Pouchitis

Etiología, presentación y manejo

Dra. Silvina Goncalves

Sección EII

Hospital Carlos Bonorino Udaondo.

La colectomía total con pouch ileo - analanastomosis (IPAA) es la alternativaquirúrgica actual para la colitis ulcerosarefractaria

La pouchitis, una inflamación inespecífica delreservorio ileal, es la mayor complicación alargo término del IPAA

El enigma de la pouchitis

Los criterios para el diagnóstico, clasificacióny cuantificación de actividad fueron sugeridosa partir de la última década y todavía soncontrovertidos

La frecuencia se reportó ampliamente variable( 7% - 60% )

La etiología y fisiopatología son aún poco claras

El tratamiento continúa siendo empírico

La primera aproximación clínica

Una definición basada sólo en criterios clínicos(Mayo Clinic 1990):

Presencia de cólicos abdominales, diarreaacuosa, a veces diarrea sanguinolenta,urgencia, incontinencia, malestar generalfiebre, durante dos días.

Rápido alivio de síntomas con antibióticos.

Definición solamente clínica

Posible inclusión de pacientes con unacondición diferente:

Los diversos rasgos clínicos no estánpresentes en todos los pacientes.

-¨Irritable Pouch Syndrome¨- Estenosis de la anastomosis- Crohn recurrente

“Cons”:

La primera aproximación histológica

Primer reporte histopatológico:( St. Mark´s Hospital, 1985)

La inflamación fue categorizada en aguda ycrónica, y ambos criterios fueron scoreadosseparadamente.

Inflamación del IPAA

Infiltración Polimorfa

- Leve- Moderada + absc. crípticos- Severa + abscesos crípticos

Ulceración (por campo de bajo poder)

≤ 25%> 25% <50 %≥ 50%Total posible

123

1236

Células inflamatorias Crónicas

- Leve- Moderada- Severa

Atrofia Vellosa (↓ en altura vellositaria)

- Leve parcial- Moderada parcial- Atrofia Vellosa subtotal- Total posible

AGUDA CRONICA

123

1236

Rasgos histológicos de IPAA inflamación (St Mark’s Hospital, 1985)

La primera triada diagnóstica

Criterios Clínicos (≥ 6 dep/d).Anomalías endoscópicas (score ≥ 4).Criterio Histológico (Inflam. aguda score ≥ 4).

(St. Mark´s Hospital)“Pros”:

La 1ra propuesta para un criterio global y objetivo:

Umbrales muy altos (sólo incluye severos)“Cons”:

Pouchitis ≥7 puntosScore total 18 puntosPouchitis Disease Activity Index (PDAI)

Sandborn W.J. et al., Mayo Clin Proc 1994

Clínico

Endoscópico

Histológico

Clínico6 p

Endoscópico6 p

Histológico6 p

La definición más difundida: tres criterios

Puntaje PDAI(0 - 2)(0 - 1) **

Rasgos clínicos

Nº deposiciones ↑ (vs. habitual)* Urgencia / Cólicos abdominales * Sangrado rectal ** Fiebre **

*

Rasgos endoscópicosEdemaGranularidadFriabilidad↓ del patrón vascularExudado mucoso Ulceración

Puntaje PDAI1 punto cada item

Hallazgos histológicos

Inflamación aguda: infiltración de polimorfos ygranulocitos, abscesos crípticos y ulceración únicos hallazgos específicos quecorrelacionan con los síntomas clínicos

Los rasgos inflamatorios crónicos:infiltración crónica y atrofia vellosa (≥ 90% ofIPAA) representan los cambios adaptativos alargo término del nuevo medio ambienteluminal

Stool frequency- Usual post-op stool frequency- 1 or 2 stools/day > usual post-op - 3 or more stools/day > usual post-opRectal bleeding- None or rare- Present dailyFecal urgency / abdominal cramps- None- Occasional- UsualFever- Absent- Present

CLINICAL SCORE

Polymorph Infiltration- Mild- Moderate + crypt abscess- Severe + crypt abscessUlceration per Low Power Field≤ 25% > 25% < 50 %≥ 50%

ENDOSCPIC SCORE

ACUTE HISTOLOGIC SCORE

- Edema- Granularity- Friability- Loss of vascular pattern- Mucus exudate- Ulceration

PDAI

012

01

012

01

111111

123

123

Omisión de la biopsia en el PDAI

Disminuye costos Evita la demora

Sensibilidad 97%Especificidad 100%

Curva ROC = 0.995 (Standard: PDAI)

Modified pouchitis disease activity index: a simplified approach to the diagnosis of pouchitis.

