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Patofisiologia e Farmacologia Humana – UP3
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Vias Autómicas 2 neurónios
1º neurónio:
PRÉ-GANGLIONAR
Espinal medula para o gânglio
2º neurónio:
PÓS-GANGLIONAR
Gânglio para o efector
1. Descrever o sistema nervoso Autónomo.
O SNA regula glândulas, músculo liso dos órgãos ocos e dos vasosos sanguíneos e do músculo cardíaco.
Este processo ocorre automaticamente, sem que exista consciência de ajustes regulamentares aquando
de uma alteração.
Simpático Parassimpático
Os neurónios motores originam-se na medula espinhal com corpos celulares na área tórácico-
lombar.
Fibras resultantes de corpos celulares no tronco encefálico (mesencéfalo e medula) e parte inferior (sacro) da medula espinhal - áreas crânio-sacral.
Fibras pré-ganglionares
surgem da Medula espinhal (ao nível do primeiro nervo
espinhal torácico até ao nível do segundo nervo espinhal lombar)
estendem-se
Gânglio (gânglios colaterais)
Sinapse Neurónios pós-ganglionares
estendem-se para
Glândulas e tecidos musculares involuntários.
Fibras pré-ganglionares
surgem da Área crânio-sacral
estendem-se
Gânglio (localizados perto ou dentro das paredes dos órgãos
efectores – gânglios terminais)
Sinapse Neurónios pós-ganglionares
estimulam
Tecidos involuntários
Os neurónios pós-ganglionares libertam o neurotransmissor epinefrina (adrenalina) e a norepinefrina (noradrenalina) nos efectores.
Os neurónios pós-ganglionares libertam o neurotransmissor acetilcolina.
Sistema adrenérgico- ativado pela adrenalina. Sistema colinérgico - ativado pela acetilcolina.
Sinapse no gânglio
Diferente do SNSomático: cada fibra
nervosa motora estende-se desde da
medula espinhal até o músculo-
esquelético sem intervir sinapse.
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Os nervos que inervam os órgãos das cavidades abdominais e pélvicas sinapsam em três gânglios colaterais simples mais longe da medula espinhal: 1. Gânglio celíaco, que envia fibras principalmente para os órgãos digestivos. 2. Gânglio mesentérico superior, que envia fibras para o intestinos grosso e delgado. 3. Gânglio mesentérico inferior, que envia fibras para o intestino grosso distal e os órgãos do sistema urinário e reprodutor.
Muitos dos gânglios simpáticos formam as cadeias simpáticas, duas vertentes tipo corda do gânglio que se estendem ao longo de cada lado da coluna espinhal desde o baixo pescoço para a região abdominal superior.
Funções do SNA
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A maioria dos órgãos são sustentados pelas fibras do simpático e parassimpático, e os dois sistemas têm geralmente efeitos opostos.
Parte simpática do SNA Parte parassimpática do SNA
Acelerador para os órgãos necessários a suportar
uma situação stressante - resposta denominada de
“fight-or-flight “
Travão nos sistemas que não estão diretamente
envolvidos na resposta ao stress.
Atua como um equilíbrio para o sistema simpático,
após situação de crise.
Exemplo:
Se tentarmos comer enquanto estamos irritados, notaremos que a nossa saliva é grossa e em pequena quantidade o que irá tornar o engolir difícil. Nestas circunstâncias, quando o alimento chega ao estômago, ele parece ficar lá mais tempo do que o habitual. Quando estamos relaxados a saliva flui mais facilmente, e a sua quantidade aumenta.
Simpático:
Estimulação da porção central da glândula adrenal (o que leva à produção de hormonas que preparam o organismo para o stress, como por exemplo, a adrenalina. Os nervos simpáticos e hormonas da glândula adrenal reforçam-se mutuamente.
Aumento da taxa metabólica basal;
2 - Analisar os princípios da transmissão química no SNA.
O sistema nervoso periférico é constituído pelos seguintes elementos principais:
a) o sistema nervoso autónomo, que inclui o sistema nervoso entérico coordena as contracções
do trato gastrointestinal;
b) os nervos somáticos eferentes, responsáveis pela enervação do músculo esquelético;
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c) os nervos somáticos e viscerais aferentes.
SUPERSENSIBILIDADE POR DENERVAÇÃO
Quando ocorre secção de um nervo, as suas terminações degeneram e a estrutura por ele enervada
torna-se supersensível à substância transmissora libertada pelas terminações nervosas.
O músculo-esquelético assim como as glândulas salivares e os vasos sanguíneos, mostram
supersensibilidade à noradrenalina e acetilcolina, quando os nervos pós-ganglionares degeneram, no
sistema nervoso central ocorrem os mesmos fenómenos.
Vários mecanismos contribuem para a supersensibilidade por denervação e extensão do mecanismo:
Proliferação de Receptores: Os receptores, normalmente localizados na região da placa terminal das
fibras, espalham-se sobre toda a superfície. Exemplo: no músculo-esquelético, o número de
receptores para a acetilcolina aumenta 20x ou mais após a denervação.
Perda dos mecanismos de remoção dos transmissores: Nas sinapses noradrenérgicas, há perda da
captura normal de noradrenalina que contribui substancialmente para a supersensibilidade por
denervação.
Aumento da capacidade de resposta pós-juncional: As células pós-sinápticas tornam-se
supersensíveis sem que ocorra aumento do número de receptores.
A supersensibilidade também pode ocorrer quando a transmissão é interrompida por processos que
não incluem a secção do nervo. Por exemplo, o bloqueio farmacológico da transmissão ganglionar, quando
mantido por alguns dias, causa grau de supersensibilidade nos órgãos alvo e, quando mantido a longo prazo,
provoca a proliferação de receptores deixando a célula supersensível quando este é removido.
A supersensibilidade pode provocar o efeito ricochete quando fármacos são administrados durante
algum tempo e depois suspensos.
MODULAÇÃO PRÉ – SINÁPTICA
Os terminais pré-sinápticos que sintetizam e libertam neurotransmissores em resposta a actividade
eléctrica na fibra nervosa são eles próprios muitas vezes sensíveis a substâncias transmissoras e a outras
substâncias que são produzidas localmente nos tecidos. Tais efeitos pré-sinápticos frequentemente actuam
para inibir ou aumentar a libertação do neurotransmissor.
A libertação de noradrenalina nos locais próximos de terminais nervosos simpáticos também pode
inibir a libertação de acetilcolina.
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Figura 1- Eventos e locais da acção de fármacos na sinapse colinérgica nicotínica.
Nas junções colinérgicas muscarínicas (coração, musculo liso, glândulas exócrinas), ambos os
receptores pré e pós sinápticos são muscarínicos.
Terminações nervosas noradrenérgicas e colinérgicas muitas vezes encontram-se
perto do plexo mioentérico, sendo os efeitos opostos dos sistemas simpático e
parassimpático resultado não só do efeito oposto destes neurotransmissores nas células
do músculo liso como também da inibição da libertação da acetilcolina pela
noradrenalina que actua nos terminais nervosos parassimpáticos. Uma situação
semelhante de inibição pré sináptica mútua ocorre no coração onde a noradrenalina inibe
a libertação da acetilcolina e vice-versa.
Também ocorrem interacções homotrópicas onde o neurotransmissor ao se ligar a auto-receptores
pré sinápticos afecta os terminais nervosos de onde está a ser libertado.
A aceticolina actua pós-sinapticamente num receptor nicotínico que controla um canal catiónico (ex: sinapse neuromuscular ou ganglionar)
A acetilcolina actua num receptor nicotínico pré-sináptico que facilita a libertação da acetilcolina durante a actividade sináptica.
O terminal nervoso também contém acetilcolinesterase que quando inibida aumenta a quantidade de acetilcolina livre e a sua taxa de fuga. Sob condições normais esta ligação da acetilcolina é insignificante.
Exemplos de interacções heterotrópicas, onde um neurotransmissor afecta a libertação de outro.
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Este tipo de feedback auto-inibitório actua fortemente nos terminais nervosos noradrenérgicos
porque a quantidade de noradrenalina libertada dos tecidos em resposta à estimulação repetitiva dos
nervos simpáticos é aumentada 10 vezes ou mais na presença de um antagonista que bloqueie os receptores
pré sinápticos da noradrenalina. O que significa que a noradrenalina libertada consegue inibir a libertação
futura deste neurotransmissor em pelo menos 90%.
No cérebro a acetilcolina libertada é modulada por um processo de feedback auto inibitório
semelhante envolvendo os receptores pré sinápticos muscarínicos de acetilcolina.
Em ambos os sistemas noradrenérgicos e colinérgicos, os auto-receptores pré sinápticos são
farmacologicamente distintos dos receptores pós sinápticos e existem fármacos que actuam selectivamente,
como agonistas ou antagonistas, nos receptores pré ou pós sinápticos.
Terminações nervosas colinérgicas e noradrenérgicas respondem não só à
acetilcolina e à noradrenalina, mas também a outras substâncias libertadas como os
cotransmissores (ATP e o neuropéptido Y) ou derivadas de outras fontes, incluindo óxido
nítrico, adenosina, prostaglandinas, dopamina, 5-hidroxitriptamina, GABA, péptidos
opióides, endocanabinóides entre outros.
Figura 2 – Síntese, armazenamento e libertação da noradrenalina
A norepinefrina é o neurotransmissor primário para os neurónios pós-ganglionares adrenérgicos
simpáticos.
Os eventos são:
1) A tirosina é transportada para dentro do axónio do neurónio simpático;
2) A tirosina é convertida a DOPA pela tirosina hidroxilase;
3) DOPA é convertida a dopamina pela DOPA descarboxilase;
4) Dopamina é transportada para dentro de vesículas e convertida a noraepinefrina pela
dopamina β- hidroxilase;
5) O potencial de acção atravessa o axónio despolarizando a membrana e causando a entrada de
cálcio para o axónio;
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O papel fisiológico e significância farmacêutica destas interacções não é clara.
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6) O aumento do cálcio intracelular causa a migração das vesículas para a membrana do axónio e
a sua fusão com a membrana, o que permite que a norepinefrina se difunda para fora das
vesículas para o espaço extracelular;
7) A norepinefrina liga-se aos receptores pós juncionais estimulando a resposta do órgão efector.
Os receptores pré sinápticos regulam a libertação de neurotransmissores principalmente afectando
a entrada de cálcio na terminação nervosa. A maioria destes encontram-se acoplados a proteínas G e
controlam a função dos canais de cálcio e potássio através de segundos mensageiros que regulam o estado
de fosforilação das proteínas dos canais ou então, por interacção directa das proteínas G com os canais.
A libertação dos neurotransmissores é inibida quando a abertura dos canais de cálcio é também
inibida ou quando há um aumento de canais de potássio abertos; em muitos casos ambos os mecanismos
funcionam em simultâneo.
Também pode ocorrer regulação pré-sináptica pelos receptores directamente ligados a canais
iónicos - receptores ionotrópicos Receptores nicotínicos de acetilcolina, receptores de GABAA cuja acção é
a inibição da libertação do neurotransmissor e receptores activados pelo ATP e pela 5-hidroxitriptamina,
podem ter efeitos semelhantes na libertação dos neurotransmissores.
MODULAÇÃO PÓS-SINÁPTICA
Os mediadores químicos muitas vezes actuam em estruturas pós-sinápticas, incluindo neurónios,
células do músculo liso, células do músculo cardíaco, entre outros, de forma a que a sua excitabilidade ou
padrão de disparo espontâneo (spontaneous firing pattern) seja alterada.
Em muitos casos, como na modulação pré-sináptica, isto é causado por alterações de funcionamento
dos canais de cálcio e/ou potássio mediadas por segundos mensageiros.
Exemplos:
Tranquilizantes de benzodiazepina actuam directamente nos receptores de GABA
facilitando o seu efeito inibitório.
