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Universidade de Sorocaba
Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas
Linha de Pesquisa: Avaliação de Substâncias Bioativas e Sistemas para Liberação de Fármacos
1 Laboratório de Biomateriais e Nanotecnologia da Universidade de Sorocaba LaBNUS – www.labnus.com
Referencial teórico para
acompanhamento didático - pedagógico da disciplina:
Sistemas para Liberação de Fármacos:
Prof. Dr. Marco Vinícius Chaud (PhD.)
Os direitos autorais deste material pertencem ao autor qualquer uso indevido será considerado plágio
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Introdução
O desempenho farmacotécnico e farmacológico, bem como a segurança e adesão ao tratamento são aspectos
fundamentais para o desenvolvimento de sistemas para liberação de fármacos, os quais são alcançados a
partir de alto nível de conhecimento interdisciplinar, habilidade específicas e criatividade. Da conjunção
destas habilidades emerge a área de conhecimento denominada biofarmacêutica.
Apesar dos avanços consideráveis na área biofarmacêutica, a interface entre os aspectos que relacionam as
propriedades físicas e químicas do fármaco com os demais componentes envolvidos no projeto de criação de
sistema de liberação, e desse com a anatomia, histologia e fisiologia dos compartimentos biológicos, a
biofarmácia é uma ciência ignorada na formação de profissionais farmacêuticos e áreas afim.
O presente manuscrito abordará em cada uma das suas seções uma visão integrada, correlacionando as
consequências farmacêuticas, biológicas, toxicológicas, e a via de administração para a tomada de decisão na
fabricação e avaliação de sistemas para liberação de fármacos.
O conteúdo deste manuscrito é composto por seções e subseções que introduzem conceitos fundamentais,
métodos, e avanços na área de transporte, liberação, dissolução, permeação e desempenho das formas
farmacêuticas com foco específico sobre estratégias biofarmacotécnicas para transpor, com segurança,
barreiras anatômicas, fisiológicas e químicas.
Ao final deste estudo é esperado que os estudantes sejam capazes de aplicar os conhecimentos adquiridos para
o desenvolvimento racional de sistemas para liberação de fármacos. Para avaliar esta habilidade estudo de
casos serão propostos como desafio ao conhecimento e à capacidade adquirida para relacionar diferentes
aspectos biofarmacotécnicos.
A seguir serão apresentadas sequencialmente três listas, sendo uma de abreviaturas, outra de modelos
matemáticos, e a última de termos específicos relacionados à ciência farmacêutica.
A Seção I introduz conceitos básicos de biofarmácia, e discute o papel dos adjuvantes farmacotécnicos nos
vários estágios de desenvolvimento dos sistemas de liberação de fármacos. A Seção II descreve as
propriedades físico-químicas e moleculares que influenciam a biodisponibilidade de fármacos a partir de um
sistema de liberação especifico pela via de administração mais adequada. A Seção III introduz os princípios
que governam a absorção de fármacos, incluindo sistemas de barreira que dificultam a absorção de
xenobióticos. A Seção IV investiga mais detalhadamente os adjuvantes farmacotécnicos como facilitadores
da absorção de fármacos e os propósitos da forma farmacêutica e via de administração. A Seção V aborda os
sistemas de liberação alvo direcionados, os sistemas de liberação com ação alvo específico. A Seção VI
introduz a concepção de theranósticos. A Seção VII introduz estudos de casos com fármacos pertencentes aos
diferentes grupos do sistema de classificação biofarmacêutica, múltiplos tipos de formulação, e influencia de
alguns processos de fabricação.
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Lista de Abreviaturas e Significados
[i] – Número de moléculas ionizadas
[Ni] – Número de moléculas não ionizada
Fármaco (do inglês drug) – Substância com atividade terapêutica e/ou preventiva
Ka – Constante de dissociação ácida, constante de acidez
Kb- Constante de dissociação básica, constante de basicidade
Kg, mg, µg, ng – Unidades de massa (quilograma, miligrama, micrograma, nanograma)
L, mL, µL, nL – Unidades de volume (litro, mililitro, microlitro, nanolitro)
MM (do inglês MW – molecular weight) – Massa molecular (unidade g/mol)
pH - Logaritmo da concentração de hidrogênio em solução (potencial hidrogeniônico)
pKa – Logaritmo da constante de dissociação ácida
pKb - Logaritmo da constante de dissociação básica
ppm (parte por milhão pode ser utilizada tanto para unidade de massa como de volume)
SCB (do inglês BCS) – Sistema de Classificação Biofarmacêutico
SLF – Sistemas para liberação de fármacos
So – Solubilidade da forma não ionizada
St – Solubilidade total
DDS – Drug Delivery System (Sistemas para liberação de Fármacos). Delivery neste contexto significa
liberação, portanto não é entrega e muito menos libertação.
