Meningoencefalites CrônicasMeningoencefalites Crônicasee

Neuro-AIDSNeuro-AIDS

Alexandre Prehn Zavascki, Alexandre Prehn Zavascki, MD, PhDMD, PhD

Serviço de Infectologia HSL-PUCRSServiço de Infectologia HSL-PUCRS

Programa de Educação Continuada do Serviço de Programa de Educação Continuada do Serviço de

Neurologia do HSL – PUC/RSNeurologia do HSL – PUC/RS

Meningites crônicasMeningites crônicas

IntroduçãoIntrodução

EtiologiasEtiologias

Aspectos geraisAspectos gerais

Etiologias mais freqüentes Etiologias mais freqüentes

Neuro-AIDSNeuro-AIDS

Meningites crônicasMeningites crônicas

ConceitoConceito

Sinais e sintomas persistentes ou Sinais e sintomas persistentes ou

progressivos de meningite associados à progressivos de meningite associados à

alterações de LCR por > 4 semanas alterações de LCR por > 4 semanas

< 4 semanas< 4 semanas

encefalitesencefalites

Meningites crônicasMeningites crônicas

Elevada morbi-mortalidadeElevada morbi-mortalidade

IncidênciaIncidência

etiologiaetiologia

10% do total de meningites10% do total de meningites

1/3 sem diagnóstico1/3 sem diagnóstico

Hildebrand et al. J Neurol 2003.

EtiologiaEtiologia

Condição imunológica do pacienteCondição imunológica do paciente

imunocompetenteimunocompetente

imunodeprimidoimunodeprimido

AIDSAIDS

transplantetransplante

neoplasianeoplasia

Abordagem diagnósticaAbordagem diagnóstica

HistóriaHistória

Exame físicoExame físico

LCRLCR

NeuroimagemNeuroimagem

Exames complementaresExames complementares

Sinais e SintomasSinais e Sintomas febrefebre

cefaléiacefaléia

letargialetargia

confusãoconfusão

alterações do comportamentoalterações do comportamento

náuseas / vômitosnáuseas / vômitos

rigidez de nucarigidez de nuca

sinais focaissinais focais

HistóriaHistória

ExposiçõesExposições TBCTBC

cavernas / pássaros / galináceoscavernas / pássaros / galináceos

trabalho ruraltrabalho rural

UDI – AidsUDI – Aids

carrapatoscarrapatos

carne suína mal-cozida; leite não-pasteurizadocarne suína mal-cozida; leite não-pasteurizado

HistóriaHistória

Sintomas constitucionaisSintomas constitucionais

Sintomas em outros sistemasSintomas em outros sistemas

PulmãoPulmão

Pele e mucosasPele e mucosas

Exame físicoExame físico Exame neurológico inespecíficoExame neurológico inespecífico

Pele / mucosasPele / mucosas

valorizar qualquer lesão novavalorizar qualquer lesão nova

pápulas, úlceras, nódulos subcutâneospápulas, úlceras, nódulos subcutâneos

Exame oftalmológicoExame oftalmológico

hepato-esplenomegaliahepato-esplenomegalia

linfadenopatias linfadenopatias

LíquorLíquor

CitológicoCitológico

pleocitosepleocitose

< 500 céls/< 500 céls/ll

linfócitos / neutrófilos / eosinófiloslinfócitos / neutrófilos / eosinófilos

glicorraquia glicorraquia

proteinorraquiaproteinorraquia

lactato / ADAlactato / ADA

LíquorLíquor

Culturas e exame diretoCulturas e exame direto

bacteriológicobacteriológico

micobactériamicobactéria

fungosfungos

SorologiasSorologias

adequadamenteadequadamente

PCRPCR

NeuroimagemNeuroimagem

RNMRNM

foco parameníngeofoco parameníngeo

lesões e suas característicaslesões e suas características

complicaçõescomplicações

Exames complementaresExames complementares

HMG completo, VSGHMG completo, VSG

BioquímicaBioquímica

UrinaUrina

Sorologias: anti-HIV (sempre)Sorologias: anti-HIV (sempre)

Reação de MantouxReação de Mantoux

Imagem (tórax / abdômen)Imagem (tórax / abdômen)

Etiologias mais freqüentesEtiologias mais freqüentes

TuberculoseTuberculose

CriptococoseCriptococose

ToxoplasmoseToxoplasmose

outrasoutras

populações especiaispopulações especiais

Lancet Neurol 2005.

Etiologia fEtiologia freqüentereqüente

Elevada morbi-mortalidadeElevada morbi-mortalidade

Disseminação hematogênica / reativaçãoDisseminação hematogênica / reativação

Clínico: difícil / TB extra-pulmonar (miliar)Clínico: difícil / TB extra-pulmonar (miliar)

50%: Rx tórax c/ sinais de TB ativa ou prévia50%: Rx tórax c/ sinais de TB ativa ou prévia

MantouxMantoux

Exame direto (sensibilidade até 80%!)Exame direto (sensibilidade até 80%!)

Cultura (sensibilidade 88%) – meio LJ x auto. Cultura (sensibilidade 88%) – meio LJ x auto.

volumevolume

DiagnósticoDiagnóstico

Thwaites et al. Lancet Neurol 2005.

PCRPCR

metanálisemetanálise

Sensibilidade = 56% (IC 95% 46 – 66)Sensibilidade = 56% (IC 95% 46 – 66)

Especificidade = 98% (IC 95% 97 – 99)Especificidade = 98% (IC 95% 97 – 99)

DiagnósticoDiagnóstico

Pai et al. Lancet Infect Dis 2003.

