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PATOLOGIAM.Sc. Hugo Hoffmann
RENOVAÇÃO, REGENERAÇÃO E
REPARAÇÃO TECIDUAIS
A lesão celular e tecidual aciona
eventos para eliminar os agentes
agressores, contendo o dano e
preparando as células
sobreviventes para replicação. O
processo de cura é amplamente
separado em regeneração e
reparação.
INTRODUÇÃO
Compreende a reconstituição completa. Tecidos
com alta capacidade de proliferação (sistema
hematopoiético e epitélio gastrintestinal) podem
continuamente se renovar e regenerar após a
lesão, caso as células-tronco não sejam destruídas
e a arquitetura do tecido conjuntivo esteja intacta.
REGENERAÇÃO
Compreende a restauração de alguma estrutura
normal e, portanto, a função, mas também pode
ocasionar algumas deficiências. A cura, nessa
situação, envolve alguma combinação de
regeneração e formação de cicatriz (fibrose).
REPARAÇÃO
A contribuição relativa dos dois processos depende
da capacidade de o tecido lesionado regenerar-se,
da extensão da lesão (isto é, quanto da matriz foi
danificado) e da extensão da fibrose conduzida
pelos mediadores de inflamação crônica.
REPARAÇÃO
Visão geral das respostas de
cura após lesão. A cura após
lesão aguda pode ocorrer por
regeneração que restaura a
estrutura normal do tecido ou
por reparo com formação
cicatriz. Na inflamação
crônica, a cura envolve
formação de cicatriz e fibrose.
Papel da matriz extracelular
na regeneração e reparo. A
regeneração do fígado com
restauração do tecido normal,
após lesão, requer uma matriz
celular intacta. Se a matriz for
lesionada, a lesão é reparada
por deposição de tecido
fribroso e formação de
cicatriz.
Nos tecidos adultos, o tamanho das populações
celulares é determinado pelos índices relativos de
proliferação, diferenciação e morte por apoptose.
CONTROLE DA PROLIFERAÇÃO CELULAR NORMAL E CRESCIMENTO DO TECIDO
O aumento da proliferação celular pode ser
acompanhamento pelo encurtamento do ciclo
celular ou pelo recrutamento das células
quiescentes para o ciclo celular. O alto volume de
células basais pode refletir aumento da
proliferação, decréscimo da morte celular ou da
diferenciação.
CONTROLE DA PROLIFERAÇÃO CELULAR NORMAL E CRESCIMENTO DO TECIDO
As células diferenciadas que não podem proliferar
são chamadas de células terminalmente
diferenciadas. Em alguns tecidos, as células
diferenciadas não são substituídas (miócitos
cardíacos); em outros tecidos, essas células
morrem mas são continuamente substituídas por
células novas geradas a partir de células-tronco
(tecido epitelial da pele).
CONTROLE DA PROLIFERAÇÃO CELULAR NORMAL E CRESCIMENTO DO TECIDO
Mecanismos que regulam as
populações celulares. O
número de células pode ser
alterado pelo aumento ou
pela redução da taxa de
surgimento de células-tronco,
morte celular por apoptose ou
alterações nas taxas de
proliferação ou diferenciação.
A proliferação celular pode envolver estímulos
fisiológicos (hormonais) ou patológicos (lesão,
forças mecânicas ou morte celular).
A proliferação a diferenciação são controladas por
sinais solúveis e/ou mediados por contato, e estes
sinais podem ser estimulatórios ou inibitórios.
CONTROLE DA PROLIFERAÇÃO CELULAR NORMAL E CRESCIMENTO DO TECIDO
A proliferação celular pode envolver estímulos
fisiológicos (hormonais) ou patológicos (lesão,
forças mecânicas ou morte celular).
A proliferação a diferenciação são controladas por
sinais solúveis e/ou mediados por contato, e estes
sinais podem ser estimulatórios ou inibitórios.