IR -Immediate Release (Liberação Imediata)
DRS – Drug Release System idem a DDS
DRSS – Drug Release Sustained System Delivery (Sistema para liberação sustentada de fármacos)
DDSST - Drug Delivery System Specific Target (Sistemas para liberação de fármacos alvo específico ou
direcionados ao alvo)
Modified Drug Delivery System– (Sistema modificado para liberação de fármacos
DDPA – Drug Delivery for Prolonged Action
DDER – Drug Delivery for Extended Release
PDRP - Programmed on/demand release profile
LR-DDS - Light Responsive Drug Delivery System
TR-DDS - Termo Responsive Drug Delivery System
pH-R-DDS - pH Responsive Drug Delivery System
MR-RS - Magneto Responsive Release Systems
TR - timed release
XL- extended liberation
XR- extended release
XT- extended Time (release)
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Termos comuns relacionados à ciência farmacêutica e Conceitos Gerais
• Sistemas para liberação de fármacos (SLF) – Formas farmacêuticas ou formas de dosagem projetadas
para liberar o fármaco em um compartimento biológico específico (cavidades: nasal, otológica, bucal,
vaginal, uretral, ampola retal), ocular, estomacal, intestinal (duodeno, jejuno, íleo, ceco ou cólon)
• Fármaco (do inglês drug) – Substância com atividade terapêutica e/ou preventiva
• Excipiente – conjunto de substâncias química, física e biologicamente compatíveis que compõe os
SLF, tem papel fundamental no efeito terapêutico e na segurança dos medicamento, contribuem de
forma importante para adesão ao tratamento. Na prática, modulam a liberação do fármaco,
direcionam o fármaco para um órgão ou para um local específico.
• Vias de administração: parenteral (endovenosa, muscular, subcutânea, intradermal, intratecal,
intracardíaca, intra-raquidiana), oral, nasal, otológica, vaginal, retal, uretral, cutânea)
• Adimensional: que não possui dimensão, que pode ser expresso por um número simples sem
dimensão (diz-se de grandeza física); isto é, sem unidade de medida.
• Polimorfos, Compostos químicos de se cristalizarem em várias formas genericamente distintas. O
polimorfismo é conhecimento fundamental para o estudo de biodisponibilidade do fármaco, o qual
pode ocasionar desvios de qualidade e influenciar no desempenho clínico dos medicamentos. O
polimorfismo cristalino pode ser conceituado como a capacidade de um composto existir no estado
sólido em mais de uma forma cristalina.
• Sólidos Amorfos: enquanto os cristais caracterizam-se pela repetição espacial - tridimensional - dos
átomos ou moléculas que os constituem, as formas amorfas apresentam átomos ou moléculas
distribuídas aleatoriamente tal como em um líquido.
• Aduto (ou dispersão sólida) é o resultado da combinação direta de duas ou mais moléculas distintas
resultando em produto cristalino cuja estrutura é formada por todos os componentes, mas com sua
integridade individual preservada.
• Solvatos são materiais cristalinos ou amorfos nos quais as moléculas do solvente de cristalização fazem
parte do retículo cristalino, (os solvatos também podem ser chamados de pseudopolimorfos)
• Hidratos são solvatos cujo solvente de cristalização é a água.
***Cabe ressaltar que os amorfos não podem ser considerados polimorfos.
• Cocristais são materiais cristalinos homogêneos, compostos por dois ou mais compostos em proporção
estequiométrica definida e que são sólidos em condições ambiental de temperatura e pressão.
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Modelos Matemáticos comumente utilizados para explicar fenômenos biofarmacêuticos (ou Sistemas
para Liberação de Fármaco)
1) Taxa de dissolução
∆𝐶
∆𝑡=
𝐴 . 𝐷
ℎ. 𝑣 (𝐶𝑠 − 𝐶)
Onde A é área de superfície exposta ao meio de dissolução; D é coeficiente de difusão molecular, h é
espessura da camada de difusão; v é volume do meio de dissolução. Cs é concentração da solução saturada
do soluto no meio de dissolução em uma temperatura previamente definida e C é concentração do fármaco
em solução no tempo (t).
De acordo com este modelo matemático, a taxa de dissolução é uma função:
• Solubilidade do fármaco
• Transporte difusional das moléculas dissolvidas distante da superfície sólida através de uma região
fina ou mais ou menos estagnada que envolve as partículas do fármaco
• Área da superfície sólida que está efetivamente em contato com o solvente (meio de dissolução)
2) Proporção (%) de moléculas ionizadas em relação às moléculas não ionizada no meio de dissolução,
em função do pH do meio e do pKa do fármaco.
