Anticonvulsivantes

Prof. Dr. Gilda Ângela Neves2015

Convulsões

Alteração transitória do comportamento causada pela

ativação desordenada, sincrônica e ritmada de

populações de neurônios cerebrais.

Causa: descargas locais rápidas, excessivas e ocasionais

Perda do mecanismo de

controle inibitório

Aumento da

excitabilidade neuronal

Epilepsias

Distúrbio da função cerebral caracterizado pela

ocorrência periódica e imprevisível de convulsões

2o distúrbio neurológico mais comum, depois do AVE

(0,8% da população)

Sinais e sintomas determinados pelo sítio (foco) e pela

propagação (localizada vs. generalizada) da atividade

anormal

Epilepsias - Classificação

Crises

Parciais

Começam em um

foco no córtexParciais

Crises

Generalizadas

Envolvem amplamente

ambos os hemisférios

cerebrais desde o seu

início

Crises Parciais

Parcial Simples Preservação da consciência

Manifestações diversas determinadas

pela região do córtex ativada pela

convulsãoconvulsão

Parcial Complexa Alteração da consciência durante 30 s a

2 min

Movimentos sem objetivo

Parcial Secundariamente Generalizada

Evolução para uma convulsão tônico-

clônica com perda da consciência

Duram de 1 a 2 minutos

Crises Generalizadas

Tônicas Aumento repentino do tônus muscular

Resulta em queda

Mais comum em crianças

Clônica Períodos de contração muscular alternados Clônica Períodos de contração muscular alternados com relaxamento

Mais comum em bebês ou crianças pequenas

Tônico-Clônicas (Grande Mal)

Resposta epilética máxima do cérebro

Crise Tônico-Clônica

Generalizada

Crises Generalizadas

Atônicas Diminuição repentina do tônus muscular

Resulta em queda da cabeça, de um membro

Mais comum em crianças

Mioclonias Breve contração muscular

Ausência(Pequeno Mal)

Início súbito de alteração da consciência

Olhar parado, interrupção das atividades

Duração inferior a 30 s

Farmacoterapia das Epilepsias

Objetivo: maximizar a qualidade de vida reduzindo a freqüência

e a intensidade das crises

60% dos pacientessem crise

20% com redução de frequência das crises sem crisefrequência das crises

20% refratários à farmacoterapia

Fármacos Anticonvulsivantes

Fármacos AnticonvulsivantesMecanismos de Ação

Diminuição dos disparos neuronais no foco da crise

convulsiva, reduzindo a propagação da mesma a partir

do foco

� Potenciação da Inativação de Canais de Sódio

� Potenciação da neurotransmissão GABAérgica

� Inibição da neurotransmissão glutamatérgica

� Bloqueio de Canais de Cálcio

� Outros

Potencialização da Inativação de

Canais de Na+

Carbamazepina, Eslicarbazepina, Felbamato, Fenitoína, Lacosamida, Lamotrigina,

Oxcarbazepina, Rufinamida, Topiramato, Valproato, Zonisamida

Potenciação GABAérgica

Fenobarbital e Primidona

Benzodiazepínicos (Clobazam, Clonazepam, (Clobazam, Clonazepam, Diazepam, Lorazepam,

Midazolam)

Felbamato, Topiramato, Zonizamida

Estiropentol (?)

Potenciação GABAérgica

Tiagabina

ValproatoVigabatrina

Inibição Glutamatérgica

Fenobarbital e PrimidonaTopiramatoTopiramato

FelbamatoValproato (?)

Bloqueio de Canais de Ca2+

- Tipo T -zonisamida

Localização pós-sináptica

Responsáveis por correntes de baixo limiar

Importantes para a manutenção dos disparos e ondas ritmadas no tálamo que são vistas durante as crises de ausência.

Bloqueio de Canais de Ca2+

- Tipo N -

Localização pré-sináptica

Regulam o processo de Regulam o processo de

exocitose e,

consequentemente,

liberação de outros

neurotransmissores

PregabalinaGabapentina

Lamotrigina (?)

Outros Mecanismos Propostos...

� Ligação a proteína SV2A:Leviracetam

� Potenciação de canais HCN (CanaisAcoplados a Nucleotídeos CíclicosAcoplados a Nucleotídeos Cíclicosativados por Hiperpolarização):Lamotrigina

� Inibição da Anidrase CarbônicaCentral: Acetazolamida, Topiramato,

Zonisamida

Resumindo...

