita a obtenccedilatildeo de 18 Esta espeacutecie eacute estaacutevel e eacute
convertida no alcoacutexido do produto e nos precursores cataliacuteticos 16 ou 15826
No intermediaacuterio 13 o aacutetomo de zinco tem uma estrutura planar e actua como
um aacutecido de Lewis e por interacccedilatildeo com as orbitais natildeo ligantes do oxigeacutenio o aldeiacutedo
eacute activado O grupo alquilo eacute transferido para o substrato atraveacutes do aacutetomo de oxigeacutenio
do ligando que vai coordenar com o dialquilzinco aumentando assim o caraacutecter
nucleofiacutelico dos grupos alquiacutelicos
O passo que determina a estereosselectividade do processo cataliacutetico eacute agrave
transformaccedilatildeo de 17 em 18 Nesta transformaccedilatildeo ocorre a formaccedilatildeo de alguns estados
de transiccedilatildeo que por sua vez iratildeo depender das propriedades electroacutenicas e do
impedimento do ligando condicionando a estereoquiacutemica e a enantiosselectividade da
reacccedilatildeo272829
Para a obtenccedilatildeo de bons ee enantiomeacutericos as caracteriacutesticas dos ligandos satildeo
muito importantes embora existam outros factores que influenciam a selectividade das
reacccedilotildees enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo
Os ligandos com estruturas riacutegidas promovem o aumento da eficiecircncia e da
induccedilatildeo de quiralidade nos produtos de reacccedilatildeo Por isso ligandos que apresentam
estruturas ciacuteclicas especialmente com aacutetomos dadores de electrotildees incorporados no seu
anel ou directamente ligados a este constituem potenciais candidatos agrave obtenccedilatildeo de
produtos com elevada pureza oacuteptica
Os β-aminoaacutelcoois representam a classe de ligandos que mais tem sido utilizada
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo sendo muitos deles derivados de produtos naturais como a
efedrina a norefedrina30 a cacircnfora31 o limoneno32 e os aminoaacutecidos333435
Oguni e Omi36 foram os primeiros a efectuar uma reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de
aldeiacutedos utilizando dietilzinco na presenccedila de uma quantidade cataliacutetica de (S)-leucinol
como ligando quiral tendo obtido um ee de 49 Mais tarde Noyori et al22 apresentam
o primeiro exemplo de uma alquilaccedilatildeo com um ee elevado utilizando como ligando o (-
)-3-exo-(dimetilamno)isoborneol (DAIB) 19
Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Introduccedilatildeo
15
Os aminoaacutecidos constituem uma fonte privilegiada para a siacutentese de ligandos
quirais com as mais diversificadas estruturas encontrando-se na literatura referecircncias agrave
utilizaccedilatildeo de vaacuterios ligandos quirais derivados de diversos aminoaacutecidos35
Da et al sintetizam vaacuterios ligandos derivados da L-fenilalanina com diferentes
substituintes no carbono do hidroxilo 110 Estes autores verificaram que os melhores
ee ateacute 97 eram obtidos quando os substituintes eram grupos etilo37
Para aleacutem dos compostos jaacute citados existe uma enorme variedade de ligandos
nomeadamente β-aminoaacutelcoois derivados ou natildeo de produtos naturais que exibem
bons resultados na alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos dos quais podemos dar o exemplo da
oxazolina 111 que apresenta um ee gt99 neste tipo de reacccedilotildees38
Outros tipos de ligandos designadamente aminoaacutelcoois derivados de produtos
natildeo naturais 112 apresentam elevados ee
O ligando 112 apresenta caracteriacutesticas que satildeo muito importantes para
alcanccedilar bons ee O facto do nitrogeacutenio do anel de quatro membros ser terciaacuterio
confere uma rigidez conformacional podendo conduzir a elevados ee Eacute importante
referir que uma das caracteriacutesticas comum a vaacuterios ligandos que apresentam excessos
NMe2
OH19
N
R
OH
R R=PhR=MeR=EtR=Pr2R=
110
N
O
OH
111
N
Ph Ph
OH
Ph112
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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1997 10 1519-1523
Introduccedilatildeo
16
enantiomeacutericos muito elevados eacute o facto de a amina ser terciaacuteria e se encontrar em
aneacuteis maioritariamente de cinco ou seis membros Os compostos de seguida
apresentados satildeo exemplos de ligandos quirais que possuem estas caracteristicas e
apresentam ee de 92 a 99
Natildeo soacute os aminoaacutelcoois acabados de referir apresentam bons resultados nas
reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo Existem outros tipos de ligandos nomeadamente dioacuteis
diaminas e seus derivados que apresentam elevados ee As diaminas e os seus derivados
tecircm recebido menos atenccedilatildeo na sua utilizaccedilatildeo como ligandos quirais Mas as suas
potencialidades satildeo enormes como eacute o caso dos derivados do aacutecido canfoacuterico
sintetizados no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica por exemplo a 13 diamina 117
apresenta um ee de 96 na alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco23
Neste trabalho foram sintetizados vaacuterias diaminas para utilizar em reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos na sequecircncia de trabalhos jaacute efectuados no
grupo de Orgacircnica
N
Ph PhPh
OH113
O
NPh
Ph Ph
OH114
NMe
Ph
PhOH
115
HO N
O
116
NHEtNH
O
117
Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Introduccedilatildeo
17
15 Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos
A cianaccedilatildeo assimeacutetrica de aldeiacutedos e de cetonas eacute uma transformaccedilatildeo sinteacutetica
muito versaacutetil utilizada para a formaccedilatildeo de ciano-hidrinas (Esquema 15) 203940
As ciano-hidrinas quirais satildeo intermediaacuterios quirais muito uacuteteis para a siacutentese de
faacutermacos e agroquiacutemicos Podemos encontrar ciano-hidrinas em mais de trecircs mil
plantas em bacteacuterias fungos e muitos insectos Este tipo de compostos constitui uma
fonte de nitrogeacutenio para a biossiacutentese dos aminoaacutecidos3940
As transformaccedilotildees sinteacuteticas das ciano-hidrinas permitem a criaccedilatildeo de um largo
espectro de diferentes compostos como os α-hidroxiaacutecidos β-aminoaacutelcoois α-
hidroxilcetonas α-aminonitrilos α-hidroxieacutesteres β-hidroxiaminas (primaacuterias e
secundaacuterias) entre outros
Esquema 15
Existem trecircs meacutetodos para a obtenccedilatildeo de ciano-hidrinas siacutentese enzimaacutetica
siacutentese peptiacutedica e siacutentese quiacutemica40 Devido agrave complexidade do trabalho no laboratoacuterio
e devido ao facto das enzimas exigirem a utilizaccedilatildeo de temperaturas e pH controlados
no seu manuseamento a siacutentese enzimaacutetica e peptiacutedica satildeo menos utilizadas A siacutentese
de ciano-hidrinas por via quiacutemica foi o meacutetodo que mais se tem desenvolvido nos
uacuteltimos anos com a publicaccedilatildeo de inuacutemeros artigos cientiacuteficos nesta aacuterea4142434445
O TMSCN e o HCN satildeo os reagentes mais utilizados na preparaccedilatildeo das ciano-
hidrinas A niacutevel industrial a utilizaccedilatildeo do HCN eacute mais usual do que a do TMSCN
Ambos apresentam algumas desvantagens na utilizaccedilatildeo tais como o elevado custo e a
sua toxicidade o que leva a que jaacute se utilizem outras fontes de cianeto tais como os
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Introduccedilatildeo
18
cianoformatos de alquilo a ciano-hidrina da acetona o cianeto de acetilo e a
cianofosforilase3940
Os complexos metal-ligando satildeo usados nas reacccedilotildees enantiosselectivas de
cianaccedilatildeo de aldeiacutedos como aacutecidos de Lewis existe uma larga variedade de metais
utilizados nestas reacccedilotildees incluindo o titacircnio o vanaacutedio e o alumiacutenio40
A primeira reacccedilatildeo de adiccedilatildeo enantiosselectiva de TMSCN a um aldeiacutedo
(isobutanal) catalisada por um complexo de boro e um aacutecido de Lewis opticamente
activo foi efectuada por Reetz et al46 Apesar da baixa enantiosselectividade da reacccedilatildeo
ficou demonstrado o potencial dos sistemas cataliacuteticos contendo aacutecidos de Lewis na
siacutentese das ciano-hidrinas assimeacutetricas (Esquema 16)
Esquema 16
13 Nos uacuteltimos anos tecircm sido utilizados complexos organometaacutelicos com
caracteriacutesticas de aacutecidos de Lewis nas reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo enantiosselectiva
de aldeiacutedos De entre os vaacuterios complexos utilizados destacam-se os de titacircnio (IV) que
tecircm sido alvo de inuacutemeras publicaccedilotildees nesta aacuterea3940
Para a siacutentese de ciano-hidrinas e seus derivados os ligandos quirais mais
utilizados e tambeacutem os que apresentam melhores resultados satildeo as bases de Schiff