2.1 – Para fármacos cujas moléculas são sais de ácido
𝑝𝐻 − 𝑝𝐾𝑎 = 𝑙𝑜𝑔[𝑖]
[𝑁𝑖]
2,2- Para fármacos cujas moléculas são sais de base
𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻 = 𝑙𝑜𝑔[𝑖]
[𝑁𝑖]
ou
𝑝𝐻 − 𝑝𝑘𝑎 = 𝑙𝑜𝑔[𝑁𝑖]
[𝑖]
3) estimativa da massa de fármaco absorvida considerando apenas a solubilidade total e a proporção de
moléculas não ionizadas
3.1 - Para fármacos cujas moléculas são sais de ácido
𝑝𝐻 − 𝑝𝐾𝑎 = log([𝑆𝑡] − [𝑆𝑜]
[𝑆𝑜])
3.2- Para fármacos cujas moléculas são sais de base
𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻 = log([𝑆𝑡] − [𝑆𝑜]
[𝑆𝑜])
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St é Solubilidade total em meio biológico (solubilidade do fármaco no ponto de equilíbrio de
saturação); Só é solubilidade da forma não ionizada no meio biológico.
4) Processo de difusão através de uma membrana, filme, dispositivo de base porosa, scaffolds , e
aplicado para partículas, micropartículas, nanopartículas, comprimidos revestidos nos quais a taxa de
desintegração seja menor que a taxa de difusão.
𝐽 = −𝐷 ∆𝐶
∆𝑡
Onde, J é a massa de moléculas que passa através de uma unidade de área perpendicular á superfície por
unidade de tempo, D é o coeficiente de difusão das moléculas do fármaco, ∆𝐶∆𝑡⁄ é o gradiente de
concentração (isto é variação da concentração em função da variação do tempo.
O modelo do processo de difusão obedece a 1ª. lei de Fick, a qual relaciona o fluxo do fármaco com o
gradiente de concentração
5) No estado de equilíbrio
𝐽 = −𝐷 𝐶 − 𝐶𝑠
ℎ
Onde, J é a massa de moléculas que passa através de uma unidade de área perpendicular á superfície por
unidade de tempo, D é o coeficiente de difusão das moléculas do fármaco. C concentração do fármaco na
forma farmacêutica antes da liberação, Cs concentração de saturação, h é a espessura da camada de difusão
no tempo t.
6) Modelo de Higuchi ou de Barreira Interfacial
𝐺 = 𝐾𝑖 (𝐶𝑠 − 𝐶)
Onde, G é a taxa de dissolução por unidade de área, e Ki é o coeficiente de transporte interfacial
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Figura 1- ILUSTRAÇÃO ESQUEMÁTICA DO PROCESSO DE DISSOLUÇÃO
A importância do SCB
• Solução é uma dispersão molecular.
• Suspensão é uma dispersão particulada
• Cápsula (com componentes sólido particulado) é uma mistura
• Comprimidos são misturas de partículas sólidas compactadas
• Grânulos são misturas de partículas sólidos agregadas entre si por uma agente agregante (aglutinante)
O SCB enfatiza a contribuição de três fatores fundamentais: dissolução, solubilidade e permeabilidade
através da membrana absortiva. Na forma mais simplificada o SCB é um indicativo da solubilidade e da
extensão da absorção de um fármaco administrado no estado sólido (comprimidos, cápsulas, suspensões,
dispersões sólido-sólido) por qualquer via. Estudos da última década do século XX citam apenas o trato
digestório como base para classificação no SCB. Atualmente o conceito pode ser estendido para todas as
vias de administração exceto endovenosa, intra-raquidiana, intraocular, intratecal.
O SCB identifica três números adimensionais como parâmetros chave para representar os efeitos da
dissolução, solubilidade e permeabilidade sobre o processo de absorção:
• Número de absorção (Absorption number): An
• Número de dissolução (Dissolution number): Dn
• Número de dose (Dose number); Do
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Esses números (adimensionais) são matematicamente representados como:
𝐴𝑛 = 𝑃𝑒𝑓.
𝑅 𝑡𝑟𝑒𝑠
𝐷𝑛 = 𝐷𝐶𝑠
𝑟𝑜
4𝜋. 𝑟𝑜2
𝜌(4/3. 𝜋. 𝑟𝑜3 𝑡𝑟𝑒𝑠
𝐷𝑜 = 𝑀𝑜 𝑉𝑜⁄
𝐶𝑠
Onde Pef é permeabilidade efetiva, ro é o raio da partícula inicial, tres é o tempo de residência média do fármaco
no compartimento absortivo e pode ser determinado (π. R2 L/Qfluxo; onde R é o raio, L é o comprimento do
segmento absortivo, e Qfluxo é ataca de fluxo do fluído no compartimento absortivo), D é o coeficiente de
difusão, 𝜌 é a densidade , Vo volume de fluído no compartimento de absorção (volume incial), Mo massa de
fármaco administrada, Cs solubilidade saturada.
