Nanotecnologia: Inovação Tecnológica Aplicada à Liberação

Controlada de Farmácos

5º Riopharma:Humanização e Respeito à Vida

Eduardo Caio Torres dos SantosLaboratório de Bioquímica de Tripanosomatídeos

Instituto Oswaldo Cruz - FIOCRUZ

Nanotecnologia segundo a FDA

• Pesquisa e desenvolvimento tecnológico em nível atômico, molecular ou macromolecular, em escala de comprimento de aproximadamente 1 a 100 nanômetros.

• Criação e uso de estruturas ou sistemas que possuam propriedades inovadores devido ao seu tamanho nanométrico

• Capacidade de controlar ou manipular o produto em escala atômica

Nanofármacos

• Vantagens do tamanho “nano”– Não entopem vasos, nem prejudicam a circulação– Podem ser endocitadas/fagocitadas pelas células-alvo– Podem atravessar algumas barreiras biológicas

• Direcionamento de fármacos (“Drug Delivery”)

– Dois principais objetivos:

• Ampliar a faixa terapêutica, direcionando o fármaco aos alvos e evitando sua ação em locais onde seria tóxico;

• Desenvolvimento de sistemas carreadores para novos tipos de fármacos, como peptídeos, anticorpos, citocinas, siRNA, DNA, etc

dose 1

Faixa terapêutica

Faixa tóxica

Faixa sub-terapêutica

1 2 3 4

dias

[Fár

mac

o]

san

gu

e

dose 2

dose 3

dose 4

NANOTECNOLOGIA x LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS

dose única

Nanofármacos x Tumores

• Tumores - ↑ vascularização e permeablidade vascular, ↓ drenagem linfática

• Acúmulo das partículas - ↑ da captação

ENDOTÉLIO VASCULAR TUMORAL

ENDOTÉLIO VASCULAR SADIO

1 dia após

1 dia após

EXTRAVASAMENTO DE LIPOSSOMAS-PEG CONTENDO DOXORUBICINA : TECIDO NORMAL x TUMORAL

lipossomas não extravasam (endotélio sadio)

lipossomas extravasam para o tumor (endotélio permeável)

NANOPARTÍCULAS COMO SISTEMAS DE “DRUG DELIVERY” “INTELIGENTES”

• Biocompatibilidade e biodegradabilidade – Necessárias, mas não é o suficiente– Degradação passiva (lenta e progressiva) não atende a certas

aplicações

• Estáveis na circulação– Capazes de escapar do sistema fagocítico mononuclear

• Capazes de atravessar barreiras extra- e intracelulares• Liberação rápida do fármaco quando atingir o alvo

FUNCIONALIZAÇÃO Sistemas Inteligentes

• Proteção contra fagocitose - PEG

• Sensores moleculares:– Estímulos físicos

• Calor, luz, ultra-som, campo magnético

– Estímulos químicos• pH, potencial redox, presença de enzimas ou íons,

etc.

Exemplos de sensores e estímulos– Clivam em pH ácido – ortoésteres, acetais, acil e piridil-

hidrazonas, iminas, etc

– Magnetossomos – direcionamento por campo magnético

– Pulsos elétricos e ultra-som – aumentam a permeabilidade da membrana celular temporariamente

– Âncoras proteicas – hidrólise lisossomal

– Pontes dissulfeto – sensível ao ambiente redutor intracelular

DIRECIONADOR

Fármaco 1 Fármaco 2

LigantesEx: anticorpos

ferro coloidal

•menor toxidez•maior eficácia

CAMPO MAGNÉTICO

1. LIPOSSOMOS

2. NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

3. CICLODEXTRINAS

4. DENDRÍMEROS

PRINCIPAIS TIPOS DE NANOPARTÍCULAS

LIPOSSOMAS

50 nm

vantagem: totalmente biocompatível desvantagem: fosfatidilcolina é cara

bicamada lipídica

droga hidrossolúvelno interior aquoso

droga lipossolúvelna bicamada

Anticorpos

Camada protetora de polietilenoglicol(PEG)

bicamada lipídica

droga hidrossolúvelno interior aquoso

droga lipossolúvelna bicamada

Anticorpos

Camada protetora de polietilenoglicol(PEG)

fármaco hidrossolúvelno interior aquoso

fármaco lipossolúvelna bicamada

Anticorpos

Camada protetora de polietilenoglicol(PEG)

DOXIL• Doxorrubicina lipossomal peguilada

– Protege o fármaco da depuração pelo sistema fagocítico mononuclear, aumentando seu t1/2

– Aumenta a captação do fármaco pelo tumor– Indicação – Recidiva de câncer de ovário

- Polímeros biodegradáveis

- Mesmo tamanho que lipossomas, porém mais estáveis

NANOPARTICULAS POLIMÉRICAS

NanoesferasNanocápsulas

Matriz poliméricaParede polimérica com líquido no interior

(usualmente veículos oleosospara fármacos lipossolúveis)

ABRAXANE• Taxol em nanopartículas de albumina -

Administração sem veículo oleoso que provoca reações alérgicas

• Dispensa a administração de corticóides e anti-histamínicos.