nomeadamente ligandos do tipo salen Estes ligandos quirais satildeo obtidos por
condensaccedilatildeo de hidroxialdeiacutedos aromaacuteticos com aminas quirais adequadas e satildeo usados
na adiccedilatildeo enatiosselectiva do grupo cianeto a aldeiacutedos e a cetonas
Da literatura ressalta que os ligandos do tipo salen possuem caracteriacutesticas
electroacutenicas e esteacutereas que levam a que apresentem resultados muito promissores na
adiccedilatildeo enantiosselectiva do grupo cianeto a compostos de carbonilo39404142
H
OTMSCN
1 (10 mol)ou
2 (20 mol )-78 ordmC 140h
HidroacuteliseCN
OH
12 - 16 ee
BOMe
Ph Ph BCl
Ph Ph
1 2
Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
Bibliografia
59
Bibliografia
[1] Morrison R Boyd R Quiacutemica Orgacircnica Fundaccedilatildeo Calouste Gulbekian 13ordf Ed
Cap4 155-156 1996
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Introduccedilatildeo
19
Os tipos de ligandos usados nestas reacccedilotildees incluem ligandos tetradentados
tridentados e bidentados44
Existem dois tipos de bases de Schiff as de simetria C1 e simetria C2 Esquema
17 No presente trabalho sintetizamos somente bases de Schiff de simetria C1 A
maioria dos ligandos do tipo salen com simetria C2 presentes na literatura satildeo
derivados da 12-difeniletilenodiamina ou da 12-diaminociclohexano Esquema 183940
Esquema 17
A introduccedilatildeo de diferentes grupos nas posiccedilotildees R123 e R4 permite modelar a
estrutura do complexo de modo a obter ee elevados4445 Normalmente os grupos que
satildeo introduzidos satildeo volumosos como o tert-butilo A inserccedilatildeo deste tipos de grupos
aumenta o impedimento do ligando levando a um aumento de eficiecircncia do sistema
cataliacutetico414243
Esquema 18
OH
R1R2
R3
C2 Diamina Simeacutetrica
Aminas Quirais Substituiacutedas
H2N NH2
R4 R4
H2N X
R5 R6
N N
R4 R4
OH
R1R2
R3
HO
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C2
N X
R5 R6
OH
R1R2
R3
Bases de Schiff - simetria C1
N N
OH HO
tBu
tBu
tBu
tBu
N N
Ph Ph
OH HO
Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Introduccedilatildeo
20
Eacute oportuno salientar que existe na literatura menccedilatildeo a outros tipos de ligandos
utilizados na siacutentese de ciano-hidrinas tais como amidas e dioacuteis (de que o Binol eacute um
bom exemplo) Esquema 19
Esquema 19
O enorme espectro de compostos que podem ser sintetizados recorrendo agraves
ciano-hidrinas quirais com elevado interesse farmacoloacutegico e agro-quiacutemico levaram a
que este tipo de reacccedilotildees fosse estudado pelo nosso grupo de investigaccedilatildeo
Neste trabalho propusemo-nos sintetizar ligandos de base pirrolidina e salens
para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo assimeacutetrica de
aldeiacutedos Consequentemente estes dois tipos de reacccedilotildees seratildeo discutidos com mais
pormenor no presente trabalho
O
OTiCl
ClNH HN
Ph Ph
N N
OO
Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Siacutentese de Ligandos Quirais
21
Capiacutetulo 2
Siacutentese de Ligandos Quirais
O trabalho que se apresenta nesta tese de mestrado teve por objectivo sintetizar
ligandos quirais para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e cianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Para este efeito partimos de compostos quirais de ocorrecircncia natural que foram
modificados de modo a obter estruturas diversificadas que pudessem ser uacuteteis em
cataacutelise enantiosselectiva Os compostos naturais satildeo sem duacutevida a fonte mais acessiacutevel
de precursores quirais uma vez que podem ser obtidos comercialmente na sua forma
enantiomericamente pura
Pretendia-se sintetizar ligandos com grupos amina amida sulfonamida e
hidroxilo que pudessem ser utilizados nas reacccedilotildees de catalise a estudar
Neste capiacutetulo descreve-se a siacutentese dos ligandos preparados encontrando-se
estes agrupados em funccedilatildeo do composto base que lhes deu origem
Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Siacutentese de Ligandos Quirais
22
21 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Aspaacutertico
O aacutecido-L-aspaacutertico [(S)-2-aacutecido aminossuciacutenico] (21) foi obtido pela primeira
vez por Plisson em 1827 a partir da asparagina47 Esta foi isolada pela primeira vez por
dois quiacutemicos Robiquet e Vauquellin a partir do sumo de um vegetal o Asparagus
officinalis47 Plisson observou que do aquecimento da asparagina com hidroacutexido de
chumbo obtinha um composto que por hidroacutelise alcalina ou aacutecida resultava no aacutecido
aspaacutertico48
O aacutecido aspaacutertico pertence ao grupo dos aminoaacutecidos natildeo essenciais e possuem
aleacutem de um grupo carboxilo e de um grupo amina em posiccedilatildeo α relativamente ao
primeiro um segundo grupo carboxilo49 Eacute um aminoaacutecido natildeo essencial uma vez que
natildeo eacute sintetizado pelo corpo humano Este aminoaacutecido tambeacutem pode ser encontrado
em produtos laacutecteos e na carne
O aacutecido-L-aspaacutertico conjuntamente com a fenilalalina eacute utilizado para a siacutentese
do aspartame que eacute um adoccedilante artificial Este aminoaacutecido ajuda a aumentar a
resistecircncia do organismo diminuir a fadiga e eacute um neurotransmissor excitatoacuterio no
ceacuterebro
Tanto quanto podemos apurar existem trabalhos em que derivados do aacutecido-
L-aspaacutertico satildeo usados como auxiliares quirais em cataacutelise enantiosselectiva50 Neste
trabalho e dando continuidade a estudos jaacute efectuado no grupo de investigaccedilatildeo em que
estamos integrados2123242551 propusemo-nos sintetizar alguns ligandos derivados do
aacutecido-L-aspaacutertico para utilizar em reacccedilotildees de catalise enantiosselectiva Pareceu-nos
conveniente obter pirrolidinas diaminas aminossulfonamidas aminoamidas e salens
derivados deste aminoaacutecido para serem utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e
trimetilsilicianaccedilatildeo enantiosselectivas de aldeiacutedos
Seguidamente seratildeo discutidas em pormenor cada uma das sequecircncias
sinteacuteticas desenvolvidas
Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
Bibliografia
59
Bibliografia
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Siacutentese de Ligandos Quirais
23
211 Ligandos de Base Pirrolidina
Na continuaccedilatildeo de trabalhos anteriores desenvolvidos no grupo de quiacutemica
orgacircnica em que ligandos de base pirrolidina derivados do acido maacutelico foram
sintetizados para utilizaccedilatildeo em reacccedilotildees cataliacuteticas de alquilaccedilatildeo24 sintetizamos
compostos anaacutelogos a estes com um grupo amina em vez do grupo hidroacutexilo (OH)
ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico A modificaccedilatildeo deste grupo substituinte
pareceu-nos vantajosa uma vez que a presenccedila deste grupo tornaria possiacutevel um maior
nuacutemero de variaccedilotildees estruturais no ligando
De modo a obter ligandos do tipo pirrolidina derivados do aacutecido-L-aspaacutertico
21 seguiu-se uma sequecircncia sinteacutetica Esquema 21 em que alguns passos satildeo comuns a
sequecircncias sinteacuteticas jaacute efectuadas no nosso grupo de investigaccedilatildeo (protecccedilatildeo do grupo
hidroxilo reduccedilatildeo e mesilaccedilatildeo) e os restantes passos efectuados nomeadamente a
ciclizaccedilatildeo foram por noacutes optimizados
Esquema 21
O primeiro passo da sequecircncia sinteacutetica consiste na esterificaccedilatildeo do aacutecido-L-
aspaacutertico seguindo o meacutetodo descrito por Webb et al52 O composto 21 eacute tratado com
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
26
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
A) BenzilaminaB)Ciclohezilamina
25
NNH
Boc
NNH
Boc
27
A
B
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Bibliografia
64
1997 10 1519-1523
Siacutentese de Ligandos Quirais
24
cloreto de tionilo obtendo-se o respectivo cloreto de aacutecido e este reage com metanol
formando-se o composto 22 quantitivamente
O aminoaacutecido 21 apresenta dois grupos carboxiacutelicos estes grupos tem como
caracteriacutestica serem pouco reactivos Para que possamos tornar estes grupos mais
reactivos fazemo-los reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto de aacutecido A
elevada reactividade dos cloretos de aacutecido permite-nos obter mais facilmente o dieacutester
2249
No segundo passo da sequecircncia sinteacutetica foi efectuada a protecccedilatildeo do grupo
amina de 22 com di-tert-butildicarbonato seguindo um meacutetodo de siacutentese descrito por
Fiat et al53
A presenccedila do grupo amina no composto 22 trazia-nos alguns problemas a
niacutevel reaccional Eacute um grupo muito reactivo e para que natildeo ocorressem reacccedilotildees