ATIVIDADE PROLIFERATIVA DO TECIDO
Padrões gerais de sinalização
intercelular demonstrando a
sinalização autócrina,
parácrina e endócrina.
CLASSIFICAÇÃO DOS TECIDOS DE ACORDO COM SUA ATIVIDADE
PROLIFERATIVA
CÉLULAS LÁBEISCÉLULAS ESTÁVEIS
CÉLULAS PERMANENTES
CLASSIFICAÇÃO DOS TECIDOS DE ACORDO COM SUA ATIVIDADE
PROLIFERATIVA
CÉLULAS LÁBEIS
Células de Divisão Contínua
Proliferam por toda a vida, substituindo as
que são destruídas (ex: superfícies
epiteliais). Em geral, as células maduras
são derivadas de células-tronco, que
possuem capacidade ilimitada de
proliferação. A progênie das células
maduras tem a capacidade de se
desdobrar em diversos tipos de células.
CLASSIFICAÇÃO DOS TECIDOS DE ACORDO COM SUA ATIVIDADE
PROLIFERATIVA
CÉLULAS ESTÁVEIS
Células Quiescentes
Estão normalmente envolvidas em um
baixo nível de replicação, mas podem ser
submetidas à divisão rápida em resposta a
estímulos (ex: fígado, rins, musculatura lisa
e células endoteliais).
CLASSIFICAÇÃO DOS TECIDOS DE ACORDO COM SUA ATIVIDADE
PROLIFERATIVA
CÉLULAS PERMANENTES
Células Não Divisoras
São células que não se submetem à divisão (ex:
neurônios e cardiomiócitos). A destruição dessas
células em geral acarreta proliferação glial (no
cérebro) ou cicatrização (no coração), embora
tenha sido demonstrado um repovoamento
limitado a partir de um pequeno grupo de
células-tronco. Os músculos esqueléticos
maduros não se dividem, mas possuem
capacidade de regeneração através
diferenciação de células satélites intrínsecas.
Fases do ciclo celular. Células
lábeis estão continuamente no
ciclo. Células estáveis são
quiescentes, mas podem entrar
no ciclo. Células permanentes
perderam a capacidade de
proliferar.
As células-tronco são caracterizadas por sua
capacidade de autorrenovação e pela
capacidade de gerar linhagens diferenciadas,
o que é realizado por qualquer dos processos
a seguir:
CÉLULAS-TRONCO
Para cada divisão celular,
uma das células retém sua
própria capacidade de
renovação enquanto a outra
entra numa via de
diferenciação.
REPLICAÇÃO ASSIMÉTRICA
O agrupamento de células-
tronco é mantido pelo
equilíbrio das divisões que
geram duas células-tronco
com aquelas que criam duas
células que sofrem
diferenciação.
DIFERENCIAÇÃO ESTOCÁSTICA
Isoladas da massa celular interna de
blastocistos normais, as células-tronco
embrionárias (TE) são pluripotenciais, isto é,
possuem a capacidade de gerar todas as
linhagens celulares.
CÉLULAS-TRONCO EMBRIONÁRIAS
Essas células pluripotenciais podem originar
células-tronco multipotentes, que apresentam
potencial de desenvolvimento mais restrito e,
no fim, produzem células diferenciadas que
formam tecidos adultos.
CÉLULAS-TRONCO EMBRIONÁRIAS
As células TE podem ser mantidas in vitro
como linhas celulares indiferenciadas ou
induzidas para se diferenciar ao longo de uma
variedade de linhagens celulares, e podem
ser usadas como a seguir:
CÉLULAS-TRONCO EMBRIONÁRIAS
• As células-tronco embrionárias identificam sinais
necessários para a diferenciação de tecidos normais.
• As células TE potencialmente repovoam órgãos
danificados.
