Perspectivas da Fitoterapia

no Brasil e no Mundo –

Pesquisa Clínica e Mercado

Perspectivas da Fitoterapia

no Brasil e no Mundo –

Pesquisa Clínica e MercadoPesquisa Clínica e MercadoPesquisa Clínica e MercadoOdorico Moraes, MD, PhD

LOE – UNIFAC - NPDMUniversidade Federal do Ceará

Odorico Moraes, MD, PhD

LOE – UNIFAC - NPDMUniversidade Federal do Ceará

odorico@ufc.brodorico@ufc.br

Desafios dos FitoterápicosDesafios dos Fitoterápicos

�São realmente eficazes?

�Qual o seu mecanismo de ação?

�O que podemos aprender da medicina tradicional?

�Quais os seus efeitos colaterais e como podemos �Quais os seus efeitos colaterais e como podemos minimizá-los?

�Como padronizar a sua qualidade?

�Podem ser associados aos medicamentos convencionais?

�Como devem ser regulamentados?

�Quais as estratégias para as pesquisas futuras?

Efeitos Colaterais das PlantasEfeitos Colaterais das Plantas

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais � Farmácias Vivas, Hortos e Jardins de plantas medicinais: uso in

natura sde plantas medicinais.

�Em função da variada sinonímia popular existente para algumas plantas nasdiversas regiões do País, o usuário pode incorrer no erro de escolher a planta daespécie errada.

�O Cymbopogon citratus Stapf., por exemplo, é conhecido como capim-santo,capim-cidró, capim-limão, capim-cheiroso, erva cidreira e capim-cidreira.

�A Lippia alba (P. Mill.) N.E. Br. ex Britt. & Wilson e a Melissa officinalis L., sãoambas também conhecidas popularmente como erva cidreira.

�O Cymbopogon citratus é confundido, pelos inexperientes, com o Cymbopogon

winterianus ou Cymbopogon nardus que de fato é a citronela usada como repelente

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais

winterianus ou Cymbopogon nardus que de fato é a citronela usada como repelentepara insetos, o que pode levar a ingestão de chá de citronela, causando toxicidade.

Lippia alba Melissa officinalisCymbopogon citratus Cymbopogon winterianus

�Forma de preparação: infusão x cocção.

�Muitas vezes o usuário ferve a folha na água o que se caracteriza como umacocção, no lugar de colocar a água fervente sobre a folha que é a infusão.

�A fervura prolongada pode resultar na inativação de princípios ativos presentesna planta e, consequentemente, a perda da atividade terapêutica.

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais

Infusão Cocção

�Volume de água utilizado nas infusões

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais

� Quantidade de material vegetal e tamanho das folhas

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais

�Folhas secas ou verdes

�Geralmente, o conhecimento sobre o uso tradicional de plantasmedicinais é transmitido oralmente de uma geração para outra,fazendo com que se perca muita informação sobre a forma corretade preparar a planta medicinal.

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais

�Algumas vezes a informação repassada ao usuário, mencionaapenas a planta sem detalhar qual a parte a ser utilizada.

�Como as folhas são as partes geralmente mais usadas pela maioriadas pessoas, quando a preparação requer o uso de outra parte étambém motivos para erros, pois, muitas pessoas partem dapremissa de que a atividade medicinal está exclusivamente nasfolhas.

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais

folhas.

�Sem um controle de qualidade adequado, outros fatoresrelacionados com o meio ambiente como os agrotóxicos, metaispesados na composição do solo, os insetos e os microrganismospresente nos locais de cultivo das plantas medicinais podem sermotivos de contaminação do material utilizado, acarretandoprejuízos à saúde.

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais

�O horário e a forma através da qual a colheita é efetuada podem,muitas vezes, influenciar no aspecto, nas característicasorganolépticas, na qualidade e na quantidade de substâncias ativas.

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais

�A literatura científica é pródiga de exemplos onde encontra-sedemonstrado que, nas condições de uso terapêutico direto dasplantas medicinais cultivadas em hortos comunitários ou jardinsparticulares, é praticamente impossível se fazer o controle adequadode todas essas variáveis.

Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais Restrições ao Uso in natura das Plantas Medicinais

O Que Necessitamos nos Fitoterápicos?O Que Necessitamos nos Fitoterápicos?

Segurança Eficácia

Qualidade

Fases do Desenvolvimento de Fitoterápicos

Fases do Desenvolvimento de Fitoterápicos

Desenvolvimento de FitomedicamentosDesenvolvimento de Fitomedicamentos• Fase de Pesquisa

– Investigação Etnofarmacológica• Usos populares

– Bioprospecção• Alvos terapêuticos

– Marcadores e princípios ativos• Fase Não Clínica

– Comprovação da ação farmacológica– Avaliação toxicológica

• Fase Farmacêutica• Fase Farmacêutica– Farmacotécnica – Controle de qualidade

• Fase Farmacoclínica– Estudos clínicos em seres humanos (Fases I, II e III)– Testes de segurança farmacológica em animais

• Fase de Registro nos órgãos regulamentadores – ANVISA, FDA, EMEA, etc.

