Disciplina de Ginecologia e Obstetrícia Disciplina de Ginecologia e Obstetrícia

Faculdade de Ciências MédicasFaculdade de Ciências Médicas

Universidade de PernambucoUniversidade de Pernambuco

Laura Olinda Bregieiro Fernandes CostaLaura Olinda Bregieiro Fernandes Costa

Principal indicação*

Melhora da freqüência: 75% Melhora da intensidade: 87%

Reflexo na qualidade de vida

Maclennan AHMaclennan AH. Cochrane Database Syst Rev 4:CD002978. Cochrane Database Syst Rev 4:CD002978296, 2004 . 296, 2004 . Nelson HD. JAMA Nelson HD. JAMA 291:1610–1620291:1610–1620 2004 2004 Bachmann GA. Obstet Bachmann GA. Obstet Gynecol 110:771–779 Gynecol 110:771–779 2007.2007.

*doses standart*doses standart Baixas doses efetivasBaixas doses efetivas

Sintomas urogenitaisSintomas urogenitais

Hipo-estrogenismo

Hipo-estrogenismo

DisúriaUrgência miccionalNoctúria

DisúriaUrgência miccionalNoctúria

ITUrecorrenteITUrecorrente

Incontinência Urinária de EsforçoIncontinência Urinária de Esforço

AtrofiaVulvo-vaginal

AtrofiaVulvo-vaginal

50% das mulheres50% das mulheres50% das mulheres50% das mulheres 5 a 6 anos após menopausa5 a 6 anos após menopausa5 a 6 anos após menopausa5 a 6 anos após menopausa

Estrogenioterapia tópica tratamento mais efetivo Estrogenioterapia tópica tratamento mais efetivo

ATROFIA VAGINAL:ATROFIA VAGINAL:

-- perda da elasticidade perda da elasticidade

- secura vaginal- secura vaginal

- contratura do intróito - contratura do intróito vulvarvulvar

- distúrbios no coito- distúrbios no coito

ATROFIA VAGINAL:ATROFIA VAGINAL:

-- perda da elasticidade perda da elasticidade

- secura vaginal- secura vaginal

- contratura do intróito - contratura do intróito vulvarvulvar

- distúrbios no coito- distúrbios no coito

15 a 20% comprometem a qualidade de vida

NAMS, 2008NAMS, 2008Suckling J, Suckling J, Cochrane Database SyCochrane Database Sysst Rev t Rev 4: CD 4: CD 001500 2006001500 2006

Estrógeno oral x placebo: Estrógeno oral x placebo: RR 1.08 (95% CI 0.88 to 1.33)RR 1.08 (95% CI 0.88 to 1.33)

Estrógeno vaginal x placebo: Estrógeno vaginal x placebo: RR RR 0.25 (95% CI 0.13 to 0.50)0.25 (95% CI 0.13 to 0.50)

Conclusão: Conclusão: estrógeno tópicoestrógeno tópico reduz no. de episódios de ITU reduz no. de episódios de ITU

Perrotta et al: Perrotta et al: Cochrane Database, Issue 3, 2009Cochrane Database, Issue 3, 2009

Estrógeno oral x placebo: Estrógeno oral x placebo: RR 1.08 (95% CI 0.88 to 1.33)RR 1.08 (95% CI 0.88 to 1.33)

Estrógeno vaginal x placebo: Estrógeno vaginal x placebo: RR RR 0.25 (95% CI 0.13 to 0.50)0.25 (95% CI 0.13 to 0.50)

Conclusão: Conclusão: estrógeno tópicoestrógeno tópico reduz no. de episódios de ITU reduz no. de episódios de ITU

Perrotta et al: Perrotta et al: Cochrane Database, Issue 3, 2009Cochrane Database, Issue 3, 2009

Terapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição Hormonal

ITU de repetiçãoITU de repetiçãoTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição Hormonal

ITU de repetiçãoITU de repetição

Redução do no. de episódios de ITU

TRH NA MENOPAUSA TRH NA MENOPAUSA

E INCONTINÊNCIA URINÁRIAE INCONTINÊNCIA URINÁRIA

Estrogênio tópico melhor que oral Estrogênio tópico melhor que oral Cardozo L, Cardozo L, 2004 Acta Obstet Gynecol Scand 83:892–8972004 Acta Obstet Gynecol Scand 83:892–897

fluxo fluxo

vagina veia

artéria

Estrógeno via vaginal

Estrógeno de uso tópico (estriol), em Estrógeno de uso tópico (estriol), em baixas doses é efetivo e com limitado baixas doses é efetivo e com limitado efeito sistêmicoefeito sistêmico

Não é necessário acrescentar Não é necessário acrescentar progestágeno ao tratamento com progestágeno ao tratamento com estrógenos tópicos em baixas doses.estrógenos tópicos em baixas doses.

Pode ser usado enquanto as queixas Pode ser usado enquanto as queixas persistirempersistirem

Se risco de CA endométrio for elevado, Se risco de CA endométrio for elevado, monitorizar endométrio, mesmo nas monitorizar endométrio, mesmo nas assintomáticasassintomáticas

Estrógeno de uso tópico (estriol), em Estrógeno de uso tópico (estriol), em baixas doses é efetivo e com limitado baixas doses é efetivo e com limitado efeito sistêmicoefeito sistêmico

Não é necessário acrescentar Não é necessário acrescentar progestágeno ao tratamento com progestágeno ao tratamento com estrógenos tópicos em baixas doses.estrógenos tópicos em baixas doses.