Shen B. el al. Dis Colon Rectum. 2003; 46:748-53

Heilberg Pouchitis Activity Score(PAS)

Clínico = 0 - 12

Endoscópico = 0 - 12

Histológico = 0 - 12

Puntaje (0-36)

Categorizaciónmayor que PDAI en todos los items

Heuschen UA. Dis Colon Rectum 2001: 44: 487-499

Diagnóstico de Pouchitis: 17 puntos

PDAI vs. PAS

Comparado con un ¨gold standard¨ clínico

PDAI = subdiagnóstico 18%

PAS = sobrediagnóstico 11%

Sensibilidad Especificidad

PDAI 60% 96,2%PAS 84% 79,5%

Clasificación

ETIOLOGIA

IDIOPATICA.

SECUNDARIA : 1) Infecciosa: C DifficileCandidaCMV

2) Uso de AINES3) Pouchitis Colágena4) Isquemia5) Desordenes Autoinmunes 6) Radiación7) Diversion Fecal

DifusaParcelar

Pouchitis - Clasificación

Distribución

Con cuffitisCon backwash ileitis

Aguda

Crónica

Duración

< 4 semanas

> 4 semanas

POUCHITIS AGUDA

Tremaine 1997- Duración de síntomas ≥ 4 semanas.

- Duración de síntomas ≤ 4 semanas.

POUCHITIS CRONICA

Gionchetti 2000- Al menos 3 recaídas por año.

Wischmeyer 1993- Síntomas recurrentes ≥ cuatro veces en un año.-Recurrencia 10-15 días luego de discontinuación de ATB- Requiere tratamiento ≥ 6 mes año

CLASIFICACION

Pouchitis - Clasificación

Respondedora

Dependiente

Refractaria

Respuesta

< 4 veces año, a 2 sem de trat., 1 ATB

≥ 4 x año, 2 ATB, o probióticos contínuos

Requiere 2 ATB u otros trat > 4 sem

Diagnósticos diferenciales

Sobrecrecimiento bacteriano

Sindrome de Pouch irritable Endoscopia normal

Endoscopia normal

¨Irritable pouch syndrome¨ (IPS)

61 pacientes sintomáticos

Shen B et al. Am J Gastroenterol. 2002 97:972-7.

Cuffitis

Pouchitis

IPS

Ciprofloxacina / MTZ (2 sem.)

Esteroides y/o 5-ASA tópicos

Antidiarreicos / antidepresivos

Respuesta6.5%

42.6%

50.8%

100%

46%

87%

Colectomizados por colitis ulcerosa

Crónica15%

Infrecuente (1-2 episodios)

12%

Recurrente(> 3 episodios)

15%5%

Sandborn W.J., Gastroenterology 1994

POUCHITIS 32%

POUCH NORMAL 68%

15%

Riesgo de desarrollar pouchitis

22% 61% 79%

CU +

CEP

CU

35% 46%

Sandborn W.J., Gastroenterology 1994

Al año A cinco años A 10 años

36%ME presentes

53%

25%

Prequirúrgico Postquirúrgico

ME presentes

ME ausentes26%

ME ausentes

Riesgo de desarrollar pouchitisManifestaciones extraintestinales (EM)

Lohmuller J.L. et al., Ann Surg 1990

Estasis (sobrecrecimiento bacteriano) Deficiencias Nutritionales Acidos biliares deconjugados Isquemia Recurrencia de colitis ulcerosa