• Fase Pós-Comercialização– Farmacovigilância– Farmacoepidemiologia– Novas aplicações terapêuticas

� Qualquer investigação em seres humanos,

objetivando descobrir os efeitos farmacodinâmicos,

farmacocinéticos, terapêuticos e/ou identificar

reações adversas do medicamento em investigação,

Pesquisa Clínica com FitoterápicosPesquisa Clínica com Fitoterápicos

com o intuito de determinar a sua segurança e

eficácia.

Os Tipos de Ensaios ClínicosOs Tipos de Ensaios Clínicos• Estudo aberto: pesquisador e sujeito sabem o que está sendo

administrado • Estudo mono-cego: sujeito não sabe qual fármaco está sendo

administrado.• Estudo duplo-cego: nem pesquisador e nem sujeito sabem o que está

sendo administrado • Estudo controlado: medicamento comparativo ou placebo serve como

controle • Estudo duplo-cego comparativo: medicamento estudado será • Estudo duplo-cego comparativo: medicamento estudado será

comparado com fármaco análogo ou placebo, porém médico e paciente não terão conhecimento de quem está em qual grupo

• Estudo paralelo: diferentes tratamentos são ministrados a diferentes grupos de pacientes, que são comparáveis entre si, durante todo o tempo planejado de estudo

• Estudo cruzado: sujeitos da pesquisa são divididos em grupos que, ao atingirem a metade do estudo, invertem os medicamentos utilizados

• Estudo Coorte: acompanhamento do uso sem interferência.

� Delineamento do ensaio clínico� Desenvolvimento do protocolo� Definição de variáveis� Submissão ao CEP� Condução do estudo� Seleção de voluntários

Ensaios ClínicosEnsaios Clínicos

� Seleção de voluntários� Tipos de controle� Uniformidade dos grupos� Processo de mascaramento� Avaliações clínicas e laboratoriais� Determinação dos eventos adversos� Análise dos dados� Relatórios

Ensaios ClínicosEnsaios Clínicos� Devem estar de acordo com os princípios éticos

estabelecidos na declaração de Helsinki.

� Devem ser controlados por comitês de ética.

Fases dos Ensaios ClínicosFases dos Ensaios Clínicos

� Fase I - Segurança e dosagem(Farmacologia Humana)

� Fase II - Eficácia(Terapêutica Exploratória)(Terapêutica Exploratória)

� Fase III - Eficácia ampliada(Terapêutica Confirmatória)

� Fase IV - Pós-comercialização(Uso Terapêutico)

Conversão da Dose do Animal para o HomemConversão da Dose do Animal para o Homem

HED = Dose Animal (mg/Kg) x Km Animal Km Homem

Fórmula baseada na área de superfície corporal (BSA)

Km (Kg/m2) = Peso (Kg)

Área Corporal (m2)

Km Rato = 6

Km Camundongo = 3

Km Homem = 37

BSA: Body surface area

HED: Human equivalent dose

Área Corporal (m2)

(NOAEL: No Observed Adeverse Effect Level - Dose onde não se observa efeitos adversos)

Administração do medicamento pela primeira vez em seres humanos (voluntários sadios, excepcionalmente pacientes – AIDS e câncer).

ESTUDO FASE IESTUDO FASE I

• Administração do medicamento pela primeira vez em seres humanos (4 semanas).

• Voluntários sadios.

• Excepcionalmente pacientes com AIDS ou câncer.

• Estabelecer segurança em curto prazo.

ESTUDO FASE IESTUDO FASE I

• Estabelecer segurança em curto prazo.

• Monitorizar o paciente: efeitos adversos.

• Definir a maior dose tolerada.

• Estudar os parâmetros farmacocinéticos.

• Número de pacientes: 20 a 50 ou até 100.

� Qual o potencial tóxico?

� Como se pode monitorar essa toxicidade?

� Em termos de riscos para o paciente:

�Qual a dose aceitável para iniciar?

�Qual o tempo de uso aceitável na dose escolhida?

�Qual a posologia aceitável para a dose escolhida?

� Elaborar Protocolo de Estudo� Preparar Dossiê para Submissão ao CEP� Análise pelo CEP� Análise pelo CEP� Submissão do Estudo junto à Anvisa (?)� Preparo Logístico� BPC - BPL

� OBJETIVO E PROPÓSITO DO ESTUDO: � Avaliar a segurança e tolerância do

fitotemedicamento em voluntários sadios do sexomasculino.