O neuropéptido Y, cotransmissor libertado com a noradrenalina em várias
terminações nervosas simpáticas aumenta o efeito vasoconstritor da noradrenalina.
Os efeitos pré e pós sinápticos descritos são designados de neuromodulação porque o mediador
aumenta ou diminui a eficácia da transmissão sináptica sem participar directamente como transmissor. A
neuromodulação envolve processos mais lentos (segundos a dias) que a neurotransmissão (milissegundos) e
dá-se através de cascatas de mensageiros intracelulares em vez de se ligar directamente a canais iónicos de
ligação a ligando.
OUTROS TRANSMISSORES QUE NÃO A ACETILCOLINA E A NORADRENALINA
Transmissores que incluem ATP, péptido intestinal vasoactivo (VIP), NPY e óxido nítrico (tabela 1),
que funcionam nos terminais nervosos pós-ganglionares, assim como a substância P, 5-hidroxitriptamina,
GABA e dopamina, que desempenham um papel na transmissão ganglionar.
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Tabela 1 - Exemplos de transmissores não-noradrenérgico não-colinérgicos e co-transmissores no
sistema nervoso periférico
CO-
TRANSMISSÃO
Os neurónios libertam mais de um transmissor ou modulador, cada um dos quais interage com
receptores específicos e produz efeitos, muitas vezes, tanto pré e pós-sinapticamente.
Vantagens da co-transmissão:
1) Um componente da mistura (por exemplo, um péptido) pode ser removido ou inativado
mais lentamente do que o outro (por exemplo, uma monoamina) e, portanto, atingir alvos
mais distantes do sítio de ligação e produzir efeitos mais duradouros;
2) O equilíbrio entre os transmissores libertados pode variar em diferentes condições. Nas
terminações nervosas simpáticas, por exemplo, onde a noradrenalina e NPY (neuropéptido
3) são armazenados em vesículas separadas, NPY é libertado preferencialmente com
frequências de estimulação elevadas, para que libertação diferencial de um ou outro
mediador possa resultar na variação de padrões de impulso.
TERMINAÇÃO DA ACÇÃO DE TRANSMISSORES
Nas sinapses colinérgicas, a libertação da acetilcolina é inactivada rapidamente nas fendas sinápticas
pela acetilcolinesterase. Na maioria dos outros casos, a acção do transmissor é terminada pela recaptação
activa no nervo pré-sináptico, ou em células de suporte, como as células da glia.
depende de proteínas transportadoras, sendo cada uma específica para um determinado
transmissor.
Pertencem a uma família distinta de 12 proteínas da membrana, cada uma possuindo 12
hélices transmembranares. Diferentes membros da família mostram selectividade para cada
um dos principais transmissores da monoamina (por exemplo, o transportador de
noradrenalina, o NET, que transporta noradrenalina, o transportador de serotonina, SERT,
que transporta 5-hidroxitriptamina), transportadores de glutamato e GABA mostram maior
diversidade.
Transportadores vesiculares, que carregam as vesículas sinápticas com moléculas de
transmissor, estão intimamente relacionados com os transportadores de membrana.
Transportadores de membrana geralmente agem como co-transportadores de Na+, Cl- e moléculas
transmissoras. O movimento do Na+ para dentro da célula, a favor do gradiente, é que fornece a energia
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necessária para o movimento do transmissor para dentro da célula, contra o gradiente. O transporte
simultâneo de iões, juntamente com o transmissor significa que o processo gera uma corrente líquida
através da membrana, que pode ser medido directamente e usado para monitorizar o processo de
transporte.
ETAPAS BÁSICAS NA TRANSMISSÃO NEUROQUÍMICA: LOCAIS DE ACÇÃO DE FÁRMACOS
Todas estas etapas podem ser influenciadas por fármacos, por exemplo, as enzimas envolvidas na
síntese ou na inactivação de um transmissor podem ser inibidas, assim como os sistemas de transporte
responsáveis pela captação neuronal e vesicular do transmissor ou do seu precursor.
Figura 3 – Síntese, armazenamento e libertação de aminas e transmissores de aminoácidos
1) Captação dos percursores;
2) Síntese dos transmissores;
3) Captação/transporte dos transmissores nas vesiculas;
4) Degradação do excesso de transmissores;
5) Despolarização propagada pelo potencial de acção;
6) Influxo de Ca2+ em resposta à despolarização;
7) Libertação dos transmissores por exocitose;
8) Difusão para a membrana pós sináptica;
9) Interacção com receptores pós sinápticos;
10) Inactivação dos transmissores;
11) Re-captação dos transmissores ou produtos de degradação dos terminais nervosos;
12) Captação dos transmissores pelas células não neuronais;
13) Interacção com receptores pós sinápticos.
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Os transportadores (11 e 12) podem libertar transmissores sob certas condições, trabalhando no
sentido inverso.
No processo para os mediadores peptídicos há uma diferença na medida em que eles podem ser
sintetizados e armazenados no corpo da célula, em vez de nos terminais.
3) Analisar os diferentes tipos de receptores para a acetilcolina
- S. N. Autónomo
- S. N. Somático Motor
- S. N. Central
Como se pode observar pela imagem, os receptores muscarínicos estão localizados a nível dos
órgãos efectores com resposta à acetilcolina/muscarina ao nível do sistema nervoso autónomo
parassimpático. Pelo contrário, os receptores muscarínicos localizam-se tanto a nível do músculo
Acetilcolina
Libertada e captada
através de sinapses
pelos neurónios
colinérgicos
Libertada pelas fibras pré e pós-sinápticas
da divisão parassimpática
Libertada pelas fibras pré-sinápticas da
divisão simpática (e algumas pós-sinápticas
como por exemplo em glândulas
sudoríparas e salivares
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esquelético, os quais neste caso estão relacionados com o sistema nervoso somático, mas também ao nível
do gânglios pré-sinápticos no sistema nervo simpático e parassimpático e na medula supra-renal.
Receptores Colinérgicos
- Químicos que estimulam a divisão parassimpática são chamados agentes colinomiméticos
(parassimpaticomiméticos)
A deficiência na acetilcolina pode ser compensada com a sua administração como agente
terapêutico, no entanto surgiram problemas como:
- Acções não selectivas que levaram à actuação em todos os receptores colinérgicos, com graves
consequências para o doente;
- Pouco absorvida nas membranas biológicas, com consequente biodisponibilidade baixa Amina
quaternária
- Hidrólise rápida, quer por esterases plasmáticas, quer por ácidos no tracto gastrointestinal Éster
Receptores Muscarínicos
- O uso do antagonista de receptores muscarínicos pirenzepina permitiu a descoberta de uma
população heterogenia deste tipo de receptores descoberta dos subtipos M1, M2 e M3 baseados na sua
resposta farmacológica a vários ligandos.
Muscarínicos: ligam-se à muscarina; agentes agonistas
usados para reestabelecer o tónus do músculo liso do tracto
gastrointestinal e do tracto urinário após cirurgia (alívio da
tensão abdominal e retenção urinária); tratamento do
glaucoma para aumentar o fluxo de humor aquoso e diminuir
a pressão intra-ocular.
Nicotínicos: ligam-se à nicotina; usados no tratamento da
miastenia gravis e como antagonista para redução de
espasmos musculares.
Agonistas que agem
directamente nos receptores
colinérgicos
Inibidores a acetilcolinesterase (enzima que hidrolisa
a acetilcolina) são considerados antagonistas pois
ligam-se aos receptores colinérgicos sem exibir
actividade intrínseca.
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Receptores muscarínicos
inibitórios
M2
- Coração (acções negativas cronotrópicas e initrópicas)
- No músculo liso estimulam a contracção
Activação de autoreceptores nos terminais nervosos diminuem a
libertação de acetilcolina --> inibição neuronal
M4
Localizados no mesencéfalo e no núcleo estriado
Diminuem a libertação de transmissores no SNC e
periférico (inibição de canais de Ca2+ e K+)
Avanços levaram à descoberta de receptores M1 a M5 (subtipos caracterizados segundo a suas
respostas farmacológicas e molecular), encontrados no SNC e noutros tecidos.
Conclusões: há falta de antagonistas com selectividade para um subtipo específico e não há
agonistas muscarínicos com elevada selectividade, daí o uso de mais de um tipo de antagonistas e uso de
receptores muscarínicos recombinantes em várias linhagens de células.
- São receptores acoplados a proteínas G (com 3 subunidades α, β e γ) ligados a efectores que
produzem segundos mensageiros quando há ligação de agonistas, a resposta varia consoante o tecido
onde se localiza o receptor.
Receptores muscarínicos acoplados a
proteínas G subunidades βγ
envolvidos em receptores K+ operados
por voltagem e com actividade da
adenilciclase e da fosfolipase C
7 Domínios transmembranares hidrofóbicos
helicoidais
Domínio hidrofílico extracelular (N-terminal)
Domínio hidrofílico intracelular (C-terminal)
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Mecanismo relacionado com os receptores muscarínicos inibitórios (M2 e M4):
1) Agonista liga-se à proteína Gi/G0
2) Inibição da adenilciclase
3) Diminuição do cAMP
4) Inibição dos canais iónicos de Ca2+ operados por voltagem
5) Activação dos canais de potássio inwardly rectifying
6) Hiperpolarização e inibição do potencial de acção
- Mecanismo relacionado com receptores muscarínicos estimuladores (M1, M3 e M5):
1) Agonista liga-se à proteína Gq/11 do receptor
2) Activação da fosfolipase C
3) Produção de segundos mensageiros (diacilglicerol e inositol-1,4,5-trifosfato – IP3)
4) Estimulação de receptores de canais iónicos IP3
5) Libertação intracelular de Ca2+ do retículo endoplasmático
6) Diacilglicerol e Ca2+ activam a proteína cinase C
7) Fosforilação de proteínas pela proteína cinase C
8) Resposta fisiológica
Receptores muscarínicos excitatórios
M1
- São chamados receptores "neutros" devido à sua abundância no córtex cerebral, hipocampo, núcleo estriado do mesencéfalos, gânglios do SNA, nervos entéricos e glândulas salivares e gástricas
- Implicados na doença de Alzheimer, na memória e na aprendizagem
M3
- Maioritário no músculo liso e glândulas (contracção e secração respectivamente)
- Em menor quantidade no SNC (diminuem a libertação neurotransmissora)
M5
- SNC e periférico
- Regulação da libertação de dopamina no SNC
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Nota: Receptores M1, M3 e M5 também estimulam a fosfolipase A2 (libertação de ácido araquidónico e
posterior formação de eicosanóides) e fosfolipase D.
Receptores nicotínicos
- Situados nas junções neuromusculares (receptores musculares), medula adernal e gânglios autónomos
(receptores neuronais);
- No caso dos receptores nicotínicos, todos eles têm um efeito excitatório quando a acetilcolina ou a nicotina
se liga a eles. No caso dos receptores isso não acontece visto que a muscarina/acetilcolina pode ligar-se
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tanto a receptores muscarínicos excitatórios ou inibitórios, variando assim a resposta consoante o tipo de
receptor.
- Tanto os receptores nicotínicos neuronais e musculares são canais iónicos activados pela
acetilcolina/nicotina (tal como os receptores do GABA, 5-HT e glicina) e é constituídos por domínios
transmembranares pentaméricos (subunidades α, β, γ e δ)
- No músculo, os receptores são glicoproteínas transmembranares com 4 subunidades (α1, β, γ ou ε e δ). Nas
placas terminais dos músculos maduros, a subunidade γ é substituída por ε, o que afecta a selectividade do
ligando, segundo a localização do receptor.
- Os receptores neuronais são diversos e complexos, podendo ser constituídos por até oito subunidades
distintas, porém o significado funcional desta diversidade permanece incerto.