Pode ser usado enquanto as queixas Pode ser usado enquanto as queixas persistirempersistirem

Se risco de CA endométrio for elevado, Se risco de CA endométrio for elevado, monitorizar endométrio, mesmo nas monitorizar endométrio, mesmo nas assintomáticasassintomáticas

Atrofia Genito-urinááriaRecomendações

Atrofia Genito-urinááriaRecomendações

TERAPIA HORMONAL NA MENOPAUSA

CONTROVÉRSIAS

TERAPIA HORMONAL NA MENOPAUSA

CONTROVÉRSIAS

Doenças cardiovasculares

Demência senil (Alzheimer)

Câncer de mama

Doenças cardiovasculares

Demência senil (Alzheimer)

Câncer de mama

•Stampfer et al, 1991Stampfer et al, 1991• - Nurses Health Study: - Nurses Health Study: 40%40%

•Barret-Connor et al, 1998 Meta-análise Barret-Connor et al, 1998 Meta-análise 25 estudos:25 estudos:•- - RR= RR= 0,700,70 (IC 95%: 0,65-0,75) E (IC 95%: 0,65-0,75) E - RR= - RR= 0,660,66 (IC (IC 95%: 0,53-0,84) E+P95%: 0,53-0,84) E+P

•Newton et al, 1998:Newton et al, 1998: - prevenção 2aria.: - prevenção 2aria.: 35-80%35-80%

HERS I: RR=0,99 (IC 95%: 0,80-1,22)HERS I: RR=0,99 (IC 95%: 0,80-1,22)

HERS II: RR=1 (IC 95%: 0.77–1.29)HERS II: RR=1 (IC 95%: 0.77–1.29)

ERA: TRH não afeta progressão placaERA: TRH não afeta progressão placa

WHI: aumento de 29% risco de DVC, RR= WHI: aumento de 29% risco de DVC, RR=

1,29 (IC 95%: 1,02-1,63)1,29 (IC 95%: 1,02-1,63)

Década 70, 80, 90Década 70, 80, 90

Redução do riscoRedução do risco

De 1998...De 1998...

Aumento do riscoAumento do risco

LOBFCLOBFC

TRH - Prevenção Primária das DCVTRH - Prevenção Primária das DCV

WHI- Women Health Iniciative

TRH - Prevenção Primária das DCVTRH - Prevenção Primária das DCV

WHI- Women Health Iniciative

- 16608 mulheres saudáveis, 50 -79 anos, (média=67a) 5,2 anos de follow-up

- TRH combinada: EC 0,625 mg/dia + AMP 2,5 mg/dia

- Planejamento duração: 8,5 anos, interrompido aos 5,2 anos

risco ac. coronarianos (RR=1,29 IC 95%: 1.02-1.63) (+7 casos)

risco de AVC (RR=1,41 IC 95%: 1,07-1,85) (+8 casos)

risco trombo-embolismo (RR=2,13 IC 95%: 1,39-3,25) (+8 casos)

risco câncer mama (RR=1,26 IC 95%: (1.00-1.59 ) (+8 casos)

risco câncer colo-retal (RR=0,63 IC 95%: 0,43-0,95) (-5 casos)

risco fratura quadril (RR=0,66 IC 95%: 0.45-0.98 ) (-6 casos)

Riscos excederam os benefícios (RR=1.15 IC 95%:1.03-1.28) (+19)

- 16608 mulheres saudáveis, 50 -79 anos, (média=67a) 5,2 anos de follow-up

- TRH combinada: EC 0,625 mg/dia + AMP 2,5 mg/dia

- Planejamento duração: 8,5 anos, interrompido aos 5,2 anos

risco ac. coronarianos (RR=1,29 IC 95%: 1.02-1.63) (+7 casos)

risco de AVC (RR=1,41 IC 95%: 1,07-1,85) (+8 casos)

risco trombo-embolismo (RR=2,13 IC 95%: 1,39-3,25) (+8 casos)

risco câncer mama (RR=1,26 IC 95%: (1.00-1.59 ) (+8 casos)

risco câncer colo-retal (RR=0,63 IC 95%: 0,43-0,95) (-5 casos)

risco fratura quadril (RR=0,66 IC 95%: 0.45-0.98 ) (-6 casos)

Riscos excederam os benefícios (RR=1.15 IC 95%:1.03-1.28) (+19)

JAMA, 2002

RA 10.000 /ano

TRH -TRH - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Análise dos EstudosAnálise dos EstudosTRH -TRH - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Análise dos EstudosAnálise dos Estudos

Estudos Observacionais (Nurses Health Study)

Viés de seleção: Usuárias saudáveis (MHS, 2002)

Melhor prognóstico em relação às DCV

(Barrett-Connor and Grady,

1998)

Estudos Observacionais (Nurses Health Study)

Viés de seleção: Usuárias saudáveis (MHS, 2002)

Melhor prognóstico em relação às DCV

(Barrett-Connor and Grady,

1998)

O risco de DCV nos estudos observacionais pode ter sido menor

nas usuárias de TRH porque elas já eram mulheres de menor risco,

e não pelo efeito da TRH

O risco de DCV nos estudos observacionais pode ter sido menor

nas usuárias de TRH porque elas já eram mulheres de menor risco,

e não pelo efeito da TRH

TRH -TRH - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Análise dos EstudosAnálise dos EstudosTRH -TRH - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Análise dos EstudosAnálise dos Estudos