Patogénesis de la pouchitis

Hipótesis

Soporte para la hipótesis: CU recurrente

• Clínical, endóscopica, histológica semejanza a CU

− CU vs. FAP− Manifestationes Extraintestinales− CU Extensa− CEP

• Pouchitis↑ frecuencia

− ↑ LTB4, PAF, iNOS, eNOS

+• MediatoresInflamatorios

• Inmunogenética− Macrófágos RFD9 (+) − ↑ portadores IL1RN*2 − ↑ IL1β, IL-6, TNF-α, IL-8− Pouchitis crónica ANCA (+) 100%

POUCHITIS

Factores individuales: Cada factor necesario pero no suficiente

Interacción

Patogénesis de la pouchitis: teoría integradora

Factores adicionales pueden contribuir - Alteración del Flujo - Acidos Biliares Deconjugados - Deficiencias Nutricionales

Mucosa del pouch¨Colon-like¨

Flora Bacteriana(Estasis)

+ SusceptibilidadImmunogenética

METRONIDAZOL PLACEBO1/11

8/11

METRONIDAZOL vs. PLACEBOPouchitis Crónica

Madden M. et al., 1994

Disminución ≥ 3 depos. día 7 días

73%

9%

Metronidazol55%

cambios leves

• Efectos Adversos

• Endoscopía

P<0.05

BISMUTO (carbonato)ENEMAS en ESPUMA

PLACEBO

9/209/20

BISMUTO (carbonato) vs. PLACEBOPouchitis Crónica o intolerancia a antibióticos

• Resultado:≠ a otroEstudio abiertoPrevio (6-sem)

45% 45%

NS

3 semanasTremaine W. et al., 1997

↓ PDAI ≥ 3 puntos

ALOPURINOL PLACEBO

25/9029/94

ALOPURINUOL vs. PLACEBOPrevención post-quirúrgica

• Resultado:≠ a otroEstudio abierto31% 28%

NS

1 año

Joelsson M. et al., 2001

Porcentaje acumulativo de pouchitis

GLUTAMINA(SUPOSITORIOS)

BUTIRATO (SUPOSITORIOS)

6/94/10

GLUTAMINA vs. BUTIRATOCrónica pouchitis - Mantenimiento de remisión

Wischmeyer P. et al., 1993

Porcentaje de recaída3 sem

40%*

67%

¨End point¨porcentaje

de recaída≤ 40%

*

BUDESONIDA ENEMAS+

PLACEBO ORAL

METRONIDAZOL ORAL +

PLACEBO ENEMAS

7/127/14

BUDESONIDA ENEMAS vs. ORAL METRONIDAZOLPouchitis activa

57 %

NS

58%50%

• Efectosadversos

25%

Metronidazol

Budesonida

Aguda > Crónica

- Clinica +++- Endoscópica ++- Histológica +

• respuesta

Sambuelli A. et al., 20006 sem

↓ PDAI ≥ 3 puntos

*∆ (Diferencia)PDAI

- Pre-tratamiento - Post-tratatmiento

Efectos Adversos- Ciprofloxacina

0%- Metronidazol

33 %

METRONIDAZOL CIPROFLOXACINA

*N 9N 6

*

P=0.002

CIPROFLOXACINA vs. METRONIDAZOLPouchitis activa

Shen B. et al., 20012 sem

ANTIBIOTICOS (ATB) PARA POUCHITIS REFRACTARIA

CLARITROMICINA (1 mes, DDW 2001)Rizzello F. et al, Bologna University

- 44 pacientes - 1 mes - Significative ↓ PDAI e IBDQ

- 10 pacientes resistentes a ATB(ciprofloxacina or metronidazol)

- Significativa ↓ PDAI.