- Mecanismo: Tanto a nicotina como a acetilcolina ligam-se ao receptor em sítios localizados na porção
extracelular entre as subunidades alfa/gama e alfa/delta, respectivamente. Quando ocorre a ligação, dá-se
uma mudança conformacional entre todas as subunidades, formando um canal para a passagem dos catiões.
Esta mudança conformacional ocorre devido às alfa-hélices que se encontravam enroladas e que, com a
ligação do agonista ao seu sítio, se tornam lineares, afastando-se umas das outras e abrindo o canal. Com a
abertura do canal ocorre o efluxo de potássio para o meio extracelular e ao mesmo tempo ocorre o influxo
de sódio e cálcio para o interior da célula, ocorrendo a despolarização da membrana celular iniciando-se um
potencial de acção.
- Dependência de nicotina (tabagismo): A nicotina quando se liga aos receptores nicotínicos induz
primeiramente um estímulo devido ao influxo de catiões. Porém, posteriormente há um bloqueio devido à
dessensibilização do receptor quando ocorre uma exposição prolongada à nicotina. Devido a este bloqueio,
ocorre a síntese de mais receptores nicotínicos para suprir os que estão bloqueados. Este bloqueio não é
permanente sendo, portanto, um fenómeno reversível, o que aumentará consideravelmente o número de
receptores (principalmente no cérebro), levando à tolerância. O uso de altas doses de nicotina tem rápido
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efeito estimulante, seguido de efeito depressor duradouro. Devido ao facto de estimular e posteriormente
bloquear os receptores nicotínicos, a nível comportamental, a nicotina produz uma mistura de efeitos
inibitórios e excitatórios.
4 - Descrever a fisiologia da transmissão colinérgica.
Acetilcolina
Biossíntese
A acetilcolina é biossintetizada nos neurónios colinérgicos pela enzima que catalisa a transferência
do grupo acetil da acetil-Coenzima A (acetil-S-CoA) para a colina, um álcool amónio quaternário. A enzima
que catalisa esta reação, colina acetiltransferase, também biossintetizada nos neurónios colinérgicos.
A colina é biosintetizada a partir:
da serina (1)
da hidrólise da acetilcolina no espaço sináptico (2).
A colina extracelular é ativamente
transportada para o nervo pré-sináptico terminal
pelas afinidades com os sítios de captação. Os sítios
de elevada afinidade são responsáveis pela
recaptação da maioria da colina reciclada a partir da
sinapse. A recaptação é o passo determinando na
biossíntese da acetilcolina que pode ser inibido pela
hemicolina.
(1)
(2)
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Armazenamento
A maioria da acetilcolina biossintetizada é
movida por transporte ativo para as vesícula
citosólicas localizadas nas terminações nervosas pré-
sinápticas, onde é mantida com ATP juntamente com
iões Ca2+ e Mg2+ até ser libertada. Alguma acetilcolina
permanece no espaço citosólico e é, eventualmente,
hidrolisada. Apenas a forma armazenada da acetilcolina serve como neurotransmissor funcional.
Libertação
A libertação da acetilcolina das vesículas é iniciada pelo potencial de acção que viajou da axónio até
ao nervo membranar pré-sináptico.
Apenas um potencial de Acão pode libertar uma enorme quantidade de acetilcolina.
Metabolismo
A acetilcolina na sinapse pode:
Ligar-se aos recetores colinérgicos nas membranas pró ou pré-sinápticas para produzir uma
resposta.
Ser hidrolisada pela AChE, o que põe término à ação da acetilcolina.
5 - Descrever a acção dos diferentes fármacos que afectam a transmissão colinérgica.
a) Agonistas Muscarínicos – Acetilcolina Miméticos
Acetilcolina
Agonista muscarínico (e nicotínico) porque é um neurotransmissor químico fisiológico.
Fraco agente terapêutico, tanto por causa da sua falta de especificidade para os recetores
nicotínicos e muscarínicos como pelas suas propriedades químicas e fisíco- quimicas associadas
com grupos funcionais (éster e sal quaternário amónio).
Estável em forma sólida cristalina mas sofre rápida hidrólise em solução aquosa. Esta hidrólise é
acelerada pela presença de quantidades catalíticas de ácido ou base.
Leva à abertura dos canais de cálcio dependentes da voltagem, que oferece um influxo de
Ca2+ e a libertação da acetilcolina para a sinapse.
O aumento do Ca2+ intracelular pode induzir a fusão das vesículas de armazenamento com a
membrana pré-sináptica antes da libertação do neurotransmissor.
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Quando usada numa cirurgia ocular para produzir completa miose em segundos, deve ser
diretamente inserida no canal anterior. Não pode ser administrada topicamente porque não é lipofilíca o
suficiente para penetrar na córnea.
Cloreto de Carbacol (Carbacol Isopto)
Carbacol (carbamato análogo da acetilcolina) demonstra não ser seletivo para os recetores
muscarínicos e nicotínicos. Por ser um carbamato de um éster, o carbacol é mais resistente a ácidos, base ou
hidrólises catalisadas pela enzima AchE do que a acetilcolina. Tem uma atividade fraca anticolinesterase.
Ambas as ações trabalham para prolongar a duração da ação do carbacol. Por causa da absorção anormal e
das suas ações ao nível dos recetores nicotínicos, o uso do carbacol é limitado ao tratamento do glaucoma e
para a indução da miose na cirurgia ocular. O carbacol está disponível como uma solução intra-ocular ou
como uma solução oftálmica.
Hidrocloreto de pilocarpina (Carpina Isopto)
Pilocarpina (sal de um alcalóide obtido a partir de Pilocarpus jaborandi) é um exemplo de um
agonista muscarínico.
A pilocarpina encontra-se disponível em forma de comprimido compactado (tablets), solução
oftálmica e como gel. Penetra bem no olho e é a escolha miótica de eleição para o glaucoma de ângulo
aberto e para terminar os ataques aquando do encerramento do ângulo agudo. Também é usado para o
tratamento da xerostomia (boca seca) causada pela terapia com radiação da cabeça e do pescoço, Síndrome
de Sjogren, ou como um efeito secundário de algumas drogas psicotrópicas.
Por esta razão, não pode ser administrada via oral, visto que sofre rápida hidrólise no trato GI. Mesmo
quando é administrada parenteralmente, a sua ação farmacológica resulta da hidrólise pela
butirilcolinesterase no soro. O grupo funcional amónio quarternário da acetilcolina transmite excelente
solubilidade aquosa, mas o sal é fracamente absorvido pelas membranas lipídicas por causa do seu
carácter iónico e altamente hidrofilíco. Assim, mesmo que a acetilcolina esteja estável o suficiente para
administração oral, vai ser fracamente absorvida.
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b) Inibidores da acetilcolinesterase
Outra forma de produzir uma resposta colinérgia é interferindo com o mecanismo através do qual a ação
da acetilcolina é terminada. Assim, a inibição da sua hidrólise rápida pela AChE aumenta a concentração da
acetilcolina na sinapse, resultando na produção de efeitos muscarínicos e nicotínicos.
Aplicação Terapêutica
Os inibidores da acetilcolinesterase (AChEIs), ou anticolinesterases, são classificados como
colinomiméticos indirectos, porque o seu mecanismo de ação não envolve a ligação aos recetores
colinérgicos.
São usados terapeuticamente para melhorar a força muscular na miastenia gravis.
Mecanismos de ação dos inibidores reversíveis da Acetilcolinesterase - AChEIs reversíveis são compostos que servem de substrato e que reagem com a AChE para formar
uma enzima acilada
que é mais estável que a enzima acetilada mas que ainda pode sofrer regeneração hidrolítica.
ou que se ligam à AChE com maior afinidade que a acetilcolina, mas não reagem com a enzima como
substrato.
- Inibidores de ambos os tipos têm aplicação clínica.
- Inibidores que acilam a AChE incluem os aril carbamatos, como os ésteres de ácido carbâmico e fenóis
(ex: fisostigmina).
- Carbamatos alquílicos, como carbacol ou betanecol
são estruturalmente relacionados com a acetilcolina
são também substratos e inibem competitivamente a AChE porque são hidrolisados muito
lentamente pela AChE
- AChEIs aril carbamatos, como a fisostigmina e os seus análogos ligam-se ao sítio catalítico da AChE e
ocorre hidrólise do carbamato.
- Regeneração da forma ativa da AChE apesar de ser muito lenta, eventualmente ocorre.
estes inibidores são, por isso, considerados reversíveis
São usados:
Para melhorar a força muscular na miastenia gravis;
Para o glaucoma de ângulo aberto para diminuir a pressão intra-ocular por estimulação da
contracção do músculo ciliar e o esfíncter da íris. Isto facilita a drenagem do humor vítreo
pelo canal de Schlemm;
Para tratamento dos sintomas da doença de Alzheimer e outras desordens cognitivas
similares, que são condições caracterizadas por uma deficiência colinérgia ao nível do
prosencéfalo basal e no córtex.
Como inseticidas e em arsenais militares como agentes do terrorismo químico.
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Fisostigmina
- AChEI clássico;
- é um alcalóide obtido de sementes de Physostigma venenosum;
- inibe a AChE atuando como seu substrato, sofrendo esta
“carbamilação”;
- é classificada como um AChEI reversível mas a “carbamilação” da enzima ocorre lentamente e a sua
regeneração também;
- é uma amina terciária com um pka de 8,2 sendo mais lipofílica que muitos outros AChEIs e pode
difundir-se através da BHE;
- a sua capacidade de inibição depende do pH sendo maior quando a amina se encontra protonada;
- é metabolizada in vivo por esterases a fenol;
- soluções aquosas sofrem decomposição hidrolítica para formar eserolina que sofre posteriormente
oxidação catalisada pela luz para formar rubreserina (composto vermelho)
ambas os produtos de degradação são inativos.
- tem sido usada durante muitos anos em oftalmologia no tratamento de glaucoma.
- recentemente, o sal salicilato tem sido usado no tratamento de overdoses de compostos que possuem
efeitos anticolinérgicos no SNC (ex: antidepressivos), como a atropina e antidepressivos tricíclicos.
Neostigmina
- possui um grupo amónia quaternário carecendo de atividade central;
- é indicada para profilaxia pós-operatória de distensão abdominal e retenção
urinária, miastenia grave, reversão do bloqueio neuromuscular.
Piridostigmina
- estruturalmente relacionada com a neostigmina;
- incorpora um azoto carregado no anel de piridina;
- atua pelo mesmo mecanismo que a fisostigmina mas carece de atividade no SNC;
- usado oralmente tendo uma duração de ação grande e poucos efeitos colaterais.
c) Antagonistas muscarínicos – Antagonistas da Acetilcolina
- Antagonistas muscarínicos são compostos que têm elevada afinidade para os recetores muscarínicos
mas não têm atividade intrínseca.
- Quando o antagonista se liga ao recetor a proteína do recetor sofre uma perturbação
conformacional que é diferente daquela produzida pelo agonista.
ligação do antagonista ao recetor não produz nenhuma resposta.
são normalmente referidos como anticolinérgicos, antimuscarínicos, bloqueadores colinérgicos,
antipasmódicos, ou parassimpatolíticos.
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este termo refere-se a agentes medicinais que são antagonistas de recetores muscarínicos e nicotínicos.
Aplicações terapêuticas
- Antagonistas muscarínicos são frequentemente utilizados como fármacos de prescrição ou como
fármacos que não necessitam de prescrição.
- Atuam como antagonistas (reversíveis) competitivos da acetilcolina possuindo efeitos farmacológicos
opostos aos dos agonistas muscarínicos.