Estudos Controlados (HERS, WHI)

Viés de seleção : das 161.861 selecionadas / 16.608

concordaram em ser randomizadas para o uso da TRH

Dificuldade de manter estudo duplo-cego: melhora clínica,

sangramento uterino, sensibilidade mamária

- 3444 usuárias de TRH (40,5%) sangramento

- 548 placebo (6,8%) genital

Estudos Controlados (HERS, WHI)

Viés de seleção : das 161.861 selecionadas / 16.608

concordaram em ser randomizadas para o uso da TRH

Dificuldade de manter estudo duplo-cego: melhora clínica,

sangramento uterino, sensibilidade mamária

- 3444 usuárias de TRH (40,5%) sangramento

- 548 placebo (6,8%) genital

TRH -TRH - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Análise dos EstudosAnálise dos EstudosTRH -TRH - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Análise dos EstudosAnálise dos Estudos

Estudos Controlados (HERS, WHI)

Viés de diagnóstico de eventos cardiovasculares

- 22 a 44% IM são clinicamente “silenciosos” (atípicos) (Sheifer et al,

2001)

- divulgação do HERS e resultados preliminares do WHI

Estudos Controlados (HERS, WHI)

Viés de diagnóstico de eventos cardiovasculares

- 22 a 44% IM são clinicamente “silenciosos” (atípicos) (Sheifer et al,

2001)

- divulgação do HERS e resultados preliminares do WHI

Duplo

cego

ECG realizados preferentemente nas usuárias de TRH

• alerta: percepção da dor

• ansiedade: risco de IAM

• alerta: percepção da dor

• ansiedade: risco de IAM

TRH - Prevenção Primária das DCVTRH - Prevenção Primária das DCV

WHI- Women Health Iniciative

TRH - Prevenção Primária das DCVTRH - Prevenção Primária das DCV

WHI- Women Health Iniciative

Mulheres selecionadas: média de idade de 67 anos

- Declínio do clearance renal e hepático dos esteróides

- Esquema único e doses altas efeitos colaterais significativos:

. sensibilidade mamária

. sangramento genital

. efeito trombogênico da TRH (precoce) superior ao efeito anti-aterogênico

- História natural da DCV:

. Lesões endoteliais pré-existentes

. Portadoras assintomáticas

Mulheres selecionadas: média de idade de 67 anos

- Declínio do clearance renal e hepático dos esteróides

- Esquema único e doses altas efeitos colaterais significativos:

. sensibilidade mamária

. sangramento genital

. efeito trombogênico da TRH (precoce) superior ao efeito anti-aterogênico

- História natural da DCV:

. Lesões endoteliais pré-existentes

. Portadoras assintomáticas

JAMA, 2002

Dieta Dieta saudávelsaudável

EC + dieta aterogênica EC + dieta aterogênica 70%70% menormenor

Dieta Dieta aterogênicaaterogênica

EC + dieta aterogênica EC + dieta aterogênica 50%50% menormenor

Dieta Dieta saudávelsaudável

dieta dieta aterogênicaterogênic

aa

sem ECsem EC

Dieta saudávelDieta saudável

+ EC+ EC 0%0% menormenor

menacmemenacme

ooforectomiaooforectomia

2 anos2 anos

Pós-menopausaPós-menopausa

TRH e aterogêneseTRH e aterogêneseJanela de oportunidadeJanela de oportunidade

Área da placaÁrea da placa (Relativa ao controle)(Relativa ao controle)

Clarkson TB et al (1996): Br J Obstet Gynecol 103 Suppl 13,53–57. Clarkson TB et al (1996): Br J Obstet Gynecol 103 Suppl 13,53–57.

R

AVC: RR= 1,32 (IC 95%: 1,12-1,56)

Rossouw et al: JAMA. 2007;297:1465-1477

Bayesian Meta-analysis of Hormone Therapy and Mortality in Younger Postmenopausal Women (x=55 anos)

Salpeter SR, AJM 2009,

Progestágenos(AMP)

Progestágenos(AMP)

Atenua efeitos benéficos dos estrógenos (??) Atenua efeitos benéficos dos estrógenos (??)

Metabólicos Metabólicos

Vasculares Vasculares

Terapêutica de Reposição Hormonal

Estrógeno isolado

Terapêutica de Reposição Hormonal

Estrógeno isolado

WHI- Women Health Iniciative 6,8 anos

Randomizado, controlado, duplo cego JAMA, 2004

11.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a, ESTRÓGENO ISOLADO

eventos coronarianos (RR=0,91) (0,75-1,12)

câncer mama (RR=0,77) (0,59-1,01)

embolia pulmonar (RR=1,34) (0,87-2,06)

câncer colo-retal (RR=1,08) (0,75-1,55)

Aumento risco de AVC (RR=1,39) (1,10-1,77)

Redução risco fratura (RR=0,61) (0,41-0,91)

WHI- Women Health Iniciative 6,8 anos

Randomizado, controlado, duplo cego JAMA, 2004

11.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a, ESTRÓGENO ISOLADO

eventos coronarianos (RR=0,91) (0,75-1,12)

câncer mama (RR=0,77) (0,59-1,01)

embolia pulmonar (RR=1,34) (0,87-2,06)

câncer colo-retal (RR=1,08) (0,75-1,55)

Aumento risco de AVC (RR=1,39) (1,10-1,77)