Farmacocinética

Maioria tem boa absorção por via oral (BD 80 – 100%);

Maioria sofre biotransformação hepática;

Condições que alteram níveis de proteínas plasmáticas podem requerer Condições que alteram níveis de proteínas plasmáticas podem requerer ajuste de doses e acompanhamento:

� insuficiência renal,

� doença hepática,

� queimaduras,

� gravidez,

� desnutrição,

� idade

Fenitoína - Farmacocinética

Fenitoína

Alta ligação às proteínas plasmáticas

Administração: individualização da dose!!!

Inicio de ação lento (Cmáx em 3 – 12 horas v.o.) – necessita de dose de ataque!!

NHHN

O

O

fenitoína

dose de ataque!!

Começar com doses baixas e aumentar considerando benefício x reações adversas

Evitar via IM!! Absorção errática

Fosfenitoína

Mais indicada para vias IM e IV

Maior solubilidade em água

NHN

O

O

fosfenitoína

OPO3

Carbamazepina

Administração: 2 x dia (formas de liberação controlada) –aumentar a doses a cada 2 semanas

Uso com alimentos aumenta a BD

N

NH2

O

Uso com alimentos aumenta a BD

Altamente metabolizada - 3% eliminada na forma inalterada

Auto-indutor enzimático

± um mês para obtenção de uma concentração plasmática estável

Oxcarbazepina e Acetato de

Eslicarbazepina

Oxcarbazepina

Menos potente e melhor tolerado

que a CBZ

Menor indição de enzimas hepáticas

Acetato de Eslicarbazepina

Isômero S(+)

Administração em dose única diária

Menor número de estudos clínicos

Formas de Administração

Etossuximida: duas vezes ao dia (↓ queixas GI), aumentargradativamente a dose por um período de uma a duas semanas.

Valproato: FF revestimento entérico e junto com alimentos (↓queixas GI)queixas GI)

Gabapentina: BD saturável (↓ com aumento da dose).inicialmente, aumentar freqüência de administração (1 x dia – 2 xdia – 3 x dia). Correção de doses em pacientes nefropatas!!

Tiagabina: aumentar a dose a cada semana até respostasatisfatória

Felbamato, Topiramato, Zonisamida: aumentar a dose a cadaduas semanas até resposta satisfatória

Interações MedicamentosasInduz CYP

Induz UGT

Inibe CYP

Inibe UGT

Metabolizado por CYP

Metab. p/ UGT

Carbamazepina 2C9; 3A* Sim 1A2;2C8;2C9;3A4 Não

Oxcarbazepina 3A4 / 5 Sim 2C19 Fraca Não Sim

Fenobarbital 2C*; 3A* Sim Sim Não 2C9;2C19 Não

Fenitoína 2C*; 3A* Sim Sim Não 2C9;2C19 Não

Primidona 2C*; 3A* Sim Sim Não 2C9;2C19 Não

CYP3A4 metaboliza oscontraceptivos orais !

Primidona 2C*; 3A* Sim Sim Não 2C9;2C19 Não

Valproato Não Não 2C9 Sim 2C9;2C19 Sim

Lamotrigina Não Sim Não Não Sim Sim

Topiramato Não Não 2C19 Não

Etossuximida Não Não Não Não ? ?

Gabapentina Não Não Não Não Não Não

Tiagabina Não Não Não Não 3A4 Não

Levetiracetam Não Não Não Não Não Não

Zonisamida Não Não Não Não 3A4 Sim

carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina

fenobarbital, primidona, tiagabina, levetiracetam,

BZDs i.v. valproato, lamotrigina

felbamato, topiramato, zonisamida

PARCIAL E GENERALIZADA TÔNICO-

CLÔNICAMIOCLONIA

lamotrigina

clonazepamgabapentina

etossuximida

AUSÊNCIA

Consenso de Especialistas Brasileiros (2003)

Crises Generalizadas IdiopáticasCrises Generalizadas Idiopáticas

Crises ParciaisCrises Parciais

Crises Parciais e Tônico-

Clônicas Generalizadas

Primeira EscolhaFármacos

AlternativosFármacos

Adjuvantes

Carbamazepina Fenobarbital GabapentinaCarbamazepina Fenobarbital Gabapentina

Fenitoína Lamotrigina Tiagabina

Valproato Vigabatrina Topiramato

Primidona Felbamato*

*apenas para crises parciais

Mioclonias

Primeira EscolhaFármacos

AlternativosFármacos

Adjuvantes

Valproato Clonazepam Felbamato

Lamotrigina

Ausência

Primeira Escolha

Fármacos Alternativos

Fármacos Adjuvantes

Contra-indicados

Etossuximida Clonazepam Lamotrigina Carbamazepina

Valproato Topiramato GabapentinaValproato Topiramato Gabapentina

Fenobarbital

Fenitoína

Tiagabina

Vigabatrina

R2 – Lista C1; R4 – Lista B1; R5 – Lista A1, R45 – apenas em casos de eclâmpsia e pré-