- Respostas dos antagonistas muscarínicos incluem:
1) agentes antipasmódicos e anti-secretores no trato GI e geniturinário;
2) bloqueadores neuromusculares em distúrbios espasmódicos;
3) antídotos para inseticidas e cogumelos venenosos;
4) cuidados de emergência em bradicardia e bloqueio cardíaco atrioventricular;
5) dilatação das pupilas (ação midriática);
6) prevenção tratamento de broncospasmo.
- Além da redução da motilidade gástrico os agentes anticolinérgicos diminuem as secreções gástricas
e foram muito utilizados no tratamento de úlceras pépticas.
- Antagonistas de histamina H2 e mais recentemente os inibidores da bomba de protões têm sido
utilizados em sua substituição.
- Quando usados sistemicamente tendem a produzir efeitos colaterais indesejáveis, como visão turva,
fotofobia, boca seca e dificuldade em micção.
- Agentes anticolinérgicos demonstram ação midriática e devem ser utilizados com precaução devido
ao seu efeito na pressão intraocular.
drenagem do canal de Schlemm é restringida pela íris quando a pupila está dilatada, causando um
aumento da pressão intraocular assim, antagonistas muscarínicos são contra-indicados em doentes com
glaucoma.
- Pelo facto de causar dificuldade na micção têm sido utilizado como uma vantagem
- Alcalóides de beladona que atuam centralmente (como a escopolamina) têm sido utilizados em
sistemas de entrega transdérmica para a prevenção de enjoos.
são mais eficazes quando usados profilaticamente, mas são menos eficazes quando usados após o início
das náuseas e vómitos.
- Vários antagonistas muscarínicos sintéticos têm sido utilizados no tratamento de Parkinson e para
bloquear os efeitos extrapiramidais de agentes antipsicóticos.
- Alcalóide anticolinérgico, atropina, é utilizado no tratamento de sintomas centrais e periféricos
associados com o envenenamento por agentes organofosfóricos anticolinesterase.
Alcalóides solanáceos
- 1os agentes anticolinérgicos conhecidos alcalóides da família Solanaceae, uma grande família de
plantas que inclui as batatas.
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- Atropa belladonna, Hyoscyamus Níger e Datura stramonium são plantas que têm grande relevância
histórica para o entendimento do sistema nervoso parassimpático.
Atropina
- É o ácido éster trópico de tropina comercializado como sal de sulfato.
- Alcalóide natural, (-)-hiosciamina sofre racemização catalisada por base durante o isolamento a partir
das plantas Solanaceae para originar (±)- hiosciamina ou atropina.
- 1º composto a demostrar ação bloqueadora dos efeitos da estimulação elétrica e muscarínica no
Sistema Nervoso Parassimpático.
- Sulfato de atropina pode ser usado na clínica para o tratamento de bradicardia e como agente pré-
operativo para reduzir secreções antes da cirurgia.
- Seu uso no controlo de Parkinson tem sido substituído por agentes com menos efeitos secundários
periféricos.
- Tem sido utilizado em oftalmologia como agente cicloplégico para paralisar a íris e músculo ciliar no
tratamento de irite e uveíte e como agente midriático.
- É contra-indicada no glaucoma devido há sua capacidade para aumentar a pressão intraocular
durante a midríase.
- Em envenenamentos por organofosfatos e inseticidas é utilizada para diminuir as ações muscarínicas
colinérgicas (ex:
lacrimação, salivação,
sudorese, bradicardia, e
problemas respiratórios)
associados a estes
envenenamentos.
- Trata apenas os
sintomas e não reverte a
inibição de AChE.
- Sofre hidrólise de
éster não-enzimática.
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Escopolamina
A escopolamina (nome genérico dado à (-)-hyoscina) é química e
farmacologicamente idêntica à atropina e é um alcaloide que
ocorre naturalmente. O composto racémico isolado durante a
extração do alcaloide das plantas é a atroscina.
A escopolamina:
É comercializada enquanto sal de hidrobromida, pois este
é muito menos deliquescente (absorve a humidade e
torna-se líquido ou semilíquido) do que outros dos seus
sais;
É um inibidor do SNC a doses normais terapêuticas,
enquanto que a atropina e os outros agentes
antimuscarínicos são estimulantes do SNC;
Tem sido usada para o tratamento da Uveíte (doença nos olhos), Irite e Parkinson e mais usada no
tratamento de enjoos;
É quase completamente metabolizado no fígado e excretada pelo rim. O tempo de semivida da
eliminação de aproximadamente 8 horas.
Ipratrópio
O ipratrópio:
Bloqueia os recetores muscarínicos da acetilcolina, sem especificidade para os subtipos,
promovendo a degradação da GMPc, resultando numa diminuição da concentração intracelular de
GMPc;
Devido às ações do GMPc no cálcio intracelular, há diminuição da contração do músculo liso nos pulmões,
inibindo a broncoconstrição e a secreção de muco.
Antagonista muscarínico não seletivo que não se difunde para o sangue prevenindo os efeitos
colaterais sistémicos;
Derivado da atropina mas é uma amina quaternária e logo não atravessa a BHE, o que também
previne de efeitos secundários no SNC (síndrome anticolinérgico);
Broncodilatador de curta ação.
e) Antagonistas nicotínicos
Os agentes antagonistas nicotínicos são compostos químicos que ligam aos recetores nicotínicos colinérgicos
mas que não têm eficácia. Todos os antagonistas nicotínicos terapeuticamente úteis são antagonistas
competitivos, ou seja os efeitos são reversíveis com acetilcolina.
Há duas subclasses de antagonistas nicotínicos:
Agentes bloqueadores neuromusculares esqueléticos;
Agentes bloqueadores gangliónicos.
Perspetiva Histórica
A tubocurarina foi o primeiro
fármaco conhecido como
bloqueador neuromuscular. Os
extratos curare preveniam a
contração do músculo esquelético
ao atuarem na junção
neuromusculare e não no nervo que
enervava o músculo nem no próprio
músculo.
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Aplicações terapêuticas
Os agentes bloqueadores neuromusculares:
Utilizados primariamente em associação com a anestesia geral pois produzem relaxamento do
músculo-esquelético o que facilita os procedimentos operatórios como cirurgias abdominais;
Também reduzem a quantidade requerida dos anestésicos gerais, o que diminui o risco da cirurgia e
diminui o tempo de recuperação.
Os músculos que produzem movimentos rápidos são os primeiros a ser afetados.
Face, olhos e pescoço
Os músculos dos membros, peito e abdómen são afetados de seguida, sendo o diafragma (respiração)
afetado por último. A recuperação dá-se habitualmente pela ordem inversa.
Utilizados na correção de deslocações e no realinhamento de fraturas;
A succinilcolina, agente bloqueador neuromuscular de curta ação, é utilizada habitualmente para
assistir a intubação traqueal.
Efeitos secundários
Os efeitos adversos da maior parte dos agentes bloqueadores neuromusculares:
Hipotensão;
Broncospasmos;
Distúrbios cardíacos.
Os agentes despolarizadores também causam uma fasciculação muscular antes do relaxamento. Muitos
destes agentes causam libertação de histamina e subsequentes efeitos cardiovasculares, pulmonares e
cutâneos.
Agentes bloqueadores neuromusculares despolarizantes
Cloreto de Succinilcolina
Agente bloqueador neuromuscular despolarizante que representa um dímero
de acetilcolina ligado através dos seus carbonos α.
A molécula pode existir numa conformação estendida (antiperiplanar) o que
é importante para a separação dos átomos de azoto quaternários.
A succinilcolina é rapidamente hidrolisada ficando inativa quer em solução
aquosa quer na presença de esterases de plasma (Ter em atenção as soluções para administração
parentérica).
Esta propriedade química no entanto também fornece ao composto uma curta duração de ação
Utilizado na indução rápida e curta do bloqueio neuromuscular.
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Também é utilizada para produzir relaxamento muscular durante a intubação endotraqueal em
procedimentos endoscópicos. No entanto a propriedade despolarizadora é indesejável nos bloqueadores
neuromusculares, por isso têm sido feitos mais esforços para o design de agentes não-despolarizadores.
Agentes bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes
D-tubocurarina e metocurina
A d-tubocurarina
- Administrada por via intravenosa e tem uma duração de ação relativamente
longa;
- Mais potente indutor da libertação de histamina de todos os bloqueadores
neuromusculares não-despolarizantes.
Aproximadamente 1% da dose é desmetilada no fígado e é excretada
primariamente na urina e na bílis. A alergia associada à d-tubocurarina deve-
se ao facto das preparações da d-tubocurarina conterem bisulfidos que
potenciam reações alérgicas em doentes alérgicos a bisulfidos.
Atracúrio
Agente bloqueador neuromuscular não-despolarizante em que os grupos amónia quaternários estão
localizados em dois anéis tetrahidroisoquinolina susbtituidos separados por um diéster alifático.
O atracúrio:
Tem uma duração de ação ligeiramente mais longa que a succinilcolina;
Não é metabolizado no fígado mas sofre hidrólise da função éster que liga os dois azotos
quaternários;
O fim dos efeitos do atracúrio é independente da eliminação renal;
Útil em doentes com doenças hepáticas e renais.
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6. Descrever a fisiologia da transmissão adrenérgica.
a) Síntese, libertação e recaptação da noradrenalina
A biossíntese da noradrenalina ocorre nos
neurónios adrenérgicos perto das terminações do
axónio e na junção com a célula efectora.
1) A via biossintética começa com o transporte
activo do aminoácido L-tirosina para dentro do
neurónio adrenérgico.
2) No citoplasma, a tirosina hidroxilase oxida a L-
tirosina, dando origem a L-Dopa.
3) A dopamina formada no citoplasma pela
descarboxilação da L-dopa é levada por
transporte activo para ser armazenada em
vesículas ou grânulos localizados perto da
terminação do neurónio adrenérgico.
4) Dentro das vesículas, a Dopamina β-hidroxilase
dá origem à noradrenalina.
5) A noradrenalina permanece nas vesiculas com ATP até que haja
despolarização da membrana, o que provoca o influxo de Ca2+
através de canais dependentes de voltagem.
4) Este influxo provoca a fusão das vesículas com a membrana
celular, libertando noradrenalina e outras substâncias, por
exocitose.
NOTA: A via biossintética da adrenalina na medula adrenal é
semelhante, mas com o passo adicional da conversão da noradrenalina
em adrenalina pela enzima feniletanolamina-N-
ou Dopa Descarboxilase
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7. Analisar os diferentes tipos de receptores adrenérgicos.
Os receptores adrenérgicos foram classificados em α e β com base nas suas respostas aos agonistas destes mesmos receptores, principalmente a norepinefrina, epinefrina e isoprotenerol.
Estas estimulam por ordem decrescente de potência: α – epinefrina > norepinefrina > isoproterenol β – isoproterenol > epinefrina > norepinefrina
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Posteriormente, dividiram-se os receptores α em α1 (α1A , α1B , α1D) e α2 (α2A , α2B , α2C)e os β em
β1, β2 e β3.
Actualmente, apenas as classes α1, α2, β1 e β2 estão suficientemente bem diferenciadas para serem usadas na terapêutica.
Estes adrenoceptores α e β são membros de uma família que inclui os receptores de muscarina, serotonina e dopamina que estão acoplados a proteínas G, determinando a resposta celular. Estes receptores exibem uma cadeia polipeptidica que se dobra sobre si mesma 7 vezes e possui um N-terminal extracelular e um C-terminal intracelular.
Mecanismo efector dos receptores adrenérgicos.
Cada adrenoreceptor está associado a uma proteína G.
A activação do receptor leva a uma mudança na sua
conformação e por conseguinte a um evento bioquímico.
Todos os receptores adrenérgicos β estão associados (por
uma proteína específica, Gs) à activação da Adenil ciclase. Esta
cataliza a formação do AMPc do ATP.O AMPc actua como um
segundo mensageiro ao difundir-se pela célula por curtas
distâncias para actuar na fenda sináptica, desencadeando
uma data de eventos que incluem uma cascata de
fosforilações de proteínas. O AMPc é desactivado por
hidrólise da ligação fosfodiéster pela enzima fosfodiesterase.