Redução risco fratura (RR=0,61) (0,41-0,91)

Manson et al: N Engl J Med. 2007 Jun 21;356(25):2591-602

WHI: 50-59 anos, estrógeno isolado

-TC basal, aos 7,5a e aos 8,5a - Score de calcificação coronária

Terapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição Hormonal

TRHTRH

Aumento fatores de coagulaçãoAumento fatores de coagulação

Aumento de marcadores inflamatóriosAumento de marcadores inflamatórios

Efeito dose dependenteEfeito dose dependente

TRHTRH

Aumento fatores de coagulaçãoAumento fatores de coagulação

Aumento de marcadores inflamatóriosAumento de marcadores inflamatórios

Efeito dose dependenteEfeito dose dependente

Baixas Baixas

doses:doses:-Perfil lipídicoPerfil lipídico

-Fat. de Fat. de

coagulação coagulação

--marc. -marc.

inflamatóriosinflamatórios

Efeito positivoEfeito positivo

TRHTRH - - Prevenção primária das DCVPrevenção primária das DCV

Kronos Early Estrogen Prevention Study- KEEPSKronos Early Estrogen Prevention Study- KEEPS TRHTRH - - Prevenção primária das DCVPrevenção primária das DCV

Kronos Early Estrogen Prevention Study- KEEPSKronos Early Estrogen Prevention Study- KEEPS

Ensaio clínico: 720 mulheres pós-menopausa (<3a), 42 a 58 anos

Acompanhamento 5 anos: 2005 a 2010

0,45 mg EC progesterona

50 mcg estradiol transdérmico micronizada 200 mg/12 d

Placebo

Ensaio clínico: 720 mulheres pós-menopausa (<3a), 42 a 58 anos

Acompanhamento 5 anos: 2005 a 2010

0,45 mg EC progesterona

50 mcg estradiol transdérmico micronizada 200 mg/12 d

Placebo

Prevenção do espessamento

da camada íntima-média da carótida

Prevenção do espessamento

da camada íntima-média da carótida

TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCVTRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Estrogen and progestogen use in peri- and Postmenopausal women: March 2010 position statement of The North American Menopause Society Menopause, 2010

Estrogen and progestogen use in peri- and Postmenopausal women: March 2010 position statement of The North American Menopause Society Menopause, 2010

I Diretriz Brasileira sobre Prevenção de Doenças Cardiovasculares em Mulheres Climatéricas e a Influência da Terapia de Reposição Hormonal (TRH)

Arq Bras Cardiol, 2007

I Diretriz Brasileira sobre Prevenção de Doenças Cardiovasculares em Mulheres Climatéricas e a Influência da Terapia de Reposição Hormonal (TRH)

Arq Bras Cardiol, 2007

TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007

Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas

TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007

Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas

1. CORONARIOPATIAS

a. Ainda não está totalmente concluído se o início precoce da TRH

pode prevenir as DCV na mulher climatérica. NE: B

b. Não se recomenda o uso da TRH com a finalidade exclusiva de

prevenção 1ária. ou 2ária das DCV no período da perimenopausa.

NE: A

c. Baixas doses de TRH parecem ser mais seguras e portanto podem

ser preferentemente empregadas.

1. CORONARIOPATIAS

a. Ainda não está totalmente concluído se o início precoce da TRH

pode prevenir as DCV na mulher climatérica. NE: B

b. Não se recomenda o uso da TRH com a finalidade exclusiva de

prevenção 1ária. ou 2ária das DCV no período da perimenopausa.

NE: A

c. Baixas doses de TRH parecem ser mais seguras e portanto podem

ser preferentemente empregadas.

TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas

TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas

2. TROMBOEMBOLISMO VENOSO

a. O risco de TEV durante o uso da TRH foi mais baixo em

mulheres abaixo de 60 anos (WHI).

b. Não existem conclusões se a via transdérmica é superior a

oral na prevenção do TEV

c. Baixas doses de TRH parecem ser mais seguras e portanto

podem ser preferentemente empregadas.

2. TROMBOEMBOLISMO VENOSO

a. O risco de TEV durante o uso da TRH foi mais baixo em

mulheres abaixo de 60 anos (WHI).

b. Não existem conclusões se a via transdérmica é superior a

oral na prevenção do TEV

c. Baixas doses de TRH parecem ser mais seguras e portanto

podem ser preferentemente empregadas.

TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas

TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas

3. ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL

- TRH aumenta o risco de AVC, mas outros RCTs não

mostraram esse aumento.

- Risco absoluto significativamente menor entre 50-59 anos.

- Consenso: nenhum esquema de TRH deve ser utilizado na

prevenção 1ária. ou 2ária de AVC, e deve ser evitada

particularmente em mulheres de risco para o AVC.

3. ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL

- TRH aumenta o risco de AVC, mas outros RCTs não

mostraram esse aumento.

- Risco absoluto significativamente menor entre 50-59 anos.

- Consenso: nenhum esquema de TRH deve ser utilizado na

prevenção 1ária. ou 2ária de AVC, e deve ser evitada

particularmente em mulheres de risco para o AVC.

TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas

TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV

Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas

4. BAIXAS DOSES E VIA NÃO ORAL

- As vias não-oral da TRH oferecem vantagens:

. evita a 1ª. Passagem hepática,

. Níveis hormonais sanguíneas mais estáveis

. Atividade biológica preservada

- Individualizar as indicações das vias oral e não oral.