secundaacuterias indesejaacuteveis tivemos de proceder agrave sua protecccedilatildeo
O grupo protector di-tert-butildicarbonato eacute um carbamato (NHCO2R) sendo
muito utilizados na protecccedilatildeo de aminas A sua remoccedilatildeo pode realizar-se atraveacutes de uma
hidroacutelise aacutecida6 O produto final 23 foi obtido com um rendimento de 89
O diol 24 foi obtido por reduccedilatildeo de 23 com hidreto de alumiacutenio e liacutetio em
THF seco agrave temperatura ambiente Este procedimento jaacute se encontra descrito em
trabalhos anteriormente efectuados no grupo de investigaccedilatildeo24 e permitiu obter o diol
24 com um rendimento de 72
O composto dimesilado 25 eacute obtido por tratamento do diol 24 com cloreto de
mesilo a 0ordmC em diclorometano5 resultando um soacutelido amarelo com um rendimento de
68
O grupo hidroacutexilo apresenta a caracteriacutestica de ser um grupo mau abandonante
Para o tornar num bom abandonante a transformaccedilatildeo do mesmo em mesilato (MsOR)
eacute um meacutetodo muito utilizado
O composto dimesilado 25 traz-nos um elevado espectro de possibilidades
para continuaccedilatildeo da rota sinteacutetica e para obter todos os tipos de ligandos por noacutes
pretendidos Eacute um precursor para a formaccedilatildeo de diaminas e derivados pirrolidinas
salens e aminossulfonamidas entre outros
Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Siacutentese de Ligandos Quirais
25
Para obter a pirrolidina 26 procedeu-se agrave ciclizaccedilatildeo de 25 com uma amina
primaacuteria a benzilamina Na tentativa de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 utilizaacutemos trecircs
processos distintos o primeiro com auxiacutelio de micro-ondas o segundo seguindo um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al54 e o terceiro atraveacutes de um meacutetodo
de siacutentese descrito por Masamune et al55 A reacccedilatildeo em microondas natildeo apresentou os
resultados desejados O composto principal formado natildeo era a pirrolidina pretendida
Atraveacutes da anaacutelise de RMN 1H verificamos tratar-se de ser um composto natildeo ciclizado
Para a ciclizaccedilatildeo com irradiaccedilatildeo por micro-ondas utilizaram-se condiccedilotildees previamente
estabelecidas no grupo para a formaccedilatildeo de compostos anaacutelogos
Reestruturando a forma de obtenccedilatildeo da pirrolidina 26 seguimos um
procedimento descrito por Moon Sung-Hwan et al O composto 25 eacute refluxado durante
24 horas em diclorometano com benzilamina Ao contraacuterio da primeira tentativa esta
apresentou melhores resultados
Verificaacutemos atraveacutes de TLC que se formavam vaacuterios produtos De acordo com
a interpretaccedilatildeo do RMN protoacutenico confirmaacutemos a presenccedila do produto pretendido na
mistura A purificaccedilatildeo da mistura de reacccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica
permitiu obter 26 contudo com um rendimento baixo cerca de 7
Devido agraves dificuldades encontradas para a purificaccedilatildeo da pirrolidina 26
decidimos experimentar um novo meacutetodo de ciclizaccedilatildeo Utilizando o procedimento
descrito por Masamune et al55 o composto dimesilado eacute feito reagir com benzilamina
como solvente e reagente durante 96 horas agrave temperatura ambiente Apoacutes isolamento
da mistura reaccional observaacutemos por TLC que tiacutenhamos benzilamina ainda presente
Procedemos entatildeo agrave purificaccedilatildeo do produto por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica A anaacutelise por RMN 1H do produto isolado confirmou a ciclizaccedilatildeo e obtenccedilatildeo da
pirrolidina 26 com rendimento de 25
Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Bibliografia
64
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Siacutentese de Ligandos Quirais
26
Esquema 22
Decidimos efectuar a siacutentese de outros derivados pirrolidiacutenicos com diferentes
substituintes no N-pirrolidiacutenico Esquema 22 utilizando o meacutetodo de Masamune et al55
Para aleacutem do derivado com o grupo benzilo no nitrogeacutenio 26 sintetizamos outro com
um grupo ciclohexil como substituinte 27 Esta alteraccedilatildeo foi efectuada com o objectivo
de analisar o efeito do substituinte no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico em reacccedilotildees de
catalise enantiosselectiva O produto 27 foi obtido com um rendimento de 20
De seguida e partindo da pirrolidina 26 sintetizamos novos derivados para
tentar esclarecer qual a influecircncia de diferentes substituintes no grupo amina da posiccedilatildeo
3 do anel pirrolidiacutenico
Comeccedilaacutemos por desproteger o grupo amina 26 obtendo assim um grupo
amina primaacuterio 28 O meacutetodo seguido para a desprotecccedilatildeo eacute descrito por Pansare et
al56 Trataacutemos o composto 26 com aacutecido trifluoraceacutetico (TFA) durante uma noite
obtendo-se a pirrolidina 28 com um rendimento de 93 A obtenccedilatildeo de 28 abriu-nos
a possibilidade de alargar o leque de compostos com a introduccedilatildeo de novos grupos
substituintes no grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico
NH
N
27
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
A B
NH
26
BocN
TFA
Boc
H2N
28
N
OSO2Cl
OS
NH
NO
O
29
A) BenzilaminaB) Ciclohexilamina
Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Siacutentese de Ligandos Quirais
27
Reportando-nos para resultados dum trabalho recente desenvolvido no grupo
de Orgacircnica23 decidiu-se introduzir um substituinte canforsulfonilo no grupo amina da
posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico formando-se assim uma aminosulfonamida Na
literatura ligandos similares aos que estamos a sintetizar contendo o grupo
canforsulfonilo como substituinte apresentaram elevados excessos enantiomeacutericos em
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos23
Para a obtenccedilatildeo do composto 29 (Esquema 22) fizemos reagir 28 com cloreto
de canforsulfonilo agrave temperatua ambiente durante a noite A reacccedilatildeo eacute controlada por
TLC No final observaacutemos que o produto natildeo estava puro pelo que procedemos agrave sua
purificaccedilatildeo atraveacutes de cromatografia em gel de siacutelica Por analise do espectro de RMN
1H do produto obtido verificamos que era o composto pretendido e que se encontrava
puro tendo sido isolado com rendimento de 8
A seacuterie de ligandos cuja siacutentese se descreveu foi usada em reacccedilotildees
enantiosselectivas de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no
Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Siacutentese de Ligandos Quirais
28
212 Ligandos do Tipo Salen
Satildeo vaacuterios os exemplos na literatura da utilizaccedilatildeo de ligandos quirais do tipo
salen em reacccedilotildees de cataacutelise enantiosselectiva O nosso interesse neste tipo de ligandos
prendia-se com o facto de uma parte da siacutentese jaacute se encontrar estabelecida e na qual jaacute
possuiacuteamos experiecircncia no grupo e tambeacutem porque este tipo de ligandos tinham
conduzido agrave obtenccedilatildeo de bons excessos enantiomeacutericos em vaacuterias reacccedilotildees de cianaccedilatildeo
de aldeiacutedos39404142
Procedemos agrave siacutentese do salen quiral derivado do aacutecido-L-aspaacutertico atraveacutes de
um procedimento desenvolvido no grupo de orgacircnica42 seguindo a sequecircncia sinteacutetica
apresentada no Esquema 23
Esquema 23
23LiAlH4
CH2OH
CH2OH
NH24
Boc
MsCl
CH2OMs
CH2OMs
NH25
Boc
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2
MeOH
21
CO2CH3
CO2CH3
H3N
22
Boc
CO2CH3
CO2CH3
NH23
Cl
COO
CO
O
CH2N3
CH2N3
NH210
BOCNaN3
CH2NH2
CH2NH2
NH211
BOC[Pd]
25 H2
CHOOH
OHN N
HNBoc
HO
212
Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Bibliografia
64
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Siacutentese de Ligandos Quirais
29
Na anaacutelise deste esquema sinteacutetico observamos que os primeiros quatro passos
satildeo idecircnticos aos do esquema 21 Esterificaccedilatildeo do composto 21 com cloreto de tionilo
formando-se 22 A protecccedilatildeo de 22 com di-tert-butildicarbonato formando o
composto 23 a formaccedilatildeo do diol 24 atraveacutes da reduccedilatildeo com hidreto de alumiacutenio liacutetio e
o tratamento do composto 24 com cloreto de mesilo leva agrave formaccedilatildeo do composto
dimesilado 25 A diazida 210 foi obtida a partir do composto 25 por reacccedilatildeo com azida de
soacutedio em DMF a 90 degC O evoluir da reacccedilatildeo foi controlado por TLC e no final
confirmaacutemos atraveacutes de IV a presenccedila da diazida sendo o produto utilizado
directamente no passo sinteacutetico seguinte A diamina 211 foi obtida por hidrogenoacutelise
com hidrogeacutenio molecular agrave pressatildeo atmosfeacuterica na presenccedila de PdC a 10 A