O receptor adrenérgico α2 pode usar mais que um mecanismo efector. Porém, o mecanismo efector
mais estudado é um semelhante ao dos receptores adrenérgicos β sendo que neste caso especifico os
receptores α2 está acoplado a uma proteína G inibitória (Gi) o que leva à inibição da Adenil ciclase em vez da
sua activação.
O adrenoreceptor α1 está ligado a uma proteína G e está ligado a eventos que envolvem a hidrólise
do polifosfatidilinositol:
1 – Activação da Fosfolipase C.
2 – A Fosfolipase C cataliza a hidrólise do fosfatidilinositol-4,5-bifosfato, formando-se 1,2-diacilglicerol
(DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3), que são segundos mensageiros.
3 – O IP3 leva à libertação deCa2+ do reticulo endoplasmático, levando a contracção do músculo liso. O
DAG activa uma proteína Cinase C, levando a contracções lentas do músculo liso.
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Assim sendo, se o músculo liso enervado pelos adrenoceptores α1 estiver nas paredes dos vasos
sanguíneos a consequência é uma contracção vascular.
Localização dos receptores
Receptores adrenérgicos pós-sinápticos - α1, β1, β2 e β3.
Receptores adrenérgicos pré-sinápticos – α2 -> Serve como modulador da quantidade de
neurotransmissor presente na fenda sináptica. Assim sendo, em períodos de rápida libertação de
neurotransmissores o α2 é estimulado e inibe a libertação de mais neurotransmissor.
Relevância terapêutica dos subtipos de receptores adrenérgicos
Agonistas indirectos.Levados para a célula pré-sináptica induzem libertação de norepinefrina-»
difunde-se para o receptor.
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Fármacos Características Uso Clínico A
gon
ista
s A
lfa
e B
eta
Noradrenalina
- Pouco lipofílica - Administração IV - Ausência de actividade oral -> baixa biodisponibilidade oral - Metabolismo rápido, no fígado e intestino, pela COMT e MAO -> limita a duração de acção a 1 ou 2 minutos - 3’-O-glucoronidação/sulfatação no intestino
- Crises hipotensivas -> actividade α1 aumenta a pressão sanguínea - Actividade β estimula o coração -> usada em combinação com outros fármacos em casos de paragem cardíaca.
Adrenalina
- Ausência de actividade oral -> mesmas razões que a NA - Actividade-β2 leva à sua administração IV bem como por inalação - Mais utilizada que a noradrenalina.
- Crises hipotensivas - Tem maior actividade-β, estimula o coração -> paragem cardíaca - Por inalação -> broncodilatador - Inibição das contracções uterinas - Actividade-α significativa -> descongestionantes nasais
Ago
nis
tas
α1
Fenilefrina
- Não é substrato da COMT -> maior duração de acção do que a NA - Biodisponibilidade inferior a 10% -> propriedades hidrofílicas - Pouca actividade de estimulação cardíaca - Actividade agonista α1 -> vasoconstritor potente
- Uso sistémico primário: tratar hipotensão durante cirurgias; e hipotensão severa acompanhada de choque. - Muito utilizado: descongestionante nasal -> via oral e tópica - Via tópica nos olhos -> vasoconstrição e, em concentrações mais elevadas, dilate a pupila durante cirurgias oculares.
Oximetazolina
- Derivado imidazole - Vasoconstritor/vasopressor
- Composto altamente iónico -> usados apenas em preparações tópicas como descongestionantes nasais e gotas (para os olhos) - Sistemicamente são potentes vasoconstritores
Ago
nis
tas
α2 Clonidina
- Tem algumas propriedades α1-agonistas (vasoconstritor) - Agonista α2 potente -> liga-se especificamente em sítios noradrenérgicos de ligação à imidazolina no SNC, causando inibição simpática - Disponível como epidural (anestesia epidural é potenciada por agonistas α2) - Devido à sua actividade periférica em receptores α2B de neurónios pós-sinápticos extraneuronais vasculares, doses iniciais podem produzir vasoconstrição temporária e um aumento da pressão sanguínea. À medida que passa a BHE e interage com receptores α2A, ocorre vasodilatação.
- Anti-hipertensor - Propriedades sedativas -> distúrbio hiperactivo relacionado com défice de atenção - Tolerância a opióides e nicotina - Glaucoma
8. Descrever a acção dos diferentes fármacos que agem nos receptores adrenérgicos.
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Metildopa
- Pró-fármaco L-a-metildopa é um agonista no SNC através do seu metabolito activo: 1R,2S-α-metilnoradrenalina -> não atravessa a BHE (muito hidrofílico) - Metildopa passa a BHE
- O metabolito activo é um agente anti-hipertensivo que inibe o output simpático no SNC -> diminui a pressão sanguínea
Ago
nis
tas
β2
- Albuterol, terbutalina e pirbuterol apresentam mecanismo de acção e duração da acção semelhantes.
Albuterol (Salbutamol)
- Agonista B2 selectivo não-catecol - Disponível por via oral e por inalação - Devido ao seu baixo metabolismo, o (S)-enantiómero apresenta concentrações teciduais mais altas, de forma mais prolongada do que o (R), increasing airway reactivity.
- (S)-enantiómero pode ser pró-inflamatório, exacerbating airway reactivity to a variety of spasmogens e, como tal, potencia a broncoconstrição - (R)-enantiómero (levoalbuterol) é broncodilatador
Terbutalina
- Agonista B2 selectivo não-catecol - Disponível por via oral e por inalação
Pirbuterol
- Semelhante ao albuterol - Apenas disponível por inalação
Salmeterol
- Início de acção lento e duração de acção longa -> relacionada com um mecanismo de ligação ao receptor único - 50x mais selectivo para β2 do que albuterol
- Asma persistente severa -> indicado em casos onde inicialmente foi feito tratamento com um agonista β -> Ex.: Albuterol - Quando utilizado regularmente, durante todos os dias, diminui a frequência e a severidade dos ataques de asma - Não é útil caso o ataque de asma já se tenha iniciado
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Ago
nis
tas
β1
Dobutamina
- Análogo da dopamina - S-(-)-dobutamina é um agonista β1, um potente agonista α1 e um vasopressor - R-(+)-dobutamina é um antagonista α1 - Mistura racémica -> propriedades agonistas β1 - Não tem actividade oral e tem curta duração de acção - Prontamente metabolizada pela COMT -> catecol
- Estimulante cardíaco após cirurgia ou em casos de Insuficiência cardíaca.
Isoprenalina
- Actua nos receptores β1 e β2, levando à descoberta de isoreceptores adrenérgicos. - Activa tanto os receptores β2 nas vias respiratórias como os β1 no sistema vascular.
- Broncodilatador - Pode levar a efeitos vasculares indesejados.
An
tago
nis
tas
Alf
a e
Bet
a
Carvedilol
- Bloqueador dos receptores α1, β1e β2. - Anti-hipertensivo.
Labetalol
- Igual ao Carvedilol
An
tago
nis
tas
Alf
a
Fenoxibenzamina
- Agente não-selectivo e tóxico. - Usado como anti-hipertensivo para contrariar os efeitos do tumor feocromocitoma (que lança muita adrenalina e noradrenalina na corrente sanguínea provocando hipertensão).
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Prazosina
- Primeiro antagonista selectivo para os receptores α1. - É uma quinoxalina.
- Anti-hipertensivo.
Terazosina
- Antagonista selectivo para os receptores α1. - Quimicamente é uma quinoxalina.
- Anti-hipertensivo. - Actua ao nível da próstata e alivia os sintomas da hiperplasia prostática benigna (HBP).
Tansulosina
- Antagonista selectivo para os receptores α1. - Mais selectivo para os α1A na próstata do que no tecido vascular. - Benzenosulfonamida.
- Anti-hipertensivo. - Fármacos de 1ª linha contra a HBP. - Menos efeitos secundários que a terazosina.
Alfuzosina
- Antagonista selectivo para os receptores α1. - Mais selectiva para os α1A na próstata do que no tecido vascular. - Quimicamente é uma quinoxalina.
- Anti-hipertensivo. - Fármacos de 1ª linha contra a HBP. - Menos efeitos secundários que a terazosina.
An
tago
nis
ta B
eta
Propanolol
- Altamente lipofílico Explica a capacidade de penetrar no SNC e a sua excreção hepática (em contraste com a renal dos compostos mais hidrofílicos).
- Usado na angina de peito. - Antiarrítmico. - Tem propriedades anti-hipertensivas. - Pode ser usado no tratamento da ansiedade. - Usado no glaucoma -> antagonistas β reduzem a pressão intra-ocular ao diminuírem o volume de humor aquoso produzido pelas células ciliares no olho. Provavelmente isto não acontece directamente mas por um processo de redução do fluxo sanguíneo nestas células.
Fármacos Características Uso Clínico
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Reserpina
- Interfere com as membranas das vesiculas sinápticas e depleta as terminações nervosas de noradrenalina e dopamina, resultando em hipotensão e sedação. - A recaptação da noradrenalina também pode ser afectada.
- Raramente usado. - Hipotensivo e sedativo.
Anfetamina (Speed)
- Existe um sítio de ligação específico à anfetamina descrito no hipotálamo. - Inibem a recaptação de neurotransmissores, aumentam a sua libertação (como agonistas directos). - Inibidor da MAO.
- Usado como modificador de humor e como estimulante psico-motor. - Ilicitamente usado como supressor do apetite. - Pode causar psicose paranóica por libertação de dopamina no SNC. - Efeitos a nível cardiovascular. - À paragem sucede-se um período de depressão.
Guanetidina
- Impede a libertação de neurotransmissores das vesículas de reserva sendo por isso conhecidos como agentes bloqueadores dos adrenérgicos neuronais. - Derivado da guanidina. - Actua selectivamente pois é lançado no neurónio pela bomba de aminas que também transporta os neurotransmissores.
- Raramente, pode ser usado como anti-hipertensivo. - Causa depleção das catecolaminas mas não causa sedação pois não passa a BHE.
Bretilio
- Impede a libertação de neurotransmissores das vesículas de reserva sendo por isso conhecidos como agentes bloqueadores dos adrenérgicos neuronais. - Derivado do amónio. - Bloqueia a libertação de noradrenalina dos terminais nervosos.
- Bloqueia os canais de K+ Antiarrítmico. - Diminui a resposta do SNP.
Tiramina
- Falso neurotransmissor. - Resulta da descarboxilação da tirosina. - Pode ser capturado na membrana do neurónio pré-sináptico, entrando nos grânulos de reserva Aumenta a libertação de NE Efeitos pós-sinápticos. - Compete com a NE para a MAO Protege os neurotransmissores da destruição Elevação da sua concentração.
9. Descrever a acção dos diferentes fármacos que afectam a síntese, armazenamento e libertação de noradrenalina.
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10- Descrever a fisiologia da transmissão serotoninérgica e a utilidade das drogas que agem neste tipo de
transmissão
A serotonina é quimicamente a 5-hidroxitriptamina foi inicialmente identificada como uma substância
vasoconstritora com origem nas plaquetas. Posteriormente foi encontrada também no trato gastrointestinal
e no SNC, com a função quer de neurotransmissor quer de hormona local do sistema vascular periférico.
a) Síntese e degradação da serotonina
Concentra-se maioritariamente em 3 órgãos:
1. Na parede do intestino. Mais de 90% da quantidade total do corpo está presente nas células
enterocromafins no intestino.
2. No sangue. 5-HT está presente em altas concentrações nas plaquetas, que a acumulam a partir do
plasma por um sistema de transporte ativo, e libertam-na quando se agregam em sítios de lesão tecidual.