CÉLULAS-TRONCO EMBRIONÁRIAS
CÉLULAS-TRONCO EMBRIONÁRIAS
“É permitida, para fins de pesquisa e terapia, a utilização de células-
tronco embrionárias obtidas de embriões humanos produzidos por
fertilização in vitro e não utilizados no respectivo procedimento,
atendidas as seguintes condições:
I – sejam embriões inviáveis; ou
II – sejam embriões congelados há 3 (três) anos ou mais, na data da
publicação desta Lei, ou que, já congelados na data da publicação
desta Lei, depois de completarem 3 (três) anos, contados a partir da
data de congelamento.”
Lei Federal 11.105/2005, Artigo 5°
CÉLULAS-TRONCO EMBRIONÁRIAS
De forma funcional similar às TE, as células-tronco
pluripotenciais induzidas (iPS) tem sido geradas pela
“reprogramação” das células adultas diferenciadas
através d transdução de genes que codificam fatores
de transcrição das células TE.
CÉLULAS-TRONCO PLURIPOTENCIAIS INDUZIDAS
Isto deve ser diferenciado da geração das células-
tronco pluripotenciais a partir de células adultas
diferenciadas pela transferência de seu núcleo para
um oócito enucleado.
Estas técnicas de transferência nuclear são
ineficientes, e as células-tronco resultantes não tem
alta fidelidade para a expressão genética.
CÉLULAS-TRONCO PLURIPOTENCIAIS INDUZIDAS
As células iPS, por outro lado, fielmente geram
células de todas as três camadas geratrizes e podem
ser geneticamente manipuladas.
Isso sugere que elas podem se tornar uma fonte de
células-tronco do próprio paciente que podem não
somente reparar tecidos danificados, mas
potencialmente substituir células congenitamente
defeituosas.
CÉLULAS-TRONCO PLURIPOTENCIAIS INDUZIDAS
CÉLULAS-TRONCO PLURIPOTENCIAIS
INDUZIDAS
As células-tronco adultas (somáticas) tem sido
identificadas em muitos tecidos maduros (ex: medula
óssea, trato gastrintestinal, pele, fígado, pâncreas e
tecido adiposo). Elas tem, em geral, uma capacidade
mais limitada de se diferenciarem.
CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS)
Nichos de células-
tronco em vários
tecidos.
Estas células residem dentro de pequenos
microambientes em nichos compostos de
células estromais e de outros tipos que
regulam a autorrenovação das células-
tronco e a geração da progênie.
CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS)
As células-tronco somáticas (CTA) dão
origem a células amplificadoras de
transição que perdem capacidade de
divisão assimétrica e tornam-se células
progenitoras com um limitado potencial
de desenvolvimento.
CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS)
As células-tronco somáticas são
responsáveis por gerar as células maduras
dos órgãos em que elas residem,
mantendo a homeostase normal dos
tecidos; elas também apresentam um
potencial variável na diferenciação mais
ampla e no repovoamento dos tecidos
após a lesão.
CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS)
Transdiferenciação é o termo aplicado
quando a célula se transforma de um tipo
em outro. A capacidade da célula de se
transdiferenciar em múltiplas linhagens é
denominada plasticidade do
desenvolvimento.
CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS)
CÉLULAS-TRONCO
SOMÁTICAS
São células indiferenciadas que
podem se renovar e reproduzir
indefinidamente e, sob certos
estímulos, se transformar em
células especializadas de
diferentes tecidos ou órgãos.
Baseados nesse conceito, os pesquisadores começaram a
considerar a possibilidade do seu transplante para recompor
tecidos destruídos por doenças, por traumas ou por terapias
agressivas.
De fato, o transplante de células de medula óssea tem sido
feito há mais de 40 anos para recompor medulas destruídas
por quimioterapia ou radiação e, dessa forma, repor as
células sanguíneas, por exemplo, nas leucemias e linfomas.
CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS)
O primeiro transplante de CTA em humanos foi feito em
1957, em gêmeos univitelinos, para tratamento de
leucemia.
