Painel molecular germinativo em Câncer de Mama

para quem, e quais genes incluir na avaliação?

Fernanda Teresa de Lima

Médica Geneticista Clínica

2019

Tópicos

• Pacientes a serem investigados• Para quem pedir?

• Aspectos técnicos da investigação molecular • O que pedir? O que saber sobre os exames?

• Aspectos práticos da investigação molecular • Como pedir?

• Resultados• O que esperar?

Alterações Genéticas no Câncer

Células ósseas alteradas

Célula óssea normal

Células ósseas normais

mutação

Gene alterado

CA ESPORÁDICO

Diagnóstico, Prognóstico

Predição de resposta,

Alvo e Controle terapêutico

ovo

Mutação ocorre

Célula

nervosa

Célula

pancreática

Célula

ósseaCélula

reprodutiva

mutação

espermatozóideóvulo

CA HEREDITÁRIO

DiagnósticoIdentificação de portadores

Rastreamento Detecção precoce

Pacientes a serem investigadosPara quem pedir?

1 Familiar

1º ou 2ºg.

Ca mama ≦50a;

2 primários mama;

Ca mama masc;

Ca ovário;

Ca pâncreas;

Ca próstata metastático

Ca mama, sendo 1 ≦50a2 Familiares 1º ou 2ºg.

Quando suspeitar de PHCa Mama?

3 ou +

Familiares

Sarcoma, leucemia, adrenocortical, SNC, mama

CCR, endométrio, tireóide, rim, alt. dermatológicas,

macrocefalia, pólipos hamartomatosos

Mama lobular, gástrico difuso

Mama, TGI, pâncreas, tu cordão sexual ovariano, tu cel

Sertoli, pólipos hamartomatosos, pigmentação na infância

Quando suspeitar de PHCa Mama?

LFS

Cowden

Gastr. Dif.

Peutz-Jegher

Câncer de mama

• precoce (≤ 50 anos)

• masculino

• triplo negativo

Câncer de ovário

Quando suspeitar de PHCa Mama?

Células ósseas alteradas

Célula óssea normal

Células ósseas normais

mutação

Gene alterado

CA ESPORÁDICO

Diagnóstico, Prognóstico

Predição de resposta,

Alvo e Controle terapêutico

Quando suspeitar de câncer de mama?

Painéis somáticos identificamvariantes em genes de

predisposição hereditária aocâncer

Quais as suspeitas?

http://www.cancernetwork.com/oncology-journal/whats-new-genetic-testing-cancer-susceptibility

Quais as suspeitas?

myriad

Aspectos técnicos da investigaçãomolecularO que pedir? O que saber sobre os exames?

Quais as metodologias?

Genes Específicos

Painéis de Genes

Biological Research for Nursing 2018, Vol. 20(2) 192-204

Sequenciadores de Nova Geração

Variantesde ponto

PequenasInserções/Deleções

Cobertura

Biological Research for Nursing 2018, Vol. 20(2) 192-204

• Metodologia e equipamento

• Qualidade• Cobertura do gene – 100%

• Profundidade – pelo menos 20X

• Testes tipo A, B e C

Variações

frequência populacional/bases referência

classificação/bases utilizadas para classificar

modelos computacionais para avaliar impacto na proteína

Aspectos de qualidade

• Técnicas• MLPA

• Array

Identificação de Rearranjos

Classificacão das alterações

benigna

provavelmente benigna

patogênica

provavelmente patogênica

incerto

Classificar a variante e nãoo paciente ou a doença

– patogênicas

• muito fortes

• fortes

• moderados

• fracos

– benignas

• único

• fortes

• fracos

– variante de significado incerto

Classificação das variantes

Stadler, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4255-4267

Indicações

• Múltiplos genes para diagnóstico diferencial• Sobreposição fenotípica• Heterogeneidade genética• Investigação em etapas tem alto custo

• Estrutura familiar limitando o fenótipo• Limitações

– Variantes de significado incerto

– Genes de penetrância moderada ou baixa

• Incerteza quanto ao risco associado à maioria dos genes

• Ausência de protocolos claros para manejo

Painéis de Genes

Painéis de genes

• Resultados de painel com 42 genes• 198 mulheres (174 com ca mama)

• 141 sem mutações em BRCAs

• concordantes com resultados prévios de BRCAs

• detectam 11,4% de mutações potencialmente patogênicas em outros genes

• 10,6% levam a mudança no rastreamento

Kurian et al, 2014

Ann Surg Oncol (2017) 24:3060–3066

≤15 genes

≤42 genes ≤79 genes

- Of f icial Statement -

Consensus Guideline on Genetic Testing for Hereditary Breast Cancer

Purpose

To outline recommendations for genetic testing that medical professionals can use to assess hereditary risk for breast cancer in their patients.

Methods

Literature review included large datasets, basic science publications, and recent updated national guidelines. This is not an exhaustive systematic review, but a comprehensive review of the most impactful evidence in the modern literature on this subject. Genetic testing to assess hereditary risk of cancer is a broad and dynamic area of medical research. The dominant focus of this guideline is limited in scope to breast cancer. Similar guidelines have been previously put forth from this body in 2006, 2012, 2016, and 2017.

Approval

Please see list of Authors and Disclosures at the end of the statement. This consensus statement was developed under the direction of and approved by the ASBrS Board of Directors.