3. No SNC. 5-HT é um transmissor no SNC e está presente em altas concentrações em regiões
localizadas do mesencéfalo.
Apesar de 5-HT estar presente na dieta, a maior parte é metabolizada antes de entrar na corrente
sanguínea. Endogenamente possui uma via biossintética semelhante à que gera a noradrenalina.
Em células cromafins e neurónios (não em plaquetas) o triptofano é convertido a 5-hidroxitriptofano
pela triptofano hidroxilase que é em seguida descarboxilado a 5-HT pela enzima aminoácido descarboxilase
.
As plaquetas (e neurónios) possuem uma alta afinidade no mecanismo de captação de 5-HT. As
plaquetas ficam carregadas de 5-HT, que passa através da circulação intestinal, onde a concentração local é
relativamente elevada.
A degradação de 5-HT ocorre principalmente através da desaminação oxidativa, catalisada pela
monoamina oxidase, seguida pela oxidação a ácido 5-hidroxiindoleacetico pela aldeído desidrogenase (5-
HIAA), sendo a mesma via do catabolismo da noradrenalina. 5-HIAA é excretado na urina e serve como um
indicador de produção de 5-HT no corpo.
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b) Efeitos farmacológicos da serotonina
Depende dos diferentes subtipos de recetores e tem como principais locais de ação:
Trato gastrointestinal.
Maioritariamente localizada em células enterocromafins, que atuam como sensores para a transdução
de informação sobre o estado do intestino. A 5-HT é libertada das células enterocromafins para a lâmina
própria, onde estimula os recetores localizados nos neurónios entéricos.
- Ao atuar em recetores 5-HT1B inicia reflexos secretores e peristálticos
- A estimulação de recetores pré-sinápticos 5-HT4 amplifica a neurotransmissão em alguns neurónios
entéricos, resultando no aumento da actividade pró-cinética no intestino, e podem também desempenhar
um papel na regulação da motilidade do cólon.
- Estimulação dos receptores 5-HT3 diminui a motilidade e medeia a neurotransmissão envolvidos na
perceção sensorial do intestino pelo SNC.
A importância da 5-HT no intestino é sublinhada pela ampla distribuição do transportador de absorção
de serotonina, que remove rapidamente e eficientemente a 5-HT libertada, limitando a sua ação.
Vasos sanguíneos.
-O efeito da 5-HT depende do tamanho do vaso, da espécie e da atividade simpática predominante.
-Grandes vasos (artérias e veias) geralmente são contraídos pela ação direta sobre células vasculares
do músculo liso, mediadas através de recetores 5-HT2A.
-A activação dos receptores 5-HT1 provoca constrição dos grandes vasos intracranianos.
-Pode causar vasodilatação quer por estimular a libertação de óxido nítrico por células endoteliais
quer por inibir a libertação de noradrenalina pelos terminais nervosos simpáticos.
-Se 5-HT é administrado por via intravenosa, a pressão arterial em primeiro lugar normalmente sobe,
devido à constrição dos vasos grandes, e depois diminui, devido à dilatação arteriolar.
Plaquetas.
-Agregação plaquetária através da actuação sobre os receptores 5-HT2A.
-Se o endotélio estiver intacto, a libertação de 5-HT pelas plaquetas aderentes provoca vasodilatação,
o que ajuda a manter o fluxo sanguíneo;
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- Se o endotélio estiver danificado (por exemplo, por aterosclerose), a 5-HT causa constrição e
prejudica mais o fluxo de sangue.
Terminações nervosas.
-Estimula terminações nervosas sensoriais nociceptivas, um efeito principalmente mediado por
recetores 5-HT3, daí provocar dor se injetado na pele
-Quando administrada sistemicamente, provoca uma série de reflexos autonómicos através da
estimulação das fibras aferentes no coração e pulmões, o que complica ainda mais a resposta cardiovascular.
Sistema nervoso central.
-Excita alguns neurónios e inibe outros, podendo também actuar pré-sinapticamente para inibir a
libertação do transmissor pelos terminais nervosos.
c) Tipos de recetores 5-HT
O sistema atual de classificação dos recetores de 5-HT baseia-se na seguinte abaixo. Existindo assim
atualmente, 15 subtipos de recetores conhecidos que estão divididos em sete classes (5-HT1-7), um dos
quais (5 - HT3) é um canal iónico ligando-gated e os restantes recetores acoplados à proteína G.
-Recetores 5-HT1. Encontram-se principalmente no cérebro. Eles funcionam principalmente como recetores pré-sinápticos inibitórios e estão relacionados com a inibição da guanilato ciclase.
-Subtipo 5-HT1A é particularmente importante no cérebro, em relação ao humor e -comportamento.
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-Subtipo 5-HT1D, que se expressa nos vasos sanguíneos cerebrais, acredita-se ser importante
na enxaqueca e é o alvo para o sumatriptano, um agonista utilizado para tratar crises agudas. -Recetores 5-HT2. São particularmente importantes na periferia. Os efeitos da 5-HT sobre o músculo
liso e plaquetas são mediados pelo recetor 5 - HT2A.O papel dos recetores 5-HT2 em processos fisiológicos normais é provavelmente pouco relevante, mas torna-se mais proeminente em condições patológicas como asma e trombose vascular.
-Receptores 5-HT3. Encontram-se principalmente no sistema nervoso periférico, em particular nos
neurónios sensoriais nociceptivos e nos neurónios entéricos e autonómicos, onde a 5-HT exerce um forte efeito excitatório.
- Quando administrada por via intravenosa, a 5-HT desencadeia alguns reflexos autonómicos, que resultam da excitação de vários tipos de fibras nervosas sensoriais vasculares, cardíacas e pulmonares.
-Os recetores 5-HT3 também estão presentes no cérebro, especialmente na área postrema, região da medula envolvida no reflexo de vómito (antagonistas selectivos da 5-HT3 são usados como antieméticos).
-Os recetores 5-HT3 estão diretamente ligados a canais iónicos da membrana e causam excitação diretamente, sem envolvimento de nenhum segundo mensageiro.
- Receptores 5-HT4. Encontram-se no cérebro no trato gastrointestinal, bexiga e coração. O seu
principal papel fisiológico parece ser no trato gastrointestinal, onde produzem excitação neuronal e mediam o efeito do 5-HT, estimulando o peristaltismo.
d) Drogas que agem nos receptores 5-HT Um melhor conhecimento da localização e função destes receptores impulsionou o interesse para
desenvolver novos fármacos com elevadas selectividades, levando ao aparecimento de novos fármacos úteis
num futuro próximo, visto que a maioria dos fármacos conhecidos são fracamente selectivos.
Fármacos importantes que actuam nos receptores 5-HT na periferia:
Agonistas selectivos de 5-HT1A são potentes hipotensores, actuando por um mecanismo
central (não usado clinicamente)
Agonistas dos receptores 5-HT1D (ex. sumatriptano) usado no tratamento de enxaqueca
Antagonistas dos receptores 5-HT2 (ex. di-hidroergotamina) actuam principalmente em 5-
HT2 mas também bloqueia outros receptores 5-HT, bem como receptores α-adrenérgicos e de
histamina. Di-hidroergotamina pertence à família “ergot” e é usado maioritariamente para a profilaxia
da enxaqueca
Antagonistas dos receptores 5-HT3 (ex. ondasetro) são usados como fármacos antieméticos,
particularmente para controlar náuseas severas e vómitos que ocorrem em muitas formas de
quimioterapia
Agonistas dos receptores 5-HT4, que estimulam a actividade peristáltica coordenada (“acção
pró-cinética”), são usados no tratamento de desordens gastrointestinais. Metoclopramida actua desta
forma, embora também afecte os receptores de dopamina
5-HT é também importante como neurotransmissor no SNC, e vários antipsicóticos importantes e
antidepressivos devem os seus efeitos a acções nestas vias. O ácido lisérgico dietilamida (LSD) é um agonista
parcial, que actua centralmente como um potente alucinogénio.
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Alcalóides ergóticos
Provêm naturalmente de fungos (Claviceps purpurea) que infectam as culturas de cereais.
Os envenenamentos por alcalóides ergóticos ocorrem quando os grãos contaminados são usados na
alimentação, causando distúrbios mentais e vasoconstrição periférica dolorosa, levando a gangrena.
Estes são moléculas complexas baseadas no ácido lisérgico, incluindo moléculas naturais e derivados
sintéticos com diferentes grupos substituintes acoplados ao núcleo-base. Estes compostos apresentam
diferentes acções farmacológicas , sendo difícil distinguir relações estrutura-actividade.
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Acções
Devido à sua similaridade com os neurotransmissores, a maioria dos seus efeitos aparentam ser
mediados por adrenoreceptores, 5-HT ou receptores de dopamina (outros mecanismos são também
passíveis de ocorrer);
Têm vindo a ser substituídos por outros fármacos (excepto metisergia no tratamento da enxaqueca)
São agonistas h5-HT (1A, 1B, 1D e1F) e bloqueiam a libertação de substância P e péptido relacionado
com o gene da calcitonina (neuropéptidos vasoactivos envolvidos na enxaqueca)
São agonistas/antagonistas dos receptores adrenérgicos e dapaminérgicos
São potentes vasoconstritores, embora possa actuar como vasodilatador (quando a resistência
vascular é baixa, ocorre vasoconstrição; quando é alta, ocorre vasodilatação, enquanto que a ligação
de ergotamina aos receptores de seretonina causa vasoconstrição)
Na enxaqueca, provavelmente causa vasoconstrição selectiva das artérias cranianas, levando a uma
diminuição da pressão vascular craniana
Induzem fortes contracções uterinas (em grávidas), parecendo ser um efeito α-adrenérgico
É mais potente que a di-hidroergotamina como estimulante uterino sendo usado para evitar o
sangramento excessivo pós-parto
Uso clínico
Ergotamina é usada exclusivamente no tratamento de ataques de enxaqueca, em que analgésicos
são ineficazes
Efeitos adversos
Pode causar náuseas, vómitos e deve ser evitada em pacientes com doença vascular periférica
devido à sua acção vasoconstritora.
Fármaco Mecanismo de acção Farmacocinética (inclui
t1/2)
Efeitos Adversos Uso clínico
Sumatriptano É um agonista
selectivo dos
receptores h5-HT1D
que causam
vasoconstrição;
Ao actuar como
agonista destes
receptores, reduz a
inflamação vascular;
O subtipo de receptor
activado
especificamente
encontra-se nas
artérias craniana e
basilar, levando à
vasoconstrição das
mesmas
Por administração oral
apresenta fraca
biodisponibilidade,
devido ao metabolismo
pré-sistémico;
Quando injectado, actua
rapidamente, mas o
efeito dura pouco
tempo;
Metabolizado
primariamente pela
monoamina oxidase A
Dor ligeira e
transitória, ardor
ou sensação de
ardimento no local
da injecção
Contra-indicado em
pacientes com
doença
cardiovascular
significativa ou
hipertensão não
controlada
Ataques agudos de
enxaqueca
Cefaleias em salva
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11. Descrever a estrutura da coluna espinhal (spinal cord) e nervos espinhais e da junção neuromuscular.
Estrutura da medula espinhal
Medula espinhal
Tem uma secção interna pequena e irregular de substância cinzenta (não mielinizada) rodeada por uma área larga de substância branca (mielinizada).
Substância cinzenta
A ponte de substância cinzenta que liga os cornos direitos e esquerdos é a comissura cinzenta. No centro desta, existe o canal central que contém o fluido cérebro-espinhal (circula em torno do
cérebro e da medula espinhal). O sulco mediano posterior (fenda estreita) divide a porção esquerda e direita da substância branca
posterior. A fissura mediana anterior separa a porção esquerda e direita da substância branca anterior.
Figura 1 - Secção transversal da medula espinhal, mostrando a organização das substâncias cinzenta e branca.