Na década de 1960, pesquisadores descobriram que a
medula óssea contém, pelo menos, dois tipos de células-
tronco: as hematopoiéticas, que formam todos os tipos de
células sanguíneas endoteliais e as células do estroma, uma
população mista que pode gerar osso, cartilagem, gordura e
tecido fibroso e conjuntivo.
CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS)
As CTA são encontradas no fígado, cérebro, tecido gorduroso
e medula óssea. Esta última é a que apresenta quantidade
maior de células.
Nos outros tecidos, as células existem em pequena
quantidade. Trabalha-se, por isso, no desenvolvimento de
técnicas de cultura que propiciem o número de células
adequado para terapia. Esse número, em geral, chega à
casa dos bilhões.
CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS)
Supõe-se que as CTA permaneçam quiescentes (sem se
dividirem) nos tecidos que constituem seu habitat, até que
são ativadas por doenças, inclusive tumores ou trauma, e
também para fazer a reposição de células "gastas" no
organismo ao longo da vida, através da liberação, no
sangue circulante, de células progenitoras (CP), que seriam
mobilizadas para os locais onde se fizessem necessárias.
CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS)
Essa mobilização seria feita por substâncias
liberadas no local da lesão. Seriam, assim, uma
espécie de "departamento de manutenção" que,
com a idade, vai diminuindo sua intensidade de
atuação. De fato, há trabalhos mostrando que
as CP circulantes diminuem com a idade.
CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS)
As CP agem na reparação de traumas do endotélio,
promovendo sua remodelação de forma a evitar a
hiperplasia fibromuscular.
Foi relatada a ação benéfica das CP no equilíbrio do
metabolismo lipídico, e observou-se o aumento do seu
número com a atividade física e o uso de estatinas. Por
outro lado, o número de CP diminui com o aumento dos
fatores de risco, principalmente com o diabetes e com a
doença isquêmica crônica instalada.
CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS)
Quando a CTA não diferenciada se transforma
na célula do tecido onde ela "reside", diz-se
que houve uma diferenciação. Quando a CTA
se transforma em tecido de outro órgão que
não o seu, diz-se que houve uma
transdiferenciação.
CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS)
A medula óssea contém CTHs pluripotentes capazes
de regenerar todos os elementos das células
sanguíneas.
A medula óssea também contém células estromais
multipotenciais, capazes de se diferenciar em osso,
cartilagem, gordura, músculo ou endotélio,
dependendo do tecido para onde elas migram.
CÉLULAS-TRONCO NA HOMEOSTASE TECIDUAL
Células-tronco hepáticas que residem nos canais de
Hering (a junção entre o sistema biliar e os
hepatócitos) dão origem a progenitores bipotentes
denominados células ovais, que tem a capacidade de
formar hepatócitos ou epitélio biliar.
As células-tronco do fígado são ativadas somente
quando a proliferação de hepatócitos não for possível
(ex: insuficiência hepática fulminante).
CÉLULAS-TRONCO NA HOMEOSTASE TECIDUAL
O cérebro contém células-tronco neurais capazes de
gerar neurônios.
As células-tronco da pele ocorrem na protuberância
do folículo piloso (contribuindo para as linhagens
foliculares), nas regiões interfoliculares epidérmicas
(gerando epiderme diferenciada com período de
renovação de 4 semanas) e nas glândulas sebáceas.
CÉLULAS-TRONCO NA HOMEOSTASE TECIDUAL
O epitélio da cripta do intestino delgado se origina de
uma única célula-tronco e possui período de
renovação de 5 dias.
Com relação à musculatura esquelética e cardíaca,
seus miócitos não podem proliferar. A regeneração
do músculo esquelético lesionado ocorre pela
replicação das células satélite, um agrupamento de
células-tronco no músculo adulto.
CÉLULAS-TRONCO NA HOMEOSTASE TECIDUAL
As células-tronco límbicas
da córnea (isto é, entre o
epitélio da córnea e a
conjuntiva) mantém as
camadas mais externas
do epitélio da córnea.
CÉLULAS-TRONCO NA HOMEOSTASE TECIDUAL