eclâmpsia

Reações Adversas

Sedação, SonolênciaBenzodiazepínicos, gabapentina,

lamotrigina, leviracetam, fenobarbital, fenitoína, vigabatrina, zonisamida

Tontura Gabapentina, leviracetam, zonisamida

Ataxia Carbamazepina, lamotrigina, fenitoína

Desconforto TGI Etossuximida, valproato

Reações Adversas

- Principais Fármacos -

FenitoínaNistagmo, diplopia, hiperplasia gengival,

hirsutismo, anemia

Carbamazepina Diplopia, discrasias sanguíneas

Valproato Hepatotoxicidade, ganho de peso

Lamotrigina Rash, síndrome de Stevens-Johnson

Etossuximida Letargia, dores de cabeça

Reações Adversas

- Fármacos Adjuvantes -

Felbamato Anemia aplásica, hepatotoxicidade

Gabapentina Alterações comportamentais

Leviracetam Astenia

Vigabatrina Ganho de peso, agitação, confusão, psicose

Zonisamida Agitação, rash, síndrome de Stevens-Johnson

Uso Durante a Gravidez

� Utilização de anticonvulsivantes aumenta o risco de nascimentos abaixo do peso

� Malformações congênitas: evitar o uso de valproato, carbamazepina e fenitoína ou politerapia durante o 1o

trimestretrimestre

� Prejuízo cognitivo: evitar uso de valproato, fenitoína, fenobarbital ou politerapia durante todo o período gestacional

� Gravidez - ↑ depuração lamotrigina,fenitoína, carbamazepina, oxcabazepina e levetiracetam

Uso Durante a Lactação

� Primidona e levetiracetam são excretados no leite materno em concentrações clínicamente relevantes

� Vigabatrina: crises de espasmos em flexão afetando lactentes, cursa com retardo mental.

� Valproato, fenobarbital, fenitoina e carbamazepina não são encontradas no leite materno em concentrações clinicamente relevantes

Resultados Terapêuticos

Estabelecer regime de dosagem para cada paciente;

Monitoramento crônico: controle das crises, reações adversas, ajuste social, interações medicamentosas, adesão ao tratamento

Monitorar surgimento de outros distúrbios neuropsiquiátricos

Retirada da Medicação – considerar quando:

� Paciente sem crises a 2 – 4 anos;

� EEG e exame neurológico normais;

� Obteve controle completo das crises no primeiro ano de tratamento;

� Início das crises entre 2 e 35 anos;

Sempre retirada gradual!!!

Estado de Mal Epiléptico(Status Epilepticus)

Convulsões recorrentes sem períodos conscientes intercalados entre as mesmas, ou convulsões de duração superior a 30 min.

Emergência médica!!!Emergência médica!!!

Crises > 60 min de duração podem ocasionar dano neuronal

Mortalidade – 20%

Objetivos do tratamento:

� Estabilizar o paciente (função cardiorespiratória, glicemia, etc.)

� Interromper a atividade clínica e elétrica

� Prevenir a reincidiva

Farmacoterapia das Emergências Convulsivas

� Benzodiazepínicos: lorazepam i.v./i.o., diazepam i.v. ou retal, midazolam i.v., intranasal, i.m.

� Se não ceder em 10 min, repetir BZD

� Se não ceder em mais 10 min: fenitoína i.v. ou fosfenitoína i.v. � Se não ceder em mais 10 min: fenitoína i.v. ou fosfenitoína i.v.

� Após 30 min: repetir fenitoína ou fenobarbital i.v.

� Após 60 min: anestesia geral (tiopental, midazolam ou propofol i.v.)

� Att.: risco de depressão respiratória com BZD ou BZD + fenobarbital i.v.

Outros Usos de Anticonvulsivantes

� Estabilizadores do humor (valproato, carbamazepina,

lamotrigina)

� TDAH � Transtorno de Estresse Pós-traumático (lamotrigina)� Transtorno de Estresse Pós-traumático (lamotrigina)

� Enxaqueca (fenitoína, gabapentina, topiramato)

� Obesidade (topiramato)

� Dor neuropática (carbamazepina, gabapentina, pregabalina)

� Neuralgias do trigêmeo e glossofaríngeo

� Tabes dorsalis

� Outras condições dolorosas crônicas, resistentes ao tratamento convencional

Fitocanábinóides e Epilepsia

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