- Baixas doses de estrógenos têm sido recomendadas, mas

não existem evidências dos benefícios a longo prazo.

Função cognitiva e demênciaFunção cognitiva e demência

Ensaio clínico, randomizado e controlado, 1996Ensaio clínico, randomizado e controlado, 1996

Avaliar Avaliar o efeito da TRH na incidência de Demência e o efeito da TRH na incidência de Demência e

CCL na pós-menopausaCCL na pós-menopausa..

4532 mulheres, 65-79 anos, sem demência, 4 anos4532 mulheres, 65-79 anos, sem demência, 4 anos

- - 2229: EC 0,625 mg/dia + AMP 2,5 mg/dia2229: EC 0,625 mg/dia + AMP 2,5 mg/dia

- 2303: placebo- 2303: placebo

Ensaio clínico, randomizado e controlado, 1996Ensaio clínico, randomizado e controlado, 1996

Avaliar Avaliar o efeito da TRH na incidência de Demência e o efeito da TRH na incidência de Demência e

CCL na pós-menopausaCCL na pós-menopausa..

4532 mulheres, 65-79 anos, sem demência, 4 anos4532 mulheres, 65-79 anos, sem demência, 4 anos

- - 2229: EC 0,625 mg/dia + AMP 2,5 mg/dia2229: EC 0,625 mg/dia + AMP 2,5 mg/dia

- 2303: placebo- 2303: placebo

Women’s Health Initiative – WHI

Women’s Health Initiative Memory Study

WHIMS

Women’s Health Initiative – WHI

Women’s Health Initiative Memory Study

WHIMS

Shumaker et al, JAMA 2003 289:2651-2662Shumaker et al, JAMA 2003 289:2651-2662

Colocar tabela 2 ao invés de escrito

45 x 22 casos / 10.000 mulheres / ano (p<0,01) 45 x 22 casos / 10.000 mulheres / ano (p<0,01) 23 casos a mais23 casos a mais

Shumaker et al, JAMA 2003 289:2651-2662Shumaker et al, JAMA 2003 289:2651-2662

Women’s Health Initiative – WHI

Women’s Health Initiative Memory Study

WHIMS

Women’s Health Initiative – WHI

Women’s Health Initiative Memory Study

WHIMS

Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?

- Viés de seleção: usuárias saudáveis (MHS, 2002)Viés de seleção: usuárias saudáveis (MHS, 2002)

. . Hipertensão / diabete risco de demênciaHipertensão / diabete risco de demência

.. História pregressa de AVC História pregressa de AVC (Lautenschlager et al., 2003)(Lautenschlager et al., 2003)

- Viés de memória: uso pregresso de TRH Viés de memória: uso pregresso de TRH

(menor confiabilidade nas portadoras DA)(menor confiabilidade nas portadoras DA)

- Perda de follow-up usuárias de TRH Perda de follow-up usuárias de TRH

(Rossouw et al., 2002)(Rossouw et al., 2002)

Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?

- Viés de seleção: usuárias saudáveis (MHS, 2002)Viés de seleção: usuárias saudáveis (MHS, 2002)

. . Hipertensão / diabete risco de demênciaHipertensão / diabete risco de demência

.. História pregressa de AVC História pregressa de AVC (Lautenschlager et al., 2003)(Lautenschlager et al., 2003)

- Viés de memória: uso pregresso de TRH Viés de memória: uso pregresso de TRH

(menor confiabilidade nas portadoras DA)(menor confiabilidade nas portadoras DA)

- Perda de follow-up usuárias de TRH Perda de follow-up usuárias de TRH

(Rossouw et al., 2002)(Rossouw et al., 2002)

TRH e Função CognitivaTRH e Função CognitivaT

RH

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TR

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Alz

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Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?

- Score cognitivo basal menor nas usuárias TRHScore cognitivo basal menor nas usuárias TRH

(146/2229 vs. 119/2303; (146/2229 vs. 119/2303; p=0.047p=0.047)) casos prevalentes de DA casos prevalentes de DA

- Curto período outros fatores contribuíram (AVC)Curto período outros fatores contribuíram (AVC)

- Idade avançada: 65 e 79 anos (média 72 anos) Idade avançada: 65 e 79 anos (média 72 anos)

Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?

- Score cognitivo basal menor nas usuárias TRHScore cognitivo basal menor nas usuárias TRH

(146/2229 vs. 119/2303; (146/2229 vs. 119/2303; p=0.047p=0.047)) casos prevalentes de DA casos prevalentes de DA

- Curto período outros fatores contribuíram (AVC)Curto período outros fatores contribuíram (AVC)

- Idade avançada: 65 e 79 anos (média 72 anos) Idade avançada: 65 e 79 anos (média 72 anos)

TRH e Doença de AlzheimerTRH e Doença de Alzheimer

ET / EPT na função cognitivaET / EPT na função cognitiva

- 15 ensaios clínicos controlados, mas 6 inadequados

- Melhora na memória verbal: pós-menopausa cirúrgica imediata

- Poucas evidências efeito da TE / TEP na cognição na pós-menopausa

TRHTRH Função Cognitiva e Doença de AlzheimerFunção Cognitiva e Doença de Alzheimer

TRHTRH Função Cognitiva e Doença de AlzheimerFunção Cognitiva e Doença de Alzheimer

Hogervorst et al Hogervorst et al Cochrane Database Syst Rev. 2007 Issue 3Cochrane Database Syst Rev. 2007 Issue 3Hogervorst et al Hogervorst et al Cochrane Database Syst Rev. 2007 Issue 3Cochrane Database Syst Rev. 2007 Issue 3