� META PRIMÁRIA: � META PRIMÁRIA: � Estudo delineado de forma a permitir a obtenção dos

parâmetros clínicos e laboratoriais visando àaveriguação da segurança do produto.

� TIPO: � Estudo aberto, com voluntários sadios do sexo

masculino, distribuídos em grupos.

GRUPODOSE DIÁRIA*

(NOAEL)DOSE

DIÁRIA*DOSE DIÁRIAADULTO 70kg

DURAÇÃO(dias)

Nº deVOLUNTÁRIOS

1 1/50 2 mg/kg 140 mg 14 6

2 1/20 5 mg/kg 350 mg 14 122 1/20 5 mg/kg 350 mg 14 12

3 1/10 10 mg/kg 700 mg 14 24

4 1/5 20 mg/kg 1400 mg 14 12

5 1/2 50 mg/kg 3500 mg 14 6

DOSE DIÁRIA: Estimada pela NOAEL de 100 mg/kg/dia, em cães(NOAEL: No Observed Adeverse Effect Level -

Dose onde não se observa efeitos adversos)

� Na primeira administração (de cada GRUPO) osvoluntários serão observados durante 12 h após aadministração visando a detecção de eventos adversosincluindo sinais e sintomas de toxicidade.incluindo sinais e sintomas de toxicidade.

� Os voluntários que permanecerem aptos continuarãorecebendo ambulatorialmente o fitoterápico na Unidadede Farmacologia Clínica (UNIFAC) da UFC.

GRUPO 16 voluntários: administração na UNIFAC de 01 (uma) cápsula (140 mg), em dose única, por um período total de 14 dias ininterruptos.

GRUPO 212 voluntários: administração na UNIFAC, 01 (uma) cápsula (350 mg), v.o. em dose única, por um período total de 14 dias (350 mg), v.o. em dose única, por um período total de 14 dias ininterruptos.� iniciado após avaliação da segurança do GRUPO 1. .

GRUPO 324 voluntários: administração na UNIFAC, 01 (uma) cápsula (700 mg) v.o. em dose única, por um período total de 14 dias ininterruptos.� iniciado após avaliação da segurança do GRUPO 2.

GRUPO 412 voluntários: administração na UNIFAC, 01 (uma) cápsula (1400 mg), v.o. em dose única, por um período total de 14 dias ininterruptos. (ou 2 cap de 700 mg)� iniciado após avaliação da segurança do GRUPO 3. .

GRUPO 5GRUPO 524 voluntários: administração na UNIFAC, 01 (uma) cápsula (3500 mg) v.o. em dose única, por um período total de 14 dias ininterruptos. (ou 5 cap de 700 mg)� iniciado após avaliação da segurança do GRUPO 4.

CATEGORIA EXAMES

História Médica

Alergias; alergia a medicamentos/fitomedicamentos, alergia alimentar;olhos, nariz e garganta; sistemas respiratório, cardiovascular,gastrintestinal, hepática, renal, nervoso central, hematopoético elinfático, endócrino; dermatológico, musculoesquelético; estabilidadelinfático, endócrino; dermatológico, musculoesquelético; estabilidadeemocional, história familiar, cirúrgica.

Exame Físicoolhos, orelhas, nariz, garganta, pescoço, coração, pulmões, abdome(incluindo fígado e baço), pele, linfonodos, sistema nervoso,extremidades.

Sinais Vitais eAntropometria

Pressão arterial (medida 5 min após descanso, na posição sentada,pulso, altura, peso (roupas leves), índice de massa corpórea,temperatura em 0C.

CATEGORIA EXAMES

ECG ECG padrão com 12 derivações.

Análise hemoglobina, hematócrito, contagem total e diferencial de leucócitos,Análise hematológica

hemoglobina, hematócrito, contagem total e diferencial de leucócitos,contagem de glóbulos vermelhos, contagem de plaquetas.

Análise Bioquímica

Uréia, Creatinina, Bilirrubina total e frações, Proteina total e frações,Glicemia, TGO, TGP, Fosfatase Alcalina, Colesterol total e HDL,Triglicérides, Sódio, Potássio, TP e TTPA.

Sorologia Hepatite B, hepatite C e HIV

Urina Sumário de Urina.