Recommendations

1. Breast surgeons, genetic counselors, and other medical professionals knowledgeable in genetic testing can provide patient education and counsel ing and make recommendations to their patients regarding genetic testing and arrange testing. When the patient’s history and/or test results are complex, referral to a certified genetic counselor or genetics professional may be useful. Genetic testing is increasingly provided through multi-gene panels. There are a wide variety of panels available, with different genes on different panels. There is a lack of consensus among experts regarding which genes should be tested in different clinical scenarios. There is also variation in the degree of consensus regarding the understanding of risk and appropriate clinical management of mutations in some genes.

2. Genetic testing should be made avai lable to al l patients with a personal history of breast cancer. Recent data support that genetic testing should be offered to each patient with breast cancer (newly diagnosed or with a personal history). If genetic testing is performed, such testing should include BRCA1/BRCA2 and PALB2, with other genes as appropriate for the clinical scenario and family history. For patients with newly diagnosed breast cancer, identification of a mutation may impact local treatment

- Of f icial Statement -

Consensus Guideline on Genetic Testing for Hereditary Breast Cancer

Purpose

To outline recommendations for genetic testing that medical professionals can use to assess hereditary risk for breast cancer in their patients.

Methods

Literature review included large datasets, basic science publications, and recent updated national guidelines. This is not an exhaustive systematic review, but a comprehensive review of the most impactful evidence in the modern literature on this subject. Genetic testing to assess hereditary risk of cancer is a broad and dynamic area of medical research. The dominant focus of this guideline is limited in scope to breast cancer. Similar guidelines have been previously put forth from this body in 2006, 2012, 2016, and 2017.

Approval

Please see list of Authors and Disclosures at the end of the statement. This consensus statement was developed under the direction of and approved by the ASBrS Board of Directors.

Recommendations

1. Breast surgeons, genetic counselors, and other medical professionals knowledgeable in genetic testing can provide patient education and counsel ing and make recommendations to their patients regarding genetic testing and arrange testing. When the patient’s history and/or test results are complex, referral to a certified genetic counselor or genetics professional may be useful. Genetic testing is increasingly provided through multi-gene panels. There are a wide variety of panels available, with different genes on different panels. There is a lack of consensus among experts regarding which genes should be tested in different clinical scenarios. There is also variation in the degree of consensus regarding the understanding of risk and appropriate clinical management of mutations in some genes.

2. Genetic testing should be made avai lable to al l patients with a personal history of breast cancer. Recent data support that genetic testing should be offered to each patient with breast cancer (newly diagnosed or with a personal history). If genetic testing is performed, such testing should include BRCA1/BRCA2 and PALB2, with other genes as appropriate for the clinical scenario and family history. For patients with newly diagnosed breast cancer, identification of a mutation may impact local treatment

• Pacientes a serem investigados• Para quem pedir?

• Aspectos técnicos da investigação molecular • O que pedir? O que saber sobre os exames?

Aspectos práticos da investigaçãomolecularComo pedir?

• Definição do indivíduo a ser testado

• Identificação da variante familiar

• Preferencialmente em afetado

• Apresentação típica de

predisposição hereditária

AFETADOS

Para quem solicitar o teste?

Requisitos para solicitar o teste

• Conhecimento e experiência em aconselhamento

• Aconselhamento pré-teste• Importância, benefício e limitações do teste

• Implicações de variantes patogênicas, de significado desconhecido ouausência de detecção de variantes

• Termo de consentimento livre e esclarecido

• Aconselhamento pós-teste• Implicações do resultado para paciente e sua família

• Testagem em cascata dos familiares

Requisitos para solicitar o teste

Nenhum teste genético deve ser solicitado sem o consentimento do paciente.

O paciente tem que entender as complexidades e implicações do resultado para fazer uma escolha informada

O que pedir?

• Gene a gene• Mais caro e demorado• ANS cobre inicialmente BRCAs

• Painel• Melhor custo-benefício• Mais rápido

• Verificar• Qualidade do painel, confirmação das alterações, modos de classificação• Prazo e modo de entrega dos resultados

Genes associados Ca mama masculino

Genes associados Ca mama TN

Couch et al. JCO. 2015;33:304-11.

Associação com outros tumores

• História importante de câncer de endométrio ou intestino• Genes associados a Lynch• Atenção para rastreamento de inversão e pseudogenes

• Câncer de ovário• BRIP1, RAD50, RAD51C, RAD51D, BARD1• Genes associados a Lynch

• Pâncreas• CDKN2A, CDK4, STK11, PALB2, ATM, Lynch

• Mesotelioma• BAP1

Como pedir?

• Especificar o que deve ser rastreado• Variantes de ponto

• Rearranjos

• Especificar os genes mínimos que devem constar• Garantia de que contemplarão o diagnóstico diferencial

• De acordo com histórico pessoal e familiar

Como pedir?

✘BRCA1 e BRCA2

Exame genético para câncer de mama

Genes para câncer de mama

Painel para câncer de mama

ResultadosO que esperar dos resultados?

10

Patogênica / Provavelmente Patogênica

confirma risco Prevenção e vigilânciaRastreamento genético dos

familiares

Benigna/ Provavelmente Benigna / VUS

Sem informação de riscoManejo definido pela

histórico familiarNão rastrear nos familiares

Resultados

Riscos

Risco Residual• Assintomático com variante familiar positiva

• Impacto no risco depende da penetrância do gene

Variante de Significado Incerto

• Não são acionáveis

• Não modificam conduta

• Não devem ser rastreadas em familiares

• Aguardar reclassificação

Tópicos• Pacientes a serem investigados

• Para quem pedir?

• Aspectos técnicos da investigação molecular • O que pedir? O que saber sobre os exames?

• Aspectos práticos da investigação molecular • Como pedir?

• Resultados• O que esperar?

Obrigada!

fernanda.alima@einstein.br