ET / EPT (tempo de uso, início do tratamento)ET / EPT (tempo de uso, início do tratamento)

- 3.100 mulheres com 65 ou mais com e sem TRH

- efeito + na cognição: fluência verbal, memória e velocidade psicomotora

. maior beneficio na terapia de longa duração e

. não com o inicio precocenão com o inicio precoce

- Sem efeito na prevenção da demência, quando iniciada precocemente

Ryan et al Ryan et al Neurology 2009Neurology 2009Ryan et al Ryan et al Neurology 2009Neurology 2009

1.1. TRH não e recomendada, em qualquer idade , para a TRH não e recomendada, em qualquer idade , para a prevenção da perda cognitiva ou demência. prevenção da perda cognitiva ou demência.

2.2. TRH parece aumentar, ou não alterar a incidência de TRH parece aumentar, ou não alterar a incidência de demência, quando iniciada após os 65 anos de idade. demência, quando iniciada após os 65 anos de idade.

3.3. Dados recentes sugerem que o inicio precoce da TRH Dados recentes sugerem que o inicio precoce da TRH não previne a perda cognitiva relacionada ao não previne a perda cognitiva relacionada ao envelhecimento. Tratamento a longo prazo parece ter envelhecimento. Tratamento a longo prazo parece ter efeito positivo na função cognitiva.efeito positivo na função cognitiva.

4.4. Não há dados que respaldem o uso de TRH em Não há dados que respaldem o uso de TRH em portadoras da DAportadoras da DA

5.5. Estudos KEEPS e ELITE em andamento.Estudos KEEPS e ELITE em andamento.

TRH TRH ee

Câncer de mamaCâncer de mama

TRH TRH ee

Câncer de mamaCâncer de mama

Terapêutica de Reposição HormonalTerapêutica de Reposição Hormonal

Câncer de MamaCâncer de Mama

Terapêutica de Reposição HormonalTerapêutica de Reposição Hormonal

Câncer de MamaCâncer de Mama

• Beral, V Lancet, 1997 Beral, V Lancet, 1997 MeMetanálise 51 estudos epidemiológicostanálise 51 estudos epidemiológicos

Collaborative Group Hormonal Factors in Breast CancerCollaborative Group Hormonal Factors in Breast Cancer

52.000 mulheres com ca mama52.000 mulheres com ca mama

108.411 mulheres normais108.411 mulheres normais

Usuárias de TRH: aumento risco em 2,3% para cada anoUsuárias de TRH: aumento risco em 2,3% para cada ano

Aumento risco: após 5 anos de uso Aumento risco: após 5 anos de uso

OR = 1,35 Estrógeno isolado OR = 1,53 E+POR = 1,35 Estrógeno isolado OR = 1,53 E+P

RR maior nas com Baixo IMCRR maior nas com Baixo IMC

Risco maior de tu localizados, sem metástasesRisco maior de tu localizados, sem metástases

• Beral, V Lancet, 1997 Beral, V Lancet, 1997 MeMetanálise 51 estudos epidemiológicostanálise 51 estudos epidemiológicos

Collaborative Group Hormonal Factors in Breast CancerCollaborative Group Hormonal Factors in Breast Cancer

52.000 mulheres com ca mama52.000 mulheres com ca mama

108.411 mulheres normais108.411 mulheres normais

Usuárias de TRH: aumento risco em 2,3% para cada anoUsuárias de TRH: aumento risco em 2,3% para cada ano

Aumento risco: após 5 anos de uso Aumento risco: após 5 anos de uso

OR = 1,35 Estrógeno isolado OR = 1,53 E+POR = 1,35 Estrógeno isolado OR = 1,53 E+P

RR maior nas com Baixo IMCRR maior nas com Baixo IMC

Risco maior de tu localizados, sem metástasesRisco maior de tu localizados, sem metástases

Terapêutica de Reposição HormonalTerapêutica de Reposição Hormonal

Câncer MamaCâncer Mama

Terapêutica de Reposição HormonalTerapêutica de Reposição Hormonal

Câncer MamaCâncer Mama

Schairer et al JAMA, 2000Schairer et al JAMA, 2000

Estrógeno isolado, RR=1,2Estrógeno isolado, RR=1,2

Estrógeno + progestogênio, RR=1,4 Estrógeno + progestogênio, RR=1,4

Schairer et al JAMA, 2000Schairer et al JAMA, 2000

Estrógeno isolado, RR=1,2Estrógeno isolado, RR=1,2

Estrógeno + progestogênio, RR=1,4 Estrógeno + progestogênio, RR=1,4

Gapstur, SM JAMA, 1999Gapstur, SM JAMA, 1999

Aumento do risco em função do tempo de usoAumento do risco em função do tempo de uso

Neoplasias de melhor prognósticoNeoplasias de melhor prognóstico

RR=1,81 até 5 anos RR=2,65 para mais de 5 anos RR=1,81 até 5 anos RR=2,65 para mais de 5 anos

Gapstur, SM JAMA, 1999Gapstur, SM JAMA, 1999

Aumento do risco em função do tempo de usoAumento do risco em função do tempo de uso

Neoplasias de melhor prognósticoNeoplasias de melhor prognóstico

RR=1,81 até 5 anos RR=2,65 para mais de 5 anos RR=1,81 até 5 anos RR=2,65 para mais de 5 anos