PRE D1 D2 – D6 D7 D8-D13 D14 D19-21 D26-28

AVALIAÇÃO CLÍNICA X X X X X X X X

ELETROCARDIOGRAMA X X X X X

EXAMES LABORATORIAIS: X X X X

HEMOGRAMA X X X X

PLAQUETAS X X X X

HEPATITE B, HEPATITE C E HIV X

PROTEINAS TOTAIS E FRAÇÕES X X X X

CREATININA X X X X

UREIA X X X X

GLICEMIA X X X XGLICEMIA X X X X

TGO X X X X

TGP X X X X

BILIRRUBINA TOTAL E FRAÇÕES X X X X

FOSFATASE ALCALINA X X X X

COLESTEROL TOTAL E HDL X X X X

TRIGLICÉRIDES X X X X

TEMPO DE PROTOMBINA X X X X

TTP (TTPA) X X X X

SÓDIO E POTÁSSIO X X X X

SUMÁRIO DE URINA X X X X

PESQUISA DIÁRIA DE EVENTOSADVERSOS

X X X X X X X X

Desenvolvimento do Protocolo de Estudo

Preparar Dossiê para submissão ao Comitê de Ética em Pesquisa

Aplicação do Termo de Recrutamento

Procedimentos clínicos do PRÉ ESTUDO para seleção de voluntários

Eletrocardiogramas

Exames laboratoriais (PRÉ ESTUDO, 1º dia, 7º dia, 14º dia, Pós Estudo)

Aplicação do TCLE voluntários selecionados

Administração do Fitomedicamento e aferição de sinais vitais

Avaliação Clínica do 1º dia, 7º dia, 14º dia, Pós Estudo e Avaliação FinalAvaliação Clínica do 1º dia, 7º dia, 14º dia, Pós Estudo e Avaliação Final

Avaliação Diária de Eventos Adversos

Entrada de dados nos CRF e Resolução de Queries

Avaliação Estatística dos Resultados

Ressarcimento voluntário

Elaboração Fichas Pré Estudo

Elaboração do CRF (60 voluntários)

Monitoria do Estudo

Coordenador do Estudo

Intercorrências e outras questões

Administração do novo medicamento pela

primeira vez em voluntários doentes.

ESTUDO FASE IIESTUDO FASE II

Pop

ulaç

ãoP

opul

ação

Pop

ulaç

ãoP

opul

ação

Recrutamento e Seleção do Voluntário

Recrutamento e Seleção do Voluntário

Pop

ulaç

ãoP

opul

ação

Pop

ulaç

ãoP

opul

ação

AmostraAmostra

Amostra

DesfechoFitoterápico

Eficaz

Seleção PacienteEstatística

AmostraAmostra

Pop

ulaç

ãoP

opul

açãoDesenhoDesenho

+=

Amostra

Critérios de Inclusão e Exclusão

Controle

EficazIneficaz

AmostraAmostra

Pop

ulaç

ãoP

opul

ação =

_

• Avaliar eficácia terapêutica (prova de conceito).

• Estabelecer segurança em curto prazo.

• Monitorizar o paciente: efeitos adversos.

• Definir faixa posológica ideal: dose x resposta.

ESTUDO FASE IIESTUDO FASE II

• Estudar os parâmetros farmacocinéticos no paciente.

• Número de pacientes: 50 a 100, ou até 300.

• Os pacientes não devem apresentar outras alterações

clínicas além da doença que está sendo avaliada.

• Os estudos Fase II são algumas vezes divididos em Fase IIAe Fase IIB.

• Estudo Fase IIA - também conhecido como Fase II inicial.Especificamente planejado para estudar a eficácia (avaliara utilidade do novo medicamento).

• pequeno número de pacientes e, habitualmente, uma

ESTUDO FASE IIESTUDO FASE II

• pequeno número de pacientes e, habitualmente, umaúnica dose.

• O estudo Fase II avançados ou Fase IIB é especificamenteplanejado para determinar as doses que serão utilizadas noestudo Fase III.

• conduzidos com maior número de pacientes, comcritérios de inclusão cuidadosamente definidos.

ESTUDO FASE IIIESTUDO FASE III

• Inicia-se após definição de uma faixa posológica eficazonde não ocorreram reações adversas graves.

• Comparar com terapêutica padrão.

• Detectar eventos adversos raros que não semanisfestaram nas FASES I e II.

ESTUDO FASE IIIESTUDO FASE III

• Número de pacientes: 300 a 1000 ou mais (centenas amilhares).

• Os resultados finais permitem a apreciação pelainstituição responsável pelo registro (ANVISA, FDA,EMEA, etc.)

RegistroRegistro

ANVISA

G

Medicamentos Seguros e EficazesMedicamentos Seguros e Eficazes

EFICÁCIAEFICÁCIA

GMEDICAMENTO

ESTUDO FASE IVESTUDO FASE IV

• Após aprovação e comercialização.

• Comparar com outros medicamentos visando ampliar a experiência de uso.

ESTUDO FASE IVESTUDO FASE IV

• Farmacovigilância: relato de reações adversas.

• Avaliar o risco x benefício em longo prazo.

• Pesquisar indicações terapêuticas adicionais.

• Novas formulações (Fase II e III resumidas)

ESTUDO FASE VESTUDO FASE V

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