reacccedilatildeo esta completa ao fim de 4h e a diamina obtida eacute um oacuteleo amarelo paacutelido com
um rendimento de 56
A formaccedilatildeo do salen 212 foi efectuada por reacccedilatildeo de condensaccedilatildeo do 35-di-
tert-butil-2-hidroxibenzaldeiacutedo com a diamina 211 formando a di-imina 212 com um
rendimento de 12
O salen obtido foi usado em reacccedilotildees enantiosselectivas de Trimetilsilicianaccedilatildeo
de aldeiacutedos cujos resultados seratildeo apresentados no Capiacutetulo 3
Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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59
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Siacutentese de Ligandos Quirais
30
22 Siacutentese de Ligandos Derivados do Aacutecido-L-
Glutacircmico
O aacutecido-L-glutacircmico [(2S)-2-aacutecido aminopentanodioacuteico] tal como o aacutecido
aspaacutertico eacute um aminoaacutecido natildeo essencial4757 que desempenha um papel importante no
metabolismo das ceacutelulas nervosas na siacutentese dos aminoaacutecidos e da glicose Eacute um
constituinte das prolaminas vegetais e do aacutecido foacutelico sob a forma de eacutester eacute um
constituinte de algumas enzimas Eacute tambeacutem prescrito como anticonvulsivo no
tratamento da epilepsia Estaacute tambeacutem envolvido em funccedilotildees cognitivas no ceacuterebro
como a aprendizagem e a memoacuteria
Este aminoaacutecido foi descoberto e hidrolisado do gluacuteten da farinha de trigo por
Rittausen em 1866 e foi sintetizado pela primeira vez a partir do aacutecido levuliacutenico por
Wolff em 18904757
Eacute importante o estudo deste aminoaacutecido uma vez que se julga estar associado a
doenccedilas como esclerose lateral amiotroacutefica latirismo e doenccedila de Alzheimer
Como objectivo do nosso trabalho pretendiacuteamos sintetizar ligando derivados
do aacutecido-L-glutacircmico nomeadamente amidoaacutelcoois e β-aminoaacutelcoois pirrolidiacutenicos
Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Siacutentese de Ligandos Quirais
31
221 Derivados do Tipo β-Amidoaacutelcool
Eacute bem conhecido que os β-aminoaacutelcoois apresentam uma vasta aplicaccedilatildeo em
reacccedilotildees cataliacuteticas e tendem a dar resultados muito promissores nas reacccedilotildees de
alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos2124 Aliando a experiecircncia do grupo de orgacircnica aos bons
resultados deste tipos de ligandos presumimos que seria interessante sintetizar e
desenvolver β-aminoaacutelcoois derivados do aacutecido-L-glutaacutemico com um esqueleto
pirrolidiacutenico
Para a obtenccedilatildeo dos ligandos de base pirrolidina Esquema 24 seguimos um
procedimento descrito por Stevenson et al58 tendo sido necessaacuterio efectuar pequenas
alteraccedilotildees em alguns passos
Esquema 24
O primeiro passo desta siacutentese consistiu na esterificaccedilatildeo do acido-L-glutacircmico
213 com cloreto de tionilo obtendo-se o hidrocloreto 214 que foi utilizado
directamente no passo seguinte a reacccedilatildeo com trietilamina para dar a amina livre Esta eacute
utilizada directamente na formaccedilatildeo de 216 por condensaccedilatildeo atraveacutes de irradiaccedilatildeo por
ultra-sons com benzaldeiacutedo A imina obtida eacute um soacutelido amarelo com um rendimento
de 84
CO2H
CO2H
H2N
SOCl2MeOH CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
NEt3
213 214CO2CH3
CO2CH3
H2N
215
215 Benzaldeiacutedo
CO2CH3
CO2CH3
N
216
NaBH4
NO CO2CH3Xileno
218
CO2CH3
CO2CH3
HN
217
NO CO2CH3
218
NaBH4NO
219
OH
Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Siacutentese de Ligandos Quirais
32
De seguida a imina 216 eacute reduzida com boro-hidreto de soacutedio agrave amina
secundaacuteria 217 Quando se efectua esta reduccedilatildeo poderaacute haver formaccedilatildeo de uma
mistura de compostos 217 e 218 como eacute descrito na literatura58
A purificaccedilatildeo destes dois compostos 217 e 218 torna-se difiacutecil pelo que
adicionaacutemos xileno e deixamos a refluxar durante 12 horas de modo a completar a
ciclizaccedilatildeo
Atraveacutes de anaacutelise por TLC e RMN protoacutenico observaacutemos que o composto
218 continha uma pequena contaminaccedilatildeo de benzaldeiacutedo Mesmo assim resolvemos
proceder a siacutentese do passo sinteacutetico seguinte a reduccedilatildeo do grupo eacutester com boro-
hidreto de soacutedio em etanol formando-se 219 Pela anaacutelise de RMN 1H verificamos que
o produto natildeo era o pretendido existindo evidecircncia da degradaccedilatildeo
Devido a limitaccedilotildees de tempo natildeo noacutes foi possiacutevel terminar esta sequecircncia
sinteacutetica bem como natildeo conseguimos alcanccedilar os compostos pretendidos para testar
nas reacccedilotildees enantiosselectivas de aldeiacutedos
Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Siacutentese de Ligandos Quirais
33
23 Conclusotildees
Partindo do aacutecido-L-aspaacutertico e do aacutecido-L-glutaacutemico foram sintetizados vaacuterios
ligandos do tipo pirrolidinas aminossulfonamidas salens e derivados para serem
utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo e trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Utilizando o aacutecido-L-aspaacutertico como composto de partida sintetizaacutemos novos
ligandos as pirrolidinas 26 27 e 28 a aminossulfonamida 29 e o salen 212
A maior dificuldade apresentada na siacutentese das pirrolidinas prendeu-se com a
obtenccedilatildeo de um meacutetodo eficaz para a sua ciclizaccedilatildeo e respectiva introduccedilatildeo dos grupos
benzilo e ciclo-hexilo no nitrogeacutenio do anel pirrolidiacutenico Soacute atraveacutes da utilizaccedilatildeo da
benzilamina e da ciclohexilamina como solvente e reagente foi possiacutevel a formaccedilatildeo das
pirrolidinas N-substituiacutedas
Utilizando um meacutetodo sinteacutetico simples conseguimos obter a diamina 28 que eacute
estruturalmente semelhante agrave pirrolidina 26 com a diferenccedila da primeira natildeo possuir
nenhum grupo substituinte ligado ao grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel pirrolidiacutenico A
pirrolidina 26 e a diamina 28 jaacute se encontram descritas mas tanto quanto conseguimos
saber ainda natildeo foram utilizadas nas reacccedilotildees cataliacuteticas por noacutes estudadas
A partir da diamina 28 sintetizaacutemos a aminossulfonamida 29 A siacutentese desta
aminossulfonamida eacute idecircntica agrave de outras jaacute sintetizadas pelo nosso grupo de
investigaccedilatildeo
Iniciaacutemos ainda uma sequecircncia sinteacutetica para a obtenccedilatildeo de ligandos
pirrolidiacutenicos derivados do aacutecido-L-glutacircmico Apesar de terem sido preparados alguns
intermediaacuterios natildeo foi possiacutevel terminar a sequecircncia devido a limitaccedilotildees de tempo
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
34
Capiacutetulo 3
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
31 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
Um dos meacutetodos mais utilizados para obtenccedilatildeo de aacutelcoois secundaacuterios quirais
usando reagentes orgacircnicos de zinco na presenccedila de catalisadores quirais eacute
seguramente a alquilaccedilatildeo enantiosselectiva de aldeiacutedos20
Atraveacutes desta reacccedilatildeo cataliacutetica conseguimos obter uma elongaccedilatildeo da cadeia
carbonada original do aldeiacutedo proquiral e a formaccedilatildeo de um centro quiral Para estas
reacccedilotildees cataliacuteticas foi nosso objectivo desenvolver e modelar ligandos quirais derivados
do aacutecido-L-aspaacutertico Neste trabalho propusemo-nos obter ligandos com estruturas
diversificadas utilizando sempre compostos quirais de partida acessiacuteveis As
modificaccedilotildees introduzidas conduziram agrave obtenccedilatildeo de pirrolidinas aminossulfonamidas
e salens
Em todas as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo os ligandos sintetizados foram ensaiados soacute
com dietilzinco independentemente das suas caracteriacutesticas electroacutenicas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
35
311 Alquilaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos com ZnEt2
Os aldeiacutedos por reacccedilatildeo com compostos organometaacutelicos permitem obter
aacutelcoois secundaacuterios Nas alquilaccedilotildees enantiosslectivas de aldeiacutedos a formaccedilatildeo de aacutelcoois
secundaacuterios quirais resulta da adiccedilatildeo de dialquilzincos a aldeiacutedos proquirais na presenccedila
de um catalisador quiral
Os compostos organometaacutelicos de zinco natildeo reagem com aldeiacutedos a natildeo ser na
presenccedila de ligandos que activem o metal Embora existam diversos reagentes de