THE MILLION WOMEN STUDY AND BREAST CANCER Lancet, 2003

1.084.110 mulheres (50-64a), por 2,6 a 4,1 anos

THE MILLION WOMEN STUDY AND BREAST CANCER Lancet, 2003

1.084.110 mulheres (50-64a), por 2,6 a 4,1 anos

THE MILLION WOMEN STUDY AND BREAST CANCER THE MILLION WOMEN STUDY AND BREAST CANCER

Lancet, 2003

* Risco aumentado da TRH combinada, mesmo por pouco tempo* Risco aumentado da TRH combinada, mesmo por pouco tempo* Risco aumentado da TRH combinada, mesmo por pouco tempo* Risco aumentado da TRH combinada, mesmo por pouco tempo

Tipo esquema < 2 anos 2-4 a ≥ 4 anoTipo esquema < 2 anos 2-4 a ≥ 4 ano RR (IC de 95%) RR (IC de 95%) RR (IC de 95%)RR (IC de 95%) RR (IC de 95%) RR (IC de 95%)

QQualquer TRH 1,2 (1,0-1,5) 1,2 (1,0-1,5) 1,2 (0,9-1,6) ualquer TRH 1,2 (1,0-1,5) 1,2 (1,0-1,5) 1,2 (0,9-1,6)

E2 trand/ percut E2 trand/ percut isolado 1,4 (0,8-2,2) 1,4 (0,7-2,6) 1,2 (0,7-2,0)isolado 1,4 (0,8-2,2) 1,4 (0,7-2,6) 1,2 (0,7-2,0)

+ P micro 0,9 (0,6-1,4) 0,7 (0,4-1,2) 1,2 (0,7-2,0) + P micro 0,9 (0,6-1,4) 0,7 (0,4-1,2) 1,2 (0,7-2,0) + P sintética + P sintética 1,6 (1,3-2,0)1,6 (1,3-2,0) 1,4 (1,0-1,8) 1,2 (0,8-1,7) 1,4 (1,0-1,8) 1,2 (0,8-1,7)

E2 oralE2 oral + P sintética 1,2 (0,9-1,8) + P sintética 1,2 (0,9-1,8) 1,6 (1,1-2,3) 1,9 (1,2-3,2)1,6 (1,1-2,3) 1,9 (1,2-3,2)

Terapia de Reposição Hormonal e câncer de mamaTerapia de Reposição Hormonal e câncer de mamaTerapia de Reposição Hormonal e câncer de mamaTerapia de Reposição Hormonal e câncer de mama

E3N-EPIC, Int. J Cancer 2005E3N-EPIC, Int. J Cancer 2005

Te

rap

ia d

e R

ep

os

içã

o H

orm

on

al

Te

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içã

o H

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WHI- Women Health Iniciative 5,2

anos

Randomizado, controlado, duplo cego JAMA, 2002

27.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a TRH combinada

Aumento risco ac. coronarianos (RR=1,29) (+7)

Aumento risco de AVC (RR=1,41) (+8)

Aumento risco tromboembolismo (RR=2,13) (+8)

Aumento risco câncer mama (RR=1,26) (+8)

Redução risco câncer colo-retal (RR=0,63) (-5)

Redução risco fratura (RR=0,66) (-6)

Riscos excederam os benefícios

WHI- Women Health Iniciative 5,2

anos

Randomizado, controlado, duplo cego JAMA, 2002

27.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a TRH combinada

Aumento risco ac. coronarianos (RR=1,29) (+7)

Aumento risco de AVC (RR=1,41) (+8)

Aumento risco tromboembolismo (RR=2,13) (+8)

Aumento risco câncer mama (RR=1,26) (+8)

Redução risco câncer colo-retal (RR=0,63) (-5)

Redução risco fratura (RR=0,66) (-6)

Riscos excederam os benefícios

RA 10.000 /ano

Maior risco de câncer de mama (E+P)Maior risco de câncer de mama (E+P)

Aumento significativo após 5 anos de uso, pior prognósticoAumento significativo após 5 anos de uso, pior prognóstico

História natural do ca mama: duplicação celular em 120 diasHistória natural do ca mama: duplicação celular em 120 dias

Tu de 1 cm: 10 anos Tu de 1 cm: 10 anos

Tumores pré-existentes: efeito cinético do E2Tumores pré-existentes: efeito cinético do E2

Maior risco de câncer de mama (E+P)Maior risco de câncer de mama (E+P)

Aumento significativo após 5 anos de uso, pior prognósticoAumento significativo após 5 anos de uso, pior prognóstico

História natural do ca mama: duplicação celular em 120 diasHistória natural do ca mama: duplicação celular em 120 dias

Tu de 1 cm: 10 anos Tu de 1 cm: 10 anos

Tumores pré-existentes: efeito cinético do E2Tumores pré-existentes: efeito cinético do E2

Terapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição Hormonal

WHI – Women Health Iniciative WHI – Women Health Iniciative Jama, 2002Jama, 2002

Análise CríticaAnálise Crítica

WHI – Women Health Iniciative WHI – Women Health Iniciative Jama, 2002Jama, 2002

Análise CríticaAnálise Crítica

WHI- Women Health Iniciative 6,8 anosRandomizado, controlado, duplo cego, JAMA, 2004