Com base nas medidas de An, Dn e Do os fármacos são primariamente classificados em quatro grupos (Tabela
1).
Tabela 1: Classificação SCB e expectativa de correlação in vitro- in vivo para sistemas de liberação imediata
Classe Solubilidade Permeabilidade Expectativa de correlação IV-IV
I Alta Alta A correlação é esperada se Δc/Δt é mais lenta que a taxa de
fluxo. De outra forma uma correlação limitada ou nenhuma
correlação é esperado
II Baixa Alta A correlação é esperada se a Δc/Δt in vitro é similar à Δc/Δt
in vivo, a não ser que a dose seja muito alta
III Alta Baixa Limitada ou nenhuma correlação é esperada se J é
determinante
IV Low Baixa Limitada ou nenhuma correlação é esperada
Pesquise no Drugbank, e classifique os seguintes fármacos relacionando-os com An, Dn, Do, IR (imediate
release) ou SR (sustenido release)
Fenitoina:
Metoprolol:
Cimetidina:
Anfotericina B:
A biofarmácia e seu papel no desenvolvimento de fármacos e em sistemas para liberação de fármacos.
Biofarmácia é a interdependência de aspectos biológicos do organismo vivo (sadio ou não) e os
princípios físicos e químicos que modulam o projeto, a preparação e o comportamento do agente medicinal
(fármaco) e/ou do medicamento desde o local de administração até a liberação no local previamente designado
para absorção (liberação e permeação do fármaco).
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Conceito atuais envolvem, além da liberação, parâmetros farmacocinéticos como Absorção,
Distribuição, Metabolização, Excreção (LADME). Desta forma a biofarmácia responde pelo impacto das
propriedades físicas e químicas do medicamento sobre a performance clínica do fármaco.
Para estudar os diferentes Sistemas para Liberação de Fármacos abordaremos a interdependências
entres as propriedades físicas e químicas e termodinâmicas do fármaco e dos agentes moduladores de liberação
e permeação (excipientes), o processo de fabricação das formas de dosagem mais importantes e os sistemas
de barreira que limitam a permeação e consequentemente a absorção.
Solubilidade é o parâmetro termodinâmico que define a massa de material (fármaco) que pode
dissolver em um solvente biologicamente compatível até o ponto de equilíbrio (equilíbrio de solubilidade). A
cinética de solubilidade pode ser explorada manipular a forma e a velocidade de liberação do fármaco.
Hidrofilicidade e Lipofilicidade, o coeficiente de partição (P) ou distribuição (D) de um fármaco é
expresso pela função logarítmica (log P ou log D), portanto é uma medida relativa da tendência do fármaco
para particionar (dividir) entre solventes (ou .meios) aquosos e lipídicos (oleosos). O coeficiente de partição
pode ser representado também por Ko/a. Se K > 1 o fármaco tema maior afinidade pelo meio lipídico, se K <
1 o fármaco tema maior afinidade pelo meio aquoso.
Responda 1) Qual o possível valor de K para um fármaco do grupo 1 do SCB?
2) Considerando os valores em módulo de K e os fundamentos biofarmacotécnicos
explique como o coeficiente de partição pode modular o perfil de liberação de um fármaco do grupo I do SCB.
Forma Salina e Forma Amorfa, fármacos no estado sólido podem existir em múltiplas formas,
incluindo sais (formas ionizáveis), solvatos, hidratos, polimorfos, cocristais e material amorfo. A forma sólida
do fármaco afeta as propriedades do estado sólido incluindo solubilidade, taxa de dissolução, estabilidade,
higroscopicidade, processo de fabricação, desempenho químico e adesão ao tratamento.
Para amanhã dia 27/08/2019 (3ª. feira)
Traga o texto impresso
Estabilidade. O perfil de estabilidade química em função do pH é um parâmetro importante a ser
considerado durante o projeto de desenvolvimento de sistemas de liberação. O pH é uma importante barreira
fisiológica na liberação e absorção de fármaco. Por outro lado, um projeto de desenvolvimento de sistemas
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para liberação bem delineado, pode considerar variações de pH não fisiológicas para criar um sistema para
liberação alvo específico.
Para 5ª. feira dia 29/08/2019
Traga o texto impresso
Particularidades das vias (ou rotas) para administração de Fármacos
Via de Administração
Trato gastrointestinal
D
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Variáveis Biológicas e Circulo Circadiano
Schematic illustration of circadian rhythm(the time of highest/lowest activity of the
various organs) in human beings on a daily basis (Note: the positon of organs in this
picture has been selected randomly). P. Davoodi, et al. 2018