dialquilzinco o mais utilizado e estudado tem sido o dietilzinco Na continuaccedilatildeo de
estudos jaacute efectuados e desenvolvidos no grupo de Orgacircnica tambeacutem neste trabalho
utilizaacutemos o dietilzinco como reagente alquilante
O benzaldeiacutedo28102123 eacute o substrato que surge na literatura como sendo o
padratildeo para este tipo de reacccedilotildees
A temperatura utilizada nas reacccedilotildees depende muito das caracteriacutesticas dos
ligandos e resulta sempre de um balanccedilo entre conversotildees elevadas e excessos
enantiomeacutericos tambeacutem elevados Regra geral temperaturas mais baixas favorecem ee
mais elevados no entanto os tempos de reacccedilatildeo tornam-se mais longos e as conversotildees
podem ser mais baixas
Temperaturas mais elevadas aumentam as conversotildees mas pode ocorrer
degradaccedilatildeo do ee5960 A escolha da temperatura de 0ordmC tem a vantagem de permitir uma
boa relaccedilatildeo conversatildeo vs ee61626364
Solventes apolares (por exemplo o hexano e o tolueno) conduzem quase
sempre a melhores valores de conversatildeo e enantiosselectividade outros solventes tecircm
sido utilizados e testados como o acetonitrilo tetra-hidrofurano diclorometano e o eacuteter
etiacutelico656667
Eacute de salientar que na maioria das vezes o meio reaccional destas reacccedilotildees eacute uma
mistura de solventes uma vez que o dietilzinco eacute comercializado em soluccedilatildeo de hexano
Tendo em consideraccedilatildeo trabalhos anteriores do grupo de investigaccedilatildeo de
Orgacircnica comeccedilaacutemos por utilizar as condiccedilotildees de reacccedilatildeo jaacute optimizadas Temperatura
0 ordmC solvente ciclo-hexano e substracto o benzaldeiacutedo21232425
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
36
312 Ligandos de Base Pirrolidina
Os ligandos quirais 26 27 28 e 29 cuja siacutentese se encontra descrita no
Capiacutetulo 2 foram utilizados em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco
(Tabela 31) As condiccedilotildees de reacccedilatildeo foram temperatura de 0ordmC ciclo-hexano como
solvente e 15 mol de catalisador
Tabela 31 Alquilaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com dietilzinco na presenccedila de ligados de base
Pirrolidina
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() 1-Fenilpropan-1-olab
() eecd
()
26
24 42 100 11(S)
27
24 52 100 4(S)
28
24 63 100 23(S)
29 24 23 58 18(S)
aDeterminada por GC b Relativa ao benzaldeiacutedo convertido cDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Cat Quiral
Ciclo-hexano 0ordmC+ Et2Zn H
O
Et
OH
NH
BocN
NH
NBoc
H2NN
OS
NH
NO
O
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
37
Atraveacutes da anaacutelise da tabela de resultados anterior podemos concluir que o
ligando que apresentou melhor ee foi o 28 Todos os restantes ligandos apresentam
valores de ee baixos
As percentagens de conversatildeo em todas as reacccedilotildees cataliacuteticas foram
moderadas com valores entre 23 e 63
Nestas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo para aleacutem do aacutelcool quiral pode formar-se aacutelcool
benziacutelico que resulta da reacccedilatildeo lenta do produto de etilaccedilatildeo originando propiofenona e
benziloxido(etil)zinco (Esquema 31)
Esquema 31
No que diz respeito agrave formaccedilatildeo de produto secundaacuterio concluiacutemos que soacute com
a utilizaccedilatildeo do ligando 29 eacute que houve formaccedilatildeo de aacutelcool benzilico Sendo a sua
percentagem quase igual agrave do produto quiral
Os ligandos 26 28 e 29 tem o mesmo grupo substituinte no nitrogeacutenio do
anel pirrolidiacutenico o grupo benzilo Podemos entatildeo concluir que os diferentes valores
dos ee se devem agrave presenccedila de difentes grupos substituintes no grupo amina ligado ao
carbono 3 do anel
O ligando 26 com um grupo t-butoxicarbonilo apresenta um ee de 11 e uma
conversatildeo de 42 Provavelmente estes valores baixos devem-se ao facto deste grupo
introduzir algum impedimento na formaccedilatildeo do complexo Algo semelhante tambeacutem
acontece com o composto 29 A introduccedilatildeo do grupo canforsulfonilo um grupo ainda
mais volumoso que o Boc leva a que o estado de transiccedilatildeo formado apoacutes complexaccedilatildeo
com o zinco deveraacute ser muito impedido o que pode diminuir a sua estabilidade O
aumento de ee em relaccedilatildeo ao composto 26 poderaacute dever-se ao facto de o grupo
canforsulfonilo possuir mais dois centros quirais
HEt
OH
H
O O
OZnEt
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Bibliografia
64
1997 10 1519-1523
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
38
A baixa conversatildeo do composto 29 pode tambeacutem estar associada ao facto do
complexo apresentar caracteriacutesticas mais aciacutedicas uma vez que o grupo sulfonilo eacute um
forte sacador de electrotildees tornado assim o nitrogeacutenio da sulfonamida mais aciacutedico
O ligando 27 apresenta ligado ao N-pirrolidiacutenico um grupo ciclohexilo em vez
do grupo benzilo em 26 28 e 29
Com esta variaccedilatildeo pretendiacuteamos estudar qual o efeito deste substituinte na actividade e
selectividade do processo cataliacutetico Esta ideia teve como base estudos anteriores
realizados no grupo de investigaccedilatildeo utilizando ligandos derivados do aacutecido maacutelico onde
existe um grupo hidroxilo na posiccedilatildeo 3 Figura 31 Variando o substituinte N-
pirrolidiacutenico observam-se algumas diferenccedilas significativas nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo
nomeadamente no que respeita aos ee
Figura 31 ndash Ligando derivado do Aacutecido-L-Maacutelico
Verificamos no entanto neste caso uma diferenccedila pouco significativa quando
comparaacutemos os anaacutelogos 26 e 27
No caso dos ligandos derivados do aacutecido maacutelico β-aminoaacutelcoois satildeo referidos
como muito eficientes em reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo Isto eacute provavelmente consequecircncia de
formarem com o dietilzinco estados de transiccedilatildeo estaacuteveis e de estrutura bem defenida o
que contribui para uma maior selectividade do processo cataliacutetico Nestas circunstacircncias
pequenas modificaccedilotildees estruturais podem ser muito significativas
Eacute possiacutevel que no presente caso o estado de transiccedilatildeo formado entre a
diamina e o ZnEt2 por ser menos estaacutevel e estruturalmente menos bem definido natildeo
seja tatildeo nitidamente influenciados por algumas alteraccedilotildees estruturais
HON
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
39
32 Trimetilsililcianaccedilatildeo Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
As ciano-hidrinas opticamente activas satildeo intermediaacuterios importantes na siacutentese
orgacircnica para a obtenccedilatildeo de um elevado numero de compostos quirais como os α-
aminoaacutecidos α-hidroxiaacutecidos α-hidroxicetonas α-hidroxiaminas primaacuterias e
secundaacuterias α-hidroxieacutesters entre outros Vaacuterios meacutetodos foram usados para a
obtenccedilatildeo destes compostos sendo que o mais utilizado eacute a trimetilsililcianaccedilatildeo
enantiosselectiva de aldeiacutedos394041
Tabela 32 Trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com Ti(O-i -Pr)4 na presenccedila do
ligando do tipo salen
Ligando Tempo de Reacccedilatildeo
(h)
Conversatildeoa
() Eebc
()
212
48 42 11(S)
aDeterminada por GC bDeterminado por GC utilizando uma coluna quiral
d(configuraccedilatildeo absoluta do produto quiral)
Visto este tipo de reacccedilotildees poder ser catalisada eficientemente por ligandos do
tipo salen decidimos ensaiar o salen cuja a siacutentese eacute descrita no Capiacutetulo 2 na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo4142
As condiccedilotildees reaccionais da trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos satildeo muito
importantes para a obtenccedilatildeo de bons ee O solvente utilizado o tipo de aldeiacutedo usado
Ti(O-i -Pr)4 L
TMSCN -30ordmC
CN
OSiMe3
CHO
OHN N
HNBoc
HO
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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1997 10 1519-1523
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
40
como substrato e a percentagem de catalisador em funccedilatildeo do tetraisopropoacutexido de
titacircnio satildeo factores muito importantes nas reacccedilotildees4068697071
As condiccedilotildees de reacccedilatildeo utilizadas por noacutes jaacute foram optimizadas em trabalhos
anteriores efectuados no grupo de investigaccedilatildeo4142 O ligando quiral 212 foi utilizado na
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo utilizamos diclorometano como solvente substrato
o benzaldeiacutedo TMSCN utilizado como fonte do grupo cianeto 044 mmol de ligando e