Medula espinhal É a via para os impulsos sensoriais e motores viajarem de e para o cérebro. Estes impulsos são transportados pelos axónios mielinizados na substância cinzenta, que está dividida em dois tractos/vias (grupos de fibras).
Impulsos aferentes (sensoriais) que entram na medula espinhal, são transmitidos para o cérebro em tractos ascendentes.
Impulsos eferentes (motores) viajam do cérebro e são transportados em tractos descendentes para o sistema nervoso periférico.
a) Unidade motora
Os impulsos provenientes do cérebro e da medula espinhal estimulam as fibras do músculo-esquelético. Uma vez que estes impulsos se afastam do SNC, são descritos como impulsos motores (ao contrário dos impulsos sensoriais que vão para o SNC). Os neurónios que transportam estes impulsos são chamados de neurónios motores.
Unidade motora: Neurónio e todas as fibras musculares que este estimula.
- Dois cornos dorsais
- Dois cornos ventrais
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Pequenas unidades motoras são usadas em coordenações precisas (p.e movimentos do olho). Unidades motoras maiores são utilizadas para a manutenção de postura ou de movimentos amplos
(p.e caminhar, ou jogar ténis).
b) Arco reflexo
Arco reflexo Via funcional básica: desde o estímulo até à resposta, através do sistema nervoso
ф Componentes do arco reflexo:
Figura 2 – Arco reflexo.
Efector
Músculo ou glândula (externo ao SNC) que desencadeia a resposta
Neurónio motor (eferente)
Célula que transmite os impulsos motores do SNC. Estes saiem da espinal medula através dos cornos ventrais da matéria cinzenta
Sistema nervoso central
Impulsos são coordenados e a resposta é organizada. Interneurónios podem transportar impulsos do e para o cérebro (quase todas as respostas envolvem interneurónios)
Neurónio sensitivo (aferente)
Célula que transmite os impulsos sensoriais para o SNC. Estes entram no corno dorsal da matéria cinzenta na espinal medula
Receptor
Terminação de uma dendrite ou célula receptora especializada que detecta um estímulo
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Arco reflexo simples Envolve apenas dois neurónios: um neurónio sensitivo e outro motor, com sinapse no SNC.
Maioria dos arcos reflexos envolve interneurónios.
ф Actividades reflexas:
Reflexos: são específicos e previsíveis → um determinado estímulo produz sempre a mesma resposta.
Comportamentos reflexivos: permitem recuperar o equilíbrio e afastar partes do corpo de estímulos dolorosos.
Doenças e outras desordens da espinal medula
Esclerose múltipla → a bainha de mielina dos axónios encontra-se lesionada e as fibras neuronais degeneram. Isto reduz a velocidade da condução do impulso nervoso e perturba a comunicação do sistema nervoso.
o Afecta tanto o cérebro como a espinal medula; o Causas: ainda não estão totalmente esclarecidas; existe uma forte evidência de que há um
ataque na bainha de mielina por parte do sistema imunitário da própria pessoa (autoimunidade);
o Composição genética em combinação com factores ambientais, podem despoletar a doença. Esclerose lateral amiotrófica → neurónios motores são destruídos.
o Causa atrofia muscular e perda do controlo motor até que finalmente o doente é incapaz de engolir ou falar.
Poliomielite → doença viral que ocorre geralmente em crianças. o É alastrada pela ingestão de água contaminada com fezes contendo o vírus; o Infecção do tracto gastrointestinal leva à passagem do vírus para o sangue, a partir do qual
se espalha para o SNC; o O vírus tende a multiplicar-se nos neurónios motores, levando a paralisia, incluindo paralisia
dos músculos respiratórios. Tumores → surgem no tecido conjuntivo da espinal medula e no tecido conjuntivo envolvente a
esta. o Sintomas são causados pela pressão na espinal medula e nas raízes dos nervos espinhais →
dor, dormência, fraqueza e perda de função. Lesões → podem resultar de feridas, fracturas ou deslocações das vértebras, hérnias ou tumores.
o Lesões na medula podem resultar em paralisia ou perda de sensação nas estruturas fornecidas pelos nervos abaixo do nível da lesão;
o Monoplegia → paralisia que um membro; o Diplegia → paralisia de ambos os membros superiores ou ambos os membros inferiores; o Paraplegia → paralisia de ambos os membros inferiores;
Reflexo
Simples Rápido, descomplicado e automático. Envolve
poucos neurónios
Espinal
Arco reflexo simples que passa através da espinal medula e não
envolve o cérebro
Retirada
Qundo um músculo é esticado e responde
contraindo-se (exemplo de um reflexo espinal)
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o Hemiplegia → paralisia de um lado do corpo; o Tetraplegia (ou quadriplegia) → paralisia dos quatro membros.
c) Nervos espinhais
31 pares numerados de acordo com o nível da medula espinal do qual surgem
Figura 3 – Medula espinal e nervos espinhais.
Cada nervo está ligado à medula espinal por duas raízes: Raiz dorsal:
o Em cada raiz dorsal existe um gânglio da raiz dorsal (porção dilatada de matéria cinzenta, que contém os corpos celulares dos neurónios sensitivos). As fibras dos receptores sensoriais dirigem-se para estes gânglios.
Raiz ventral: o Combinação de fibras motoras que fornecem os órgãos efectores. Os corpos celulares dos neurónios
eferentes estão localizados na matéria cinzenta dos cornos ventrais.
Combinadas formam o nervo espinhal (todos os nervos espinhais são nervos mistos)
ф Ramos dos nervos espinhais:
Cada nervo espinhal continua por uma distância curta para fora da coluna espinhal, a partir daí ramifica-se em divisões posteriores pequenas e divisões anteriores largas.
Entrelaçam-se para formar redes chamadas de plexos:
Raiz dorsal
Sensorial
Raiz ventral
Motora
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ф Dermatomas:
Os neurónios sensoriais sobre a pele fornecem informação até à espinal medula através de nervos espinhais, excepto a pele da face e a parte superior da cabeça. A superfície da pele pode ser dividida em diversas regiões que são fornecidas por um único nervo espinhal → dermatomas.
Em algumas áreas, os dermatomas não são absolutamente distintos. Alguns dermatomas podem partilhar o fornecimento nervoso com o regiões vizinhas → necessário anestesiar vários dermatomas para haver sucesso.
Figura 4 – Dermatomas.
Doenças dos nervos espinhais
Neurite periférica (ou neuropatia periférica) → degeneração dos nervos que fornecem as áreas distais das extremidades.
o Afecta as funções sensoriais e motoras; o Sintomas de dor e paralisia; o Causas: intoxicação crónica (álcool, chumbo, drogas); doenças crónicas (meningite); doenças
metabólicas (diabetes, gota) ou doenças nutricionais (deficiência de vitaminas, fome). o É um sintoma e não uma doença, assim um completo exame físico pode ser necessário para
estabelecer a sua causa. Ciática → forma de neurite periférica caracterizada por dor severa ao longo do nervo ciático e dos
seus ramos. o Causas mais comuns: ruptura de um disco entre as vértebras lombares inferiores e artrite da
parte inferior da coluna vertebral. Herpes zóster → caracterizada por inúmeras bolhas ao longo do curso de certos nervos.
Plexos
Cervical
Fornece impulsos motores aos músculos do pescoço
e recebe impulsos sensitivos do pescoço e da
parte de trás da cabeça. Ex: nervo frénico
Braquial
Envia numerosos ramos para os ombros, braço,
antebraço, pulso e mão. Ex: nervo radial
Lombar-sagrado
Fornece os nervos da pélvis e pernas.
Ex: Nervo ciático
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o Causas: reactivação de uma infecção prévia pelo vírus da varicela; o Envolve um ataque aos corpos celulares dos neurónios sensitivos no interior do gânglio
espinhal; o Sintomas: febre e dor, seguidas por aparecimento de vesículas cheias de líquido altamente
contagioso. o Também pode envolver o primeiro ramo do quinto nervo craniano e causar dor no globo
ocular e nos tecidos circundantes. Síndrome de Guillain-Barré → envolve muitos nervos (polineuropatia). Existe enfraquecimento
muscular progressivo devido à perda de mielina, com dormência e paralisia, que pode envolver os músculos da respiração. Por vezes, o SNA é envolvido, resultando em problemas com funções involuntárias.
o Causa: desconhecida, mas muitas vezes resulta de uma infecção viral; o Pode resultar de uma resposta imunológica anormal a um nervo do próprio tecido; o A maioria das pessoas recupera-se completamente da doença com o tempo, mas a
recuperação pode levar meses ou mesmo anos.
d) Junção neuromuscular
Junção neuromuscular: Ponto em que as fibras nervosas contactam com uma célula muscular. É aqui que um neurotransmissor (acetilcolina) é libertado pelo neurónio para estimular a fibra muscular.
É um exemplo de sinapse (ponto de comunicação entre células).
Fenda sináptica: Pequeno espaço entre as células, através do qual o neurotransmissor viaja.
Vesícula sináptica: Saco membranoso, localizado nas terminações nervosas livres, onde o neurotransmissor é armazenado até ser libertado.
Neurotransmissor É libertado, atravessa a fenda sináptica e liga-se aos receptores (proteínas incorporadas na membrana receptora da célula muscular ou placa motora terminal).
1) Excitabilidade
Propriedades do tecido muscular
1) Excitabilidade Capacidade de transmitir corrente eléctrica ao longo da membrana plasmática.
2) Contractilidade
Capacidade de uma fibra muscular se encurtar e alterar a forma, tornando-se mais espessa .
O músculo é estimulado na junção
neuromuscular.
Gera-se um impulso eléctrico que se
espalha rapidamente ao longo da membrana
da célula muscular.
Potencial de acção (transmissão da
corrente eléctrica)
Forma múltiplas dobras que aumentam a área de
superfície, mantendo um número máximo de receptores.
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2) Contractilidade
Fibra muscular esquelética
Sarcómero: Subunidade contráctil do músculo-esquelético.
Durante a contracção, há encurtamento do sarcómero, mas os filamentos individuais não alteram o comprimento.
Nem todas as cabeças de miosina se movem ao mesmo tempo. Cerca de metade estão a ser usadas, enquanto a outra metade se prepara para outro movimento.
No movimento, os filamentos de miosina
ligam-se aos filamentos de actina através de extensões
(cabeças de miosina), formando as pontes
cruzadas.
Usando a energia do ATP, para movimentos repetidos,
as cabeças de miosina puxam todos os filamentos de actina, aproximando-os no interior do sarcómero.
Durante a contracção, os filamentos de actina em
cada extremidade do sarcómero deslizam sobre os filamentos de miosina,
na direcção uns dos outros.
Ainda na forma de pontes cruzadas, as cabeças de
miosina movem os filamentos de actina para a
frente, separam-se e voltam à posição anterior.
Contém muitos filamentos formados por dois tipos de proteínas Actina
Miosina
Finos e claros
Grossos e escuros
Dispõe-se em bandas alternadas o que confere ao
músculo-esquelético um aspecto estriado
Banda de filamentos de miosina rodeados por filamentos de actina.
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Figura 5 – Mecanismo de contracção do músculo-esquelético.
Cálcio Necessário para contracção muscular. Permite a formação de pontes cruzadas para que os filamentos de actina possam deslizar sobre os filamentos de miosina.
Músculos em repouso Troponina e miosina bloqueiam os locais onde as pontes cruzadas se formam.
Nos restantes músculos, o cálcio não está disponível porque está armazenado no reticulo endoplasmático da célula muscular. Só é libertado quando a célula é estimulada por uma fibra nervosa.