• Tempo de administração reduzido de 3 h para 30 min.

• Aplicação – Câncer de mama

RAPAMUNE• Nanocristais de rapamicina – solubilidade

aumentada pelo tamanho das partículas.

• Indicação – Imunossupressor (transplantados)

CICLODEXTRINAS

Hydrophobic drug

= SOLUBLE COMPLEX1 nm

interiorhidrofóbico

alta solubilidade em H2O

DENDRÍMEROS(polímeros globulares ramificados)

PAMAM: POLY (AMIDOAMINE)

VIVAGEL• Dendrímero – Gel vaginal para prevenção

de DSTs, incluindo HIV e Herpes

• Em teste clínico de fase I

Humanização e Respeito à Vida

América Central

Calcutá, Índia

Belfort Roxo, RJ

Miséria é miséria em qualquer canto. Riquezas são diferentes (Titãs, 1989)

•São responsáveis por menos de 11% dos gastos mundiais em saúde…•Entretanto, representam 93% da carga global de doença (Bermudez, 2006)

•Os países menos desenvolvidos concentram 84% da população mundial…

Mercado Farmacêutico Mundial (mais de US$ 400 Bilhões em 2002)

Doenças Negligenciadas

Doenças Extremamente Negligenciadas

Doenças Globais

3 tipos de doenças (MSF/DNDi)

LeishmanioseLeishmaniose• 1,5 Milhão de casos/ano – 88 países em 4

Continentes

• Visceral – 90% em 5 países: Bangladesh, BrasilBrasil, India, Nepal e Sudão

• Mucocutânea – 90% em 3 países: Bolívia, Brasil e Peru

• Cutânea – 90% em 6 países: Afeganistão, Brasil, Irã, Peru, Arábia Saudita e Síria.

WHO Home page: http://www.who.int/emc/diseases/leish/leisgeo1.html

Leishmanioses

VANTAGENS DAS NANOFORMULAÇÕES NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE

Parasito intracelular

Natureza fagocítica de células infectadas

Tratamento• Antimoniais pentavalentes

• Anfotericina B

• Ambisome – Anfotericina B lipossomal

Doses de Ambisome recomendadas para leishmaniose visceral

60 Kg x 3mg = 180 mg/diax 5 dias = 900 mg900 mg = 18 vialsUS$ 620,00 x 18 =

US$ 11.160,00

Quando pacientes de países em desenvolvimento têm acesso a essa formulação?

Murray, 2005

AmBisome em ensaio clínico de fase III no Sudão

EUA – Turista com leishmaniose cutânea após visita a Israel

Murray, 2005

POTENCIALIZAÇÃO DA ATIVIDADE DA CHALCONA DMC IN VITRO POR ENCAPSULAMENTO EM NANOPARTÍCULAS DE PLA

OH

O OH

O

DMC

A B

Piper aduncum

Inflorescências

CH2Cl2

Micrografia mostrando a fusão de vacúolos contendo PLA com o vacúolo parasitóforo

0,5 µm

Atividade da DMC encapsulada em PLA no desenvolvimento das lesões

Lesão (mm)

Dias após o tratamento

Não tratadoNanoesferas vazias (PLA)DMC-PLAGlucantime

p < 0,05

Carga parasitária nas patas infectadas com L. amazonensis

Democratização do acesso

5 m

poli(lactato-co-glicolato) = PLGA

                       

133 dias em H20

Quitosana(biopolímero)

quitina

+sacarose

Alcalígenes s.p

Poliidroxialcanoato (biopolímero 100% nacional)

ac. láticoac. glicólico

U$ 5 / KgUS$ 3000 / Kg U$ 7 / Kg

Ficção científica ou futuro?

Viagem FantásticaIssac Asimov, 1966

OBRIGADO!!!

• Eduardo Caio <ects@ioc.fiocruz.br>