a temperatura de reacccedilatildeo de -30 ordmC (Tabela 32)
Ao analisar os resultados da Tabela 32 podemos concluir que 212 apresenta
conversatildeo e ee moderados isto mostra que este ligando eacute pouco eficiente neste tipo de
reacccedilotildees
Mesmo com a presenccedila de grupos tert-butilo nas posiccedilotildees 3 e 5 do anel
aromaacutetico do aldeiacutedo o ee eacute baixo
O rendimento e o ee moderados podem dever-se ao facto de o ligando possuir
uma estrutura pouco riacutegida por ser derivado de uma diamina 14 e por o centro quiral
estar um pouco afastado do local de coordenaccedilatildeo do titacircnio onde ocorre a reacccedilatildeo
Para trabalhos futuros seraacute interessante obter ligandos deste tipo alterando o
aldeiacutedo ligado agrave diamina e usando outros aminoaacutecidos para obter as diaminas
Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Cataacutelise Enantiosselectiva de Aldeiacutedos
41
33 Conclusotildees
Os ligandos derivados do aacutecido-L-aspaacutertico as pirrolidinas a
aminossulfonamida e o salen revelaram-se pouco eficientes na alquilaccedilatildeo e
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo
Relativamente agraves pirrolidiacutenas 26 27 28 e agrave aminossulfonamida 29 a
introduccedilatildeo de diferentes grupos substituintes quer no nitrogeacutenio pirrolidiacutenico quer no
grupo amina da posiccedilatildeo 3 do anel mostram que a introduccedilatildeo de grupos volumosos no
grupo amina ligado ao carbono 3 do anel pirrolidiacutenico levam a ee baixos
Em contraste com os resultados apresentados por 29 e 26 a diamina 28 em
que nenhum substituinte esta ligado ao grupo amina apresenta o melhor ee e a melhor
conversatildeo
Com o objectivo de verificar qual o efeito do grupo ligado ao N-pirrolidiacutenico
nas reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva do benzaldeiacutedo preparou-se o ligando 27
com o substituinte ciclo-hexilo que se mostrou menos selectivo do que o ligando 26
(N-benziacutelico)
O salen 212 apresentou ee e conversatildeo baixas nas reacccedilotildees de
trimetilsililcianaccedilatildeo do benzaldeiacutedo Esta baixa selectividade pode ser devida ao facto do
quelato formado com o titacircnio ser de 7 membros tornando a estrutura deste ligando
muito flexiacutevel
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
Bibliografia
59
Bibliografia
[1] Morrison R Boyd R Quiacutemica Orgacircnica Fundaccedilatildeo Calouste Gulbekian 13ordf Ed
Cap4 155-156 1996
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1997 10 1519-1523
Experimental
42
Capiacutetulo 4
Experimental
Neste capiacutetulo apresentam-se os vaacuterios procedimentos experimentais para a
siacutentese dos compostos descritos ao longo do trabalho Alguns dos compostos foram
identificados e caracterizados por algumas das seguintes teacutecnicas espectroscopia de
ressonacircncia magneacutetica nuclear (1H) ponto de fusatildeo rotaccedilatildeo especiacutefica espectrometria
de massa e espectroscopia de infravermelho
41 Aparelhagem
Espectroscopia de Ressonacircncia magneacutetica Nuclear
Os aparelhos de RMN 1H foram obtidos num espectroacutemetro Bruker Avance
III (400 MHz) usando como solvente CDCl3 e CD3OD como padratildeo interno
Os desvios quiacutemicos satildeo indicados em ppm e as constantes de acoplamento em
Hz
Espectros de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram efectuados num espectrofotoacutemetro
Nicolet 6700 (FT-IR) Foram utilizadas pastilhas de KBr para os oacuteleos
Espectros de Massa
Os GC-MS foram obtidos num espectroacutemetro HP 5973 MSD com 70eV para a
ionizaccedilatildeo por impacto electroacutenico acoplado a um cromatoacutegrafo Agilent 6890 Series
utilizando uma coluna HP-5 MS (30 m x 025 mm x 025 microm)
Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Experimental
43
Ponto de Fusatildeo
Os pontos de fusatildeo foram determinados num microscoacutepio Leitz Wetzlar
modelo 799 de placa aquecida e num aparelho de leitura Electrothermal ndash Melting
point Apparatus
Rotaccedilatildeo Especiacutefica
Os valores de [α] dos compostos opticamente activos foram determinados num
polariacutemetro digital automaacutetico Optical Activity AA-5
Cromatografia
Foram utilizadas placas de siacutelica 60 com indicador F254 para a cromatografia
de camada fina utilizada para controlar a evoluccedilatildeo de algumas reacccedilotildees
Realizaram-se cromatografias em coluna para purificaccedilatildeo e separaccedilatildeo de alguns
produtos usando gel de siacutelica 60 (0040-0063 mm) fornecidos pela Merck ou Fluka
Os cromatogramas referentes ao trabalho descrito no capiacutetulo 3 foram
efectuados num cromatoacutegrafo Hewlett Packard 5890A acoplado a um integrador HP
3396A O detector utilizado foi de ionizaccedilatildeo por chama e o gaacutes arrastador o nitrogenio
A coluna utilizada foi uma coluna capilar Supelcowax 10 (30 m x 025 mm x 025 microm)
A determinaccedilatildeo dos excessos enantiomeacutericos dos produtos das reacccedilotildees das
cataacutelises assimeacutetricas do capiacutetulos 3 foi efectuada utilizado um cromatoacutegrafo Hewlett
Packard 5890A acoplado a um integrador HP 3396A com detector de ionizaccedilatildeo por
chama O gaacutes arrastador utilizado foi o hidrogeacutenio e a coluna capilar quiral uma
Lipodex-E com um enchimento de γ-ciclodextrina (25 m x 025 mm x 025 microm)
Ultra-Sons
As reacccedilotildees de condensaccedilatildeo dos salens foram efectuadas num aparelho de
Ultra-Sons Bandelin Sonorex RK100H com uma frequecircncia de 35 Hz e potecircncia de
80160 W
Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Experimental
44
42 Purificaccedilatildeo e Secagem de Solventes
Ciclo-hexano Eacuteter Etiacutelico Hexano Tolueno e THF
Satildeo secos por refluxo na presenccedila de fios de soacutedio e benzofenona como
indicador Satildeo posteriormente destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Dimetilformamida
Foi tratada durante 24 h com oacutexido de caacutelcio previamente activado a 500ordmC
Apoacutes decantaccedilatildeo adicionou-se NaOH e agitou-se durante 1 h O solvente foi depois
decantado destilado e guardado sobre peneiros moleculares 4Å
Clorofoacutermio e Diclorometano
Satildeo refluxados na presenccedila de CaCl2 destilados e guardados na presenccedila de
peneiros moleculares 4Å
Etanol e Metanol
Refluxa-se um pouco de solvente na presenccedila de magneacutesio e uma quantidade
miacutenima de iodo Ao desaparecer a cor do iodo significa que estamos na presenccedila do
alcoacutexido de magneacutesio Adiciona-se a restante quantidade de solvente e deixa-se a
refluxar durante cerca de duas horas e meia Seguidamente estes solventes satildeo
guardados sobre peneiros moleculares 4Å
O meacutetodo de purificaccedilatildeo destes solventes designa-se por Meacutetodo de Lund e Bjerrum
Benzilamina Ciclo-hexilamina e Trietilamina
Os reagentes comerciais satildeo armazenados sobre palhetas de KOH
Benzaldeiacutedo e Ti(O-i-Pr)4
Estes reagentes foram destilados e guardados sobre peneiros moleculares 4Å
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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1997 10 1519-1523
Experimental
45
Todos os outros reagentes foram utilizados directamente sem qualquer
purificaccedilatildeo adicional
Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Experimental
46
43 Experimental Referente ao Capiacutetulo 2
Os compostos referidos no capiacutetulo 2 satildeo descritos neste subcapiacutetulo e
encontram-se agrupados em funccedilatildeo do aminoaacutecido que serviu de base para as siacutenteses
431 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Aspaacutertico
22 Hidrocloreto de-(S)-2-amino-14-butanodiato de dimetilo
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de Webb52
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol adicionar lentamente 584 ml (80 mmol) de cloreto de
tionilo e adicionar agrave soluccedilatildeo 532 g (40 mmol) de aacutecido aspaacutertico Terminada a adiccedilatildeo
refluxar a soluccedilatildeo durante 4 horas Apoacutes este tempo evaporar o solvente Triturar a
soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento Quantitativo
pf 69-73ordmC
RMN 1H (CDCl3) 315-318 (m 2H) 377 (s 3H) 387 (s 3H) 433-445 (m 1H)
23 (S)-2-(t e r t-butoxicarbonilamino)-14-butanodiato de dimetilo Este composto foi sintetizado utilizando o procedimento descrito por Fiat53
Colocar 90 ml de uma soluccedilatildeo a 10 de trietilamina em metanol num balatildeo de fundo
redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica vigorosa Adicionar 790 g (40 mmol) do
composto 22 e juntar agrave mistura 131 g (75 mmol) de di-t-butildicarbonato (Boc)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
NH
Boc
Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Experimental
47