CIPROFLOXACIN + METRONIDAZOLMimura T et at., St Mark’s Hosp. and Bologna University, 2002

Mejoría 18%Remisión 82%

Remisión 80%

PROBIOTICOS (VSL-3) vs. PLACEBOPouchitis crónica - Remisión mantenimiento

Después de Rifaximina + Ciprofloxacina (1mes)

TNF-α, IFN-γ, iNOS MMP-2, MMP-9. IL-10

Gsatroenterol 2000: 199: 305-

VSL-3 - Lactobacilos- Bifidobacterias - S. salivaris themophilus

0

20

40

60

80

100

17/20

0/20VSL-3 PLACEBO

P<0.001

85 %

0%

Gionchetti P. et al., 20009 meses

Porcentaje de remisiónRecaida:

↑ PDAI ≥ 2 puntos

PROBIOTICOS (VSL-3) vs. PLACEBOPouchitis crónica - Remisión mantenimiento

Después de Metronidazol + Ciprofloxacina (1mes)

PLACEBOVSL-30

20

40

60

80

100

17/20

1/16

85 %

6%P<0.0001

VSL-3 alta dosis

(6 g 1 vez dia)

- Lactobacilos- Bifidobacterias

- S. salivaris themophilus

IBDQ: p= 0.0005

Mimura P. et al., 200412 meses

Porcentaje de remisiónRecaida:

↑ PDAI ≥ 2 puntos

0

20

40

60

80

100

VSL-3 PLACEBO

10%

40%

P<0.03

10/20

8/20

PROBIOTICOS (VSL-3) vs. PLACEBOProfilaxis de pouchitis

Primer año depués de la cirugía

VSL-3 - Lactobacilos- Bifidobacterias - S. salivaris themophilus

Gionchetti P. et al., 20031 año

Porcentaje de pouchitis↑ PDAI ≥ 2 puntos

Gionchetti P. et al, DDW 2004

Pouchitis activa refactaria a 1 mes de ATB ( MTZ o CIPRO)TRATAMIENTO: Budesonida 9 mg/día / 2 meses.

020406080

100120140160180200

VSL-3 PLACEBO

P<0.001

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

VSL-3 PLACEBO

P<0.001

PDAI (medio)

13

3

102

182Respuesta 72% (12/16)

IBDQ (medio)

19 PACIENTES

4 REMISION10 MEJORIA

CLINICAENDOSCOPICA

5 NORESPONDIERON

P < 0.01

NO SE REGISTRARON EFECTOS ADVERSOS

Pouchitis leve: PDAI entre 10 y 12 puntos

VSL#3: 6 gramos, 2 veces / dia - 30 días

Gionchetti P. et al., DDW 2004

11 Pacientes , Pouchitis diagnosticada por PDAI 3 Pac. excluidos por hallazgos compatibles Crohn.

Sanjib Mohanty, et al, DDW 2004

Rta PARCIALRta TOTAL0

20

40

60

80

100

7/8

1/8

87,5 %

12,5%

Sanjib Mohanty et al., 2004

Infliximab 1 a 5 dosis depor paciente

ALOPURINOL

Considerar reconstrucciónConsiderar pouch resección

Recurrenciaalejada

respuesta

Recurrencia precoz

Respuesta

Recurrencia precoz

respuesta SCFA enemasGLUTAMINA (supositorios)

AZA-6MP / CyA enemasMETRONIDAZOLRetratamiento

No respuesta

METRONIDAZOLMantenimiento

El primer algorritmo para tratamiento

SAPS - 5ASAESTEROIDES

Rectales

METRONIDAZOLOTROS ANTIBIOTICOS

Modificado deSandborn W.J., Gastroenterology 1994

Refractariedad o Comportamiento tipo ¨Crohn¨

NoRespuesta

Recurrencia precozRecurrencia

precoz

No respuesta AminosalicilatosBudesonida

Esteroides sistémicos(Rectal / oral)

AZA - 6MP / Infliximab / Adalimumab

Propuesta de un algoritmo de tratamientorespuesta No tratamiento

Antibióticos (Asociación o Cambio) MTZ + CIPRO / CIPRO ± Rifaximina / Otros

¿ 1 Mes ?

¿ Resección / Reconstrucción del pouch ?

No respuesta / Recurrencia precoz

MANTENIMIENTOPROBIOTICOS (VSL-3)

Antibióticos - Aminosalicilatos - Budesonida

No respuesta

Recurrencia tardíaMetronidazol (MTZ) o Ciprofloxacina (CIPRO)