11.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a, E2 ISOLADO

eventos coronarianos (RR=0,91) (0,75-1,12)

câncer mama (RR=0,77) (0,59-1,01)

embolia pulmonar (RR=1,34) (0,87-2,06)

câncer colo-retal (RR=1,08) (0,75-1,55)

Aumento risco de AVC (RR=1,39) (1,10-1,77)

Redução risco fratura (RR=0,61) (0,41-0,91)

WHI- Women Health Iniciative 6,8 anosRandomizado, controlado, duplo cego, JAMA, 2004

11.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a, E2 ISOLADO

eventos coronarianos (RR=0,91) (0,75-1,12)

câncer mama (RR=0,77) (0,59-1,01)

embolia pulmonar (RR=1,34) (0,87-2,06)

câncer colo-retal (RR=1,08) (0,75-1,55)

Aumento risco de AVC (RR=1,39) (1,10-1,77)

Redução risco fratura (RR=0,61) (0,41-0,91)Te

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Estimulação da apoptoseEstimulação da apoptose

Regulação do efeito estrogênico (IGF-1)Regulação do efeito estrogênico (IGF-1)

Ativação de enzimas: produção local de estrogênio (17OHD, ES)Ativação de enzimas: produção local de estrogênio (17OHD, ES)

Vários esquemas de TRH Vários esquemas de TRH

variação na proporção entre PR-A e PR-B variação na proporção entre PR-A e PR-B

diferentes efeitos no tecido mamáriodiferentes efeitos no tecido mamário

Estimulação da apoptoseEstimulação da apoptose

Regulação do efeito estrogênico (IGF-1)Regulação do efeito estrogênico (IGF-1)

Ativação de enzimas: produção local de estrogênio (17OHD, ES)Ativação de enzimas: produção local de estrogênio (17OHD, ES)

Vários esquemas de TRH Vários esquemas de TRH

variação na proporção entre PR-A e PR-B variação na proporção entre PR-A e PR-B

diferentes efeitos no tecido mamáriodiferentes efeitos no tecido mamário

Progestágenos: efeitos biológicos distintosProgestágenos: efeitos biológicos distintos Progestágenos: efeitos biológicos distintosProgestágenos: efeitos biológicos distintos

Terapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição Hormonal

Câncer de mamaCâncer de mamaCâncer de mamaCâncer de mama

TRHTRHTRHTRHDensidade MamográficaDensidade Mamográfica

Redução da sensibilidade e especificidade da mamografiaRedução da sensibilidade e especificidade da mamografia

. . Terapia combinada (E+P): aumento mais significativoTerapia combinada (E+P): aumento mais significativo

. . Aumento precoce (1o. Ano de uso)Aumento precoce (1o. Ano de uso)

. . Biomarcador de risco antes e durante a TRHBiomarcador de risco antes e durante a TRH

- dificultar o diagnóstico inicial- dificultar o diagnóstico inicial

- câncer de intervalo: maior incidência- câncer de intervalo: maior incidência

Redução da sensibilidade e especificidade da mamografiaRedução da sensibilidade e especificidade da mamografia

. . Terapia combinada (E+P): aumento mais significativoTerapia combinada (E+P): aumento mais significativo

. . Aumento precoce (1o. Ano de uso)Aumento precoce (1o. Ano de uso)

. . Biomarcador de risco antes e durante a TRHBiomarcador de risco antes e durante a TRH

- dificultar o diagnóstico inicial- dificultar o diagnóstico inicial

- câncer de intervalo: maior incidência- câncer de intervalo: maior incidência

Terapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalDensidade MamográficaDensidade MamográficaDensidade MamográficaDensidade Mamográfica

TRHTRH

. Patella A , 2005. Patella A , 2005

. Topal NB, 2006. Topal NB, 2006

Chlebowski RT, Chlebowski RT, JAMA. 2010;304(15):1684-1692JAMA. 2010;304(15):1684-1692

Doenças cardiovasculares

osteoporose Sintomas genito-urinários

Sintomas vasomotores

Qualidade de vida

Função cognitivatromboembolismo

Câncer de mama

Câncer endometrial

Definição do risco

Dilema

Prática clinica

AVC

OMS, 1998OMS, 1998

≤ ≤ 1/1000: raro1/1000: raro≤ ≤ 1/10.000: muito raro1/10.000: muito raro

TRHTRH

Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas sem Consenso – Pesquisas FuturasÁreas sem Consenso – Pesquisas Futuras

TRHTRH

Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas sem Consenso – Pesquisas FuturasÁreas sem Consenso – Pesquisas Futuras

1. Efeitos da TRH em esquemas contínuos ou sequenciais.

2. Comparações de diferentes esquemas, doses e formulações.

3. Associação da TRH e as estatinas.

4. Efeito da testosterona e outros androgênios e da tibolona em

terapia combinada com estrogênios

5. Papel das diferentes doses e tipos de progestágenos no

risco cardiovascular.

6. Complexo estrogênico de modulação tecidual seletiva:

SERM + baixas doses de estrogênio (bazedoxifene)

1. Efeitos da TRH em esquemas contínuos ou sequenciais.

2. Comparações de diferentes esquemas, doses e formulações.

3. Associação da TRH e as estatinas.

4. Efeito da testosterona e outros androgênios e da tibolona em

terapia combinada com estrogênios

5. Papel das diferentes doses e tipos de progestágenos no

risco cardiovascular.

6. Complexo estrogênico de modulação tecidual seletiva:

SERM + baixas doses de estrogênio (bazedoxifene)

TRHTRHTRHTRH