Terminada a adiccedilatildeo deixar a soluccedilatildeo a refluxar durante 30 min Passado o tempo de
refluxo colocar a mistura a agitar agrave temperatura ambiente durante 30 min Evaporar o
solvente colocar o resiacuteduo num banho de gelo e adicionar HCl 001M ateacute pH=2 Agitar
a soluccedilatildeo durante 10 min Extrair o produto com acetato de etilo e secar a fase orgacircnica
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar e evaporar o solvente o produto final eacute um soacutelido
branco
Rendimento 89
pf 50-54 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145(s 9H) 28-285 (m 1H) 293-310 (m 1H) 370 (s 3H) 376 (s
3H) 45 (sl 1H) 545 (sl 1H)
24 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-butanodiol
Num balatildeo de fundo redondo equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica em atmosfera
inerte e a 0ordmC colocar 353 mmol (923 g) do composto 23 De seguida adicionar 270
ml de THF e lentamente 294 g de hidreto de liacutetio alumiacutenio (LiAlH4) Deixar a soluccedilatildeo
a reagir agrave temperatura ambiente durante 24 h O excesso de hidreto eacute destruiacutedo com
acetato de etilo e a mistura reaccional tratada com aacutegua (294 ml) NaOH 15 (294 ml)
e novamente com aacutegua (105 ml) Deixar a mistura a agitar durante 1 h
A mistura eacute filtrada com celite e lavada com THF O filtrado eacute seco com sulfato de
soacutedio anidro Aos resiacuteduos resultantes da filtraccedilatildeo adicionar acetato de etilo e deixar a
agitar durante 1 h Filtrar a mistura e secar com agente secante Os dois filtrados satildeo
evaporados para obter o produto que eacute um oacuteleo amarelo
Rendimento 72
RMN 1H (CDCl3) 144 (s 9H) 160-186 (m 2H) 362-368 (m 5H) 435 (sl 2H) 55-
570 (m 1H)
CH2OH
CH2OH
NH
Boc
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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1997 10 1519-1523
Experimental
48
25 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-dimesiloxibutano
Este composto foi preparado seguindo um procedimento de um trabalho
anteriormente desenvolvido no grupo de investigaccedilatildeo de Orgacircnica24
Num balatildeo de fundo redondo de duas tubuladuras equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica
adicionar 130 ml de diclorometano e 524 g (255 mmol) do composto 25 Colocar o
balatildeo em banho de gelo e em atmosfera inerte e adicionar 89 ml de trietilamina De
seguida adicionar gota a gota 495 ml de cloreto de mesilo Terminada a adiccedilatildeo deixar
a soluccedilatildeo a agitar agrave temperatura ambiente durante 4 h Extrair a mistura com aacutegua e
com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 Secar a fase orgacircnica com sulfato de soacutedio
anidro filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente Tratar trecircs vezes o resiacuteduo obtido com
eacuteter etiacutelico O produto resultante eacute um soacutelido branco
Rendimento 68
= -50 (c1 AcoEt)
pf 90-93 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 194-209 (m 2H) 305-306 (m 6H) 406 (s 1H) 425-
437 (m 4H) 484-486 (m 1H)
26 (S)-N-Benzil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por
Masamune55 Colocar 108 g (3 mmol) do composto 25 num balatildeo e adicionar agrave
temperatura ambiente 25 ml de benzilamina Deixar a agitar durante 96 h Adicionar 10
mL de uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo e colocar a agitar durante alguns
minutos Extrair a mistura reaccional trecircs vezes com pentano A fase orgacircnica eacute seca
com sulfato de soacutedio anidro Filtrar a soluccedilatildeo e evaporar o solvente a pressatildeo reduzida
CH2OMs
CH2OMs
NH
Boc
NH
BocN
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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1997 10 1519-1523
Experimental
49
O produto um soacutelido amarelado eacute purificado por cromatografia em coluna de gel de
siacutelica utilizando AcoEtMeOH (955) como eluente
Rendimento 25
= -10 (c1 CH2Cl2)
pf 76-79 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 143 (s 9H) 154-169 (m 1H) 217-240 (m 2H) 252-263 (m 2H)
272-283 (m 1H) 359 (s 2H) 416 (sl 1H) 486 (s 1H) 723-734 (m 5H)
mz (ESI+) 277 [(M+1)+ 100] 221 (803)
27 (S)-N-Ciclohexil-3-(t e r t-butoxicarboniloamino)pirrolidina
Este composto foi sintetizado usando um procedimento igual ao descrito para
26 utilizando 108 g do composto 25 25 mL de ciclohexilamina e depois 10 mL de
uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) arrefecida em gelo O produto obtido um soacutelido branco
foi purificado por cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (955) como
eluente
Rendimento 20
= -5 (c1 CH2Cl2)
pf 78-81 ordmC
RMN 1H (CDCl3) 116-135 (m 4H) 143 (s 9H) 158-166 (m1H) 172-184 (m 4H)
189-210 (m 2H) 223-236 (m 2H) 257-262 (m 1H) 275-300 (m 2H) 311-323
(m 1H) 426 (sl 1H) 514 (sl 1H)
mz (ESI+) 269 [(M+1)+ 100) 213 (604)
NH
NBoc
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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64
1997 10 1519-1523
Experimental
50
28 (S)-N-Benzil-3-aminopirrolidina
Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito por Pansare56
Num balatildeo de duas tubuladuras colocar 042 g do composto 26 e adicionar 25 mL de
diclorometano Colocar a soluccedilatildeo a 0ordmC em atmosfera inerte e em agitaccedilatildeo Adicionar
lentamente 2 mL de TFA e deixar a agitar durante 20 horas agrave temperatura ambiente
Concentrar a soluccedilatildeo sob pressatildeo reduzida Ao resiacuteduo eacute adicionado diclorometano e a
soluccedilatildeo eacute extraiacuteda com H2O duas vezes Guardar a fase orgacircnica A soluccedilatildeo aquosa eacute
arrefecida (lt5ordmC) e basificada com uma soluccedilatildeo de NaOH (2M) ateacute ph=12 Extrair a
fase aquosa com diclorometano duas vezes As fases orgacircnicas combinadas satildeo secas
com sulfato de soacutedio anidro filtrar e evaporar o solvente O produto eacute um oacuteleo amarelo
torrado
Rendimento 93
= +5 (c1 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 140-152 (m 1H) 213-221 (m 1H) 228-237 (m 1H) 240-256
(m 1H) 265-272 (m 2H) 344-353 (m 1H) 357 (d 1H J=130) 361 (d 1H
J=130) 720-735 (m 5H)
mz (ESI+) 177 [(M+1)+ 100]
29 (S)-N-Benzil-3-(aminocanforsulfonil)pirrolidina
Ao composto 28 (039 g 10 mmol) adicionar 20 mL de etanol e 03 g de
K2CO3 Agrave temperatura de 0ordmC e em atmosfera inerte adicionar gota a gota uma soluccedilatildeo
de cloreto de (+)canforsulfonilo (055 g) em 15 mL de etanol Deixar a soluccedilatildeo
resultante a agitar agrave temperatura ambiente durante a noite
H2NN
OS
NH
NO
O
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Bibliografia
64
1997 10 1519-1523
Experimental
51
Evaporar o solvente adicionar aacutegua e extrair o resiacuteduo vaacuterias vezes com acetato
de etilo Lavar as fases orgacircnicas com H2O e uma soluccedilatildeo saturada de NaCl Secar a fase
orgacircnica com Na2SO4 anidro filtrar e evaporar O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando AcoEtMeOH (973) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo incolor
Rendimento 8
= +208 (c12 CH2Cl2)
RMN 1H (CDCl3) 082 (s 3H) 102 (s 3H) 139-145 (m 1H) 184-193 (m 3H) 195-
205 (m 1H) 209-211 (m 1H) 221-243 (m 4H) 256-259 (m 1H) 267-271 (m
1H) 277-282 (m 1H) 291 (d 1H J=152 Hz) 335 (d 1H J=152 Hz) 357 (d 1H
J=128 Hz) 365 (d 1H J=128Hz) 399-409 (m 1H) 549 (d 1H J=8Hz) 726-7324
(m 5H)
mz (ESI+) 391 [(M+1+ 100] 269 (186)
210 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diazidobutano
Dissolver 103 g (26 mmol) do composto 25 em 30 ml de DMF Adicionar
069 g de azida de soacutedio e aquecer a 90ordmC durante aproximadamente 18 h em
atmosfera inerte O DMF eacute evaporado em vaacutecuo e o resiacuteduo eacute tratado com aacutegua e
diclorometano A fase aquosa eacute extraiacuteda com mais duas porccedilotildees de diclorometano As
fases orgacircnicas combinadas satildeo secas com sulfato de soacutedio anidro filtradas e evaporado
o solvente a pressatildeo reduzida Obteacutem-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 89
IV (cm-1) 3325 2100
CH2N3
CH2N3
NH
BOC
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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64
1997 10 1519-1523
Experimental
52
211 (S)-2-(t e r t-butoxicarboniloamino)-14-diaminobutano
Num reactor colocar 088 g (43 mmol) do composto 210 e adicionar 15 ml de
etanol e 013 g de PdC a 10 A mistura eacute colocada num hidrogenador tipo Parr com
agitaccedilatildeo mecacircnica agrave temperatura ambiente e sob uma pressatildeo de hidrogeacutenio de 1atm
durante uma noite A mistura reaccional eacute filtrada com celite e lavada com etanol O
solvente eacute evaporado obtendo-se um oacuteleo que eacute usado directamente no passo seguinte
da reacccedilatildeo
Rendimento 66
RMN 1H (CDCl3) 145 (s 9H) 146-150 (m 2H) 260-269 (m 1H) 274-282 (m 2H)
360-373 (m 2H) 487 (sl 1H)