Quando a estimulação nervosa pára
Sumário de eventos que ocorrem numa contracção muscular:
1) A acetilcolina é libertada por um neurónio para a fenda sináptica da junção neuromuscular; 2) A acetilcolina liga-se à placa motora terminal e produz um potencial de acção; 3) O potencial de acção viaja até ao retículo endoplasmático; 4) O retículo endoplasmático liberta cálcio para o citoplasma; 5) O cálcio move a troponina e a tropomiosina, de modo a que os sítios de ligação na actina fiquem
expostos; 6) As cabeças de miosina puxam os filamentos de actina, formando pontes cruzadas; 7) As cabeças de miosina puxam os filamentos de actina, aproximando-os no interior dos sarcómeros, e
as células encurtam; 8) O ATP é usado para separar as cabeças de miosina e movê-las para a posição original; 9) O músculo relaxa quando o estímulo termina e o cálcio é bombeado de volta para o retículo
endoplasmático.
12. Descrever as principais desordens musculares e os fármacos usados no seu tratamento.
Distrofia muscular
Grupo de desordens que dificulta a locomoção devido à deterioração dos músculos que mantêm a sua
função nervosa intacta. São caracterizadas por:
Músculo relaxa
Cálcio é bombeado para o retículo endoplasmático
Músculo relaxado – não há contacto
entre os filamentos de actina e
miosina.
Formam-se as pontes cruzadas e os
filamentos de actina aproximam-se,
enquanto a fibra muscular se contrai.
As pontes cruzadas retornam à posição
normal e ligam-se a novos sítios (para uma
futura contracção).
Quando o cálcio se liga a essas proteínas, elas movem-se, libertando os locais de ligação.
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× Fraqueza progressiva dos músculos esqueléticos;
× Defeitos nas proteínas musculares;
× Morte das células musculares e tecidos.
Pode levar à morte devido à fraqueza do músculo cardiaco ou paralesia dos músculos respiratórios.
Afecta predominantemente o sexo masculino, no entanto as mulheres podem ser portadoras do gene.
A maioria dos tipos de distrofia muscular são desordens multi-sistémicas com manifestações a nível
cardíaco, gastrointestinal, sistema nervoso, glandulas endocrinas, olhos e cérebro.
Ainda não apresenta nenhuma cura, no entanto a fisioterapia, terapia ocupacional, intervenção
ortopédica, terapia da fala e instrumentos ortopédicos podem ser uma ajuda.
Doença do neurónio motor
Afecta predominantemente as células do corno anterior da medula espinhal e é caracterizada pelo
desgaste e fraqueza do músculo esquelético. A degeneração das fibras nervosas motoras dão origem a
descargas espontâneas que levam à contração (fasciculações).
A atrofia muscular espinhal é uma desordem genética autossómica recessiva que aparece na infância
ou perto da adolescência:
× Atrofia muscular espinhal infantil (doença de Werdnig Hoffman) – manifesta-se
normalmente nos 3 primeiros anos de vida. Crianças nesta condição têm dificuldade na sucção,
deglutição e respiração. A atrofia e fasciculações são encontradas na língua e membros. É
rapidamente progressiva levando à morte por problemas respiratórios aos 3 anos de idade.
× Forma intermédia da doença - começa na 2ª metade do primeiro ano de vida e os doentes
podem sobreviver até à fase adulta. Progride mais lentamente que a anterior.
× Doença de Kugelberg-Welander – desenvolve-se na infância ou na fase inicial da
adolescência, levando a uma incapacidade na fase adulta. Também pode ser autossómica dominante
ou estar associada ao cromossoma X. Os doentes desenvolvem fraqueza nos membros proximais.
Esclerose lateral amiotrópica (ALS)
É o tipo de doença do neurónio motor mais comum na qual existe um défice de neurónios superiores
e inferiores nos membros e músculos bulbares.
Caracteriza-se por:
× Fraqueza rapidamente progressiva;
× Atrofia de músculos e fasciculações;
× Espasticidade muscular;
× Dificuldades na fala (disartria), deglutição (disfagia) e respiração (dispneia).
Doença progressiva e fatal (dentro de 3 a 5 anos) por infecção pulmonar e falha respiratória.
Patofisiologia:
Na ALS existe uma degeneração selectiva do neurónio motor no cortex motor primário e nos cornos
anterolaterais da medula espinhal. Alguns neurónios afectados mostram uma doença no citoesqueleto com
acumulações de neurofilamentos nos corpos celulares e nos axónios. Há apenas uma resposta subtil por
parte da célula glial e pouca evidencia de inflamação. A sua causa é desconhecida.
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Transporte de glutamato (neurotransmissor excitatório)
1. O glutamato activa grandes
famílias de receptores que abrem canais catiónicos
(receptores ionotropicos) ou activam a fosfolipase
C (receptores metabotrópicos) catalizam a
formação de um segundo mensageiro IP3 (inositol-
1,4,5-trifosfato).
2. Influxo de Na+ e Ca2+ através de
canais catiónicos de glutamato despolariza as
células IP3 estimula a libertação de Ca2+ do
reticulo endoplasmático liso no interior das
células gera-se um potencial pós-sinaptico
excitatório.
3. Sinal de Ca2+ gerado na célula pós-sinaptica é terminado através da remoção de glutamato
da fenda sinaptica por proteínas de transporte em astrócitos e terminais nervosos, bem como por
mecanismos de fixação e eliminação de cálcio nas células pós-sinapticas.
Nos astrócitos, o glutamato é metabolizado a glutamina pela glutamina sintetase podendo ser
recapturada para os neurónios e ser reconvertida a glutamato.
A quebra no mecanismo normal de terminação do sinal leva ao aumento de [Ca2+] e
consequentemente à morte celular. Na caso concreto do ALS existe uma grande diminuição no transporte de
glutamato (apenas no cortex motor e medula espinhal) o que provoca a degeneração do neurónio motor. A
perda selectiva de transportadores pode produzir excitotoxidade pelo aumento dos níveis extracelulares de
glutamato.
Radicais livres
As formas de ALS estão relacionadas com mutações no gene SOD1 (cytosolic copper-zinc superoxide
dismutase gene). Este cataliza a formação de anião superóxido a peróxido de hidrogénio, sendo
posteriormente destoxificado pela catalase ou glutationa peroxidase para formar água. Nem todas as
mutações reduzem a actividade do SOD1 e esta desordem é hereditária como autossomica dominante.
Proteínas neurofilamentosas
Acumulações de neurofilamentos em corpos celulares e axónios proximais é uma característica
precoce da ALS. O aumento ou a presença de neurofilamentos anormais poderão interferir com o
transporte.
Tratamento:
Riluzole- aumenta a sobrevivência em alguns meses e pode ter beneficios para doentes com inicio de
doença no músculo bulbar. Não reverte os danos dos neurónios motores e pode provocar hepatotoxicidade.
Bloqueia canais TTX- sensíveis ao sódio, reduzindo o influxo de Ca2+ o que, indirectamente, previne a
estimulação dos receptores de glutamato.
Patofisiologia e Farmacologia Humana – UP3
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Miastenia Gravis
Caracteriza-se por uma fadiga muscular crónica provocada por um esforço mínimo, sendo uma
desordem auto-imune na transmissão neuromuscular. Afecta adultos e começa com os músculos da cabeça.
A fraqueza dos músculos dos olhos é o sintoma mais comum no inicio da doença. As principais caracteristicas
clinicas são a fadiga e fraqueza que melhoram com repouso e inibidores de acetilcolinesterases. Músculos
com pequenas unidades musculares são os mais afectadas. Em casos severos, todos os músculos estão
fracos incluindo diafragma e músculos intercostais (falha respiratória levando à morte).
Doentes com miastenia gravis apresentam predisposição genética para doenças auto-imunes (artrite
reumatóide, lúpus eritematoso sistémico e polimiosite – mais incidentes).
Um diagnóstico pode ser feito através da administração de edrofónio (inibidor da colinesterase de
curta duração) pois este provoca uma melhoria da força dos músculos afectados, em casos de miastenia.
Patofisiologia:
Normalmente a acetilcolina libertada liga-se aos
receptores da célula muscular, o que desencadeia um
potencial de acção no músculo. No caso da miastenia
existem anticorpos que bloqueiam os receptores de
acetilcolina, inibindo a acção desta e aumentando a
internalização do receptor e a sua degradação. Para além
desta inibição, os anticorpos vão provocar uma destruição
da região pós-sinaptica mediada pelo complemento.
O tratamento, que tem vindo a reduzir a
mortalidade, tem por base o aumento da acetilcolina na
junção neuromuscular e a inibição da destruição do nervo
motor pelo sistema imune.
Terapia:
Neostigmina e piridostigmina melhoram a função motora dimuindo a acção da colinesterase e
aumentando a permanência da acetilcolina na zona terminal do neurónio. O tratamento passa pela
combinação de imunosupressores com inibidores da acetilcolinesterase. Estes últimos podem provocar uma
crise colinergica, aumentando a fraqueza devido ao excesso de acetilcolina.
Plasmaferese, corticoesteroides e imunosupressores são eficazes na redução dos niveis de anticorpos
dos receptores de acetilcolina.
Relaxantes do músculo esquelético
Espasmos musculares e espasticidades ocorrem quando há interrupção da estimulação nervosa nas
junções neuromusculares do SNC. Os espasmos causam dor com uma diminuição de função advindo de
lesões locais, deficiências minerais ou doenças que causem convulsões.
Aspectos relevantes sobre relaxantes do músculo esquelético:
× Causam depressão do SNC.
× Fazem com que os efeitos de opiódes e de outros analgésicos sejam intensificados.
× O consumo de alcool deve ser evitado devido às acções sinergéticas.
Patofisiologia e Farmacologia Humana – UP3
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Dantroleno
Mecanismo de acção: impede o processo excitação-contração nas células musculares pela inibição da
libertação de Ca2+ pelo reticulo sarcoplasmático.
Usos clínicos: hipertermia maligna (doença rara, fatal provocada por anestesia geral), síndrome
neuroléptica maligna, espasticidade muscular (ex: depois de AVCs, paraplegia, esclerose múltipla),
intoxificação por ecstasy e síndrome da seretonina.
Baclofeno
Mecanismo de acção: agonista para os receptores GABAB
Usos clínicos: lesão medular, paralesia cerebral, esclerose múltipla. Não é recomendado em casos de
AVCs e doença de Parkinson. Os seus efeitos benéficos na espasticidade resultam da acção ao nível espinhal
e supraespinhal.
Tizanidina
Mecanismo de acção: agonista adrenégico de α2.
Usos clínicos: espasmos, cólicas e contração muscular, sintomas de fibromialgia. É tão efectivo como
outros fármacos antipasmódicos e mais tolerante que o baclofeno e diazepam.
Efeitos adversos: hipotensão, hepatotoxicidade.
Diazepam
Mecanismo de acção: benzodiazepina que actua como relaxante central e periférico e possui
propriedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, hipnóticas, sedativas e amnésicas.
Usos clínicos: aliar a dor associada a espasmos musculares e distonias.
Efeitos adversos: provoca tolerância (baclofeno ou tizanidina são alternativas).
Glossário:
Espasmo- contração involuntária do músculo produzindo dor. É comummente interpretado como
cãibra. Um espasmo visceral é designado por cólica (músculo liso).
Espasmo hipertónico- é um espasmo crónico com tensão excessiva em músculos em descanso.
Espasticidade- desempenho alterado do tónus muscular envolvendo hipertonia (aumento da rigidez).
Está relacionado com atrasos mentais uma vez que actua também no SNC.
Cãibra- são sensações desagradáveis, muitas vezes dolorosas, causadas pela contração muscular ou de
gordura.
Tensões- são lesões musculares comuns causadas por distensão ou uso excessivo. Areas normalmente
afectadas: costas, pescoço, cotovelo e ombro.
Entorces- mais graves que as tensões pois envolvem a lesão de uma articulação causada pelo
estiramento do ligamento