212 14-NrsquoNrsquorsquo-Bis(35-di-t e r t-butil-2-hidroxibenzalidenoiimino)-
3-(t e r t-butoxicarbonilamino)diaminobutano
Num Erlenmeyer o composto 211 (03 g) eacute dissolvido em 5 ml de
diclorometano Agrave soluccedilatildeo adicionar 052 g (3 mmol) de 35-di-tert-butil-2-
hidroxibenzaldeacuteido e 09 de siacutelica activada a 25ordmC A mistura reage durante 1 h no banho
de ultra-sons No final deste tempo a soluccedilatildeo eacute filtrada com celite e o solvente eacute
evaporado a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelo O soacutelido eacute recristalizado
em etanol H2O
Rendimento 55
= -75 (c2 CH2Cl2)
pf 90-95 ordmC
CH2NH2
CH2NH2
NH
BOC
OHN N
HNBoc
HO
Experimental
53
RMN 1H (CDCl3) 130 (s 18H) 141 (s 9H) 144 (s 18H) 181-201 (m 2H) 363-
374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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374 (m 4H) 400-405 (m 1H) 459 (sl 1H) 707-709 (m 2H) 737-739 (m 2H) 8
37(s 2H)
mz (ESI+) 636 [(M+1)+ 100] 521 (397)
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Bibliografia
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1997 10 1519-1523
Experimental
54
432 Siacutentese de Derivados do Aacutecido-L-Glutaacutemico
214 Hidrocloreto de-(S)-2amino-15-pentanodiato de dimetilo
Num balatildeo de fundo redondo arrefecido em gelo e com agitaccedilatildeo magneacutetica
colocar 100 ml de metanol e adicionar gota a gota 584 ml de cloreto de tionilo
Seguidamente adicionar 589 g (40mmol) de aacutecido glutaacutemico Terminada a adiccedilatildeo
colocar a soluccedilatildeo a refluxar durante 4 h No final do refluxo evaporar o solvente e
triturar a soluccedilatildeo vaacuterias vezes com eacuteter etiacutelico a 0ordmC O produto eacute um soacutelido branco
Rendimento quantitativo
RMN 1H (CDCl3) 199 (aprox q 2H J=72 Hz) 240 (aprox t 2H J=72) 319 (t 1H
J=72) 367 (s 3H) 371 (s3H)
216 (2S)-(benzilidenoamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Colocar num balatildeo de fundo redondo em banho de gelo e com agitaccedilatildeo 35 g
(17 mmol) do composto 210 e 40 ml de diclorometano Adicionar gota a gota 247 ml
de trietilamina e deixar a agitar 10 min De seguida adicionar lentamente 170 ml de
benzaldeiacutedo e deixar agitar a soluccedilatildeo durante 5 min Adicionar 594 g de siacutelica activada e
deixar reagir durante 1 h no banho de ultra-som Filtrar a soluccedilatildeo com celite e evaporar
o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute um oacuteleo amarelado que eacute usado
directamente no passo seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 835
RMN 1H (CDCl3) 242-224 (m 4H) 365 (s 3H) 375 (s 3H) 409-406 (m 1H) 745-
740 (m 3H) 778-777 (m 2H) 829 (s 1H)
CO2CH3
CO2CH3
H3NCl
CO2CH3
CO2CH3
N
Experimental
55
217 (2S)-(benzilamino)-15-pentanodiato de dimetilo
Ao composto 211 a 0ordmC e com agitaccedilatildeo adicionar 40 ml de MeOH e
lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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lentamente num periacuteodo de 10 min 12 g de NaBH4 A soluccedilatildeo eacute deixada a reagir
nestas condiccedilotildees durante 1h No final da reacccedilatildeo o metanol eacute evaporado a pressatildeo
reduzida O produto obtido eacute um soacutelido branco que eacute usado directamente no passo
seguinte da reacccedilatildeo
Rendimento 79
218 1-N-benzil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metilo
Adicionar 35 ml de xileno ao composto 217 com agitaccedilatildeo magneacutetica refluxar
durante a noite Evaporar o solvente a pressatildeo reduzida O produto eacute purificado por
cromatografia em gel de siacutelica usando CH2Cl2MeOH (9010) como eluente O produto
obtido eacute um oacuteleo avermelhado
Rendimento 69
RMN 1H (CDCl3) 203-210 (m 1H) 222-227 (m 1H) 238-245 (m 1H) 252-261
(m 1H) 367 (s 3H) 398 (dd 1H J1=32 Hz J2=92 Hz) 399 (d J=150 Hz) 500 (d
1H J=150 Hz) 719-736 (m 5H)
CO2CH3
CO2CH3
HN
NO CO2CH3
Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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Experimental
56
44 Experimental Referente ao Capiacutetulo 3
Os procedimentos experimentais gerais referentes ao Capiacutetulo 3 para as
reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva e reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos de
aldeiacutedos estatildeo descritos nesta secccedilatildeo Tambeacutem satildeo descritos os programas de
temperatura utilizados nos GC para determinaccedilatildeo das percentagens de conversatildeo
produto quiral e excessos enatiomeacutericos
441 Reacccedilotildees de Alquilaccedilatildeo Enantiosselectivas de Aldeiacutedos
com ZnEt2
Procedimento geral para as reacccedilotildees de alquilaccedilatildeo enantiosselectiva
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 015 mmol de
ligando fazer vaacutecuo e colocar em atmosfera inerte Adicionar 4 mL de ciclo-hexano e
arrefecer a 0 ordmC num refrigerador Adicionar 1 mmol (01 mL) de benzaldeiacutedo e 2 mL (2
mmol) de uma soluccedilatildeo de ZnEt2 1M em hexanos A reacccedilatildeo fica sob agitaccedilatildeo durante
24 horas a esta temperatura
No final das 24 horas adiciona-se 1 mL de uma soluccedilatildeo saturada de cloreto de
amoacutenio e 1 mL de uma soluccedilatildeo de HCl 2M A reacccedilatildeo eacute extraiacuteda com eacuteter etiacutelico trecircs
vezes e as fases orgacircnicas combinadas satildeo lavadas com aacutegua soluccedilatildeo saturada de NaCl e
secas com sulfato de magneacutesio anidro O solvente eacute evaporado a pressatildeo reduzida
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para controlar o evoluir das reacccedilotildees As
vaacuterias amostras retiradas no decurso de cada reacccedilatildeo foram tratadas com algumas gotas
de soluccedilatildeo saturada de cloreto de amoacutenio e HCl 2M e a fase orgacircnica diluiacuteda com um
pouco de eacuteter etiacutelico
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
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Bibliografia
64
1997 10 1519-1523
Experimental
57
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
80 ordmC (2 min) depois 10 ordmCmin ateacute 200 ordmC 200 ordmC (10 min)
Temperatura do injector 200 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de alquilaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente Os tempos de retenccedilatildeo
aproximados satildeo de 75 min para o benzaldeiacutedo 117 min para o 1-fenilpropan-1-ol e
118 min para o aacutelcool benzilico
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral No caso do produto 1-fenilpropan-1-ol a mistura
de enantiacuteomeros pode ser separada atraveacutes de uma isoteacutermica a 100 ordmC em que o
enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de
193 min A configuraccedilatildeo correspondente a cada um dos enantioacutemeros foi determinada
por comparaccedilatildeo com uma amostra de configuraccedilatildeo conhecida
Experimental
58
442 Reacccedilotildees de Trimetilsililcianaccedilatildeo de Aldeiacutedos com
Ti(O-i-Pr)4
Procedimento geral para as reacccedilotildees de trimetilsililcianaccedilatildeo de aldeiacutedos
Num tubo Schlenk previamente seco numa estufa a 120 ordmC durante
aproximadamente 2 horas e equipado com agitaccedilatildeo magneacutetica juntar 044 mmol de
ligando 5 mL de diclorometano e 040 mmol (012 mL) de Ti(O-i-Pr)4 Fazer vaacutecuo e
colocar em atmosfera inerte Arrefecer a -30 ordmC num refrigerador Adicionar 2 mmol
(02 mL) de benzaldeiacutedo e 054 mL (4 mmol) de TMSCN A reacccedilatildeo fica em agitaccedilatildeo
durante 48 horas a esta temperatura
No final das 48 horas adiciona-se 1 mL de hexano para precipitar o complexo e
o produto da cataacutelise eacute injectado directamente na coluna quiral para determinaccedilatildeo do ee
Anaacutelise das misturas reaccionais por Cromatografia Gasosa
A cromatografia gasosa foi utilizada para analisar os resultados das reacccedilotildees As
misturas foram tratadas com algumas gotas de hexano para precipitar o catalisador
O programa de temperaturas utilizado para a anaacutelise da composiccedilatildeo da mistura
reaccional foi
Isoteacutermica a 100 ordmC
Temperatura do injector 220 ordmC
Temperatura do detector 250 ordmC
Os produtos da reacccedilatildeo de trimetilsililcianaccedilatildeo foram identificados atraveacutes de
comparaccedilatildeo com amostras autecircnticas obtidas comercialmente
Os ee apoacutes isolamento da reacccedilatildeo foram determinados por cromatografia
gasosa utilizando uma coluna quiral O enantiacuteomero (R) apresenta um tempo de
retenccedilatildeo aproximado de 187 min e o (S) de 193 min A configuraccedilatildeo correspondente a
cada um dos enantioacutemeros foi determinada por comparaccedilatildeo com uma amostra de
configuraccedilatildeo conhecida
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