ADAADA

Sensibilidade e especificidade variáveisSensibilidade e especificidade variáveis

Aids: S=57% E=87%Aids: S=57% E=87%

Valor prognóstico?Valor prognóstico?

FP: CMV, m. criptocócica, linfomaFP: CMV, m. criptocócica, linfoma

DiagnósticoDiagnóstico

Corral et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004.

Jakka et al. Infection 2005.

Impregnação basalImpregnação basal

hidrocefaliahidrocefalia

tuberculomatuberculoma

áreas de infartoáreas de infarto

Diagnóstico diferencial: Diagnóstico diferencial:

m. criptocócica m. criptocócica

encefalite viral encefalite viral

sarcoidose sarcoidose

linfoma / metástaseslinfoma / metástases

ImagemImagem

Andronikou et al. Pediatr Radiol 2004.

Thwaites et al. Lancet Neurol 2005.

TratamentoTratamento

Racional: TB pulmonarRacional: TB pulmonar

RHZ: 2 meses + RH: 7 mesesRHZ: 2 meses + RH: 7 meses

6 meses?6 meses?

isoniazida/pirazinamida x rifampicina (10%)isoniazida/pirazinamida x rifampicina (10%)

4 drogas?4 drogas?

alternativas?alternativas?

Van Loenhout-Rooyackers et al. Int J Tub Lung Dis 2001.

Thwaites et al. Lancet Neurol 2005.

Corticoterapia adjuvanteCorticoterapia adjuvante

ControvérsiasControvérsias

Ensaio clínico randomizado: 545 pacientesEnsaio clínico randomizado: 545 pacientes

dexametasona < mortalidadedexametasona < mortalidade

RR 0,69 (IC 95% 0,52 – 0,92)RR 0,69 (IC 95% 0,52 – 0,92)

sem efeito em seqüelas gravessem efeito em seqüelas graves

HIV+ ?HIV+ ?

Thwaites et al. N Engl J Med 2004.

Thwaites et al. N Engl J Med 2004.

Zavascki et al. Infection 2006.

Meningite criptocócicaMeningite criptocócica

Meningite criptocócicaMeningite criptocócica Aids: 2a. infecção fúngica mais comumAids: 2a. infecção fúngica mais comum

TransplantadosTransplantados

ImunocompetentesImunocompetentes

Levedura encapsuladaLevedura encapsulada

Cryptococcus neoformansCryptococcus neoformans

var. grubiivar. grubii

var. neoformansvar. neoformans

var. gattivar. gatti

Franzot et al. J Clin Microbiol 1999.

Meningite criptocócicaMeningite criptocócica Alta morbi-mortalidadeAlta morbi-mortalidade

Inalação / reativaçãoInalação / reativação

Sinais / sintomas:Sinais / sintomas:

sintomas constitucionassintomas constitucionas

cefaléiacefaléia

letargia / alteração comportamentoletargia / alteração comportamento

rigidez de nuca (25 – 30%)rigidez de nuca (25 – 30%)

DiagnósticoDiagnóstico

LCRLCR

Tinta-da-ChinaTinta-da-China

látex (sangue / LCR)látex (sangue / LCR)

HMC (HIV: 75% +)HMC (HIV: 75% +)

CulturaCultura

Benson et al. Clin Infect Dis 2005.

TratamentoTratamento

Nível de evidência = ANível de evidência = A

Anfotericina B + 5-flucitosina: 2 semanas seguido de Anfotericina B + 5-flucitosina: 2 semanas seguido de

fluconazol 400mg/dia por 8 semanasfluconazol 400mg/dia por 8 semanas

variaçõesvariações

Formulações lipídicas da anfotericina BFormulações lipídicas da anfotericina B

voriconazolvoriconazolBenson et al. Clin Infect Dis 2005.

Saag et al. Clin Infect Dis 2000.

Leenders et al. AIDS 1997.

Brower et al. Lancet 2004.

HICHIC

Punção lombar de alívio (A)Punção lombar de alívio (A)

DVP:DVP:

PL diárias não-toleradas ou inefetivas (B) PL diárias não-toleradas ou inefetivas (B)

acetazoldamida: proscrita (D)acetazoldamida: proscrita (D)

corticóide (?): evitarcorticóide (?): evitar

Benson et al. Clin Infect Dis 2005.

Newton et al. Clin Infect Dis 2002.

Graybill et al. Clin Infect Dis 2000.

SeguimentoSeguimento

Evolução clínica Evolução clínica

Punção lombarPunção lombar

Látex soro / LCRLátex soro / LCR

Prevenção secundáriaPrevenção secundária

Benson et al. Clin Infect Dis 2005.

Powderly et al. Clin Infect Dis 1994.

Aberg et al. HIV Clin Trials 2000.

Toxoplasmose cerebralToxoplasmose cerebral

Montoya et al. Lancet 2004.

Sinais e SintomasSinais e Sintomas cefaléia (49 – 55%)cefaléia (49 – 55%)

confusão / alt. comportamento (15 -52%)confusão / alt. comportamento (15 -52%)

hemiparesia (39-49%)hemiparesia (39-49%)

febre (41-47%)febre (41-47%)

convulsões (24-29%)convulsões (24-29%)

encefalite difusa (10%)encefalite difusa (10%)

comacoma Benson et al. Clin Infect Dis 2005.

Skiest. Clin Infect Dis 2002.

Diagnóstico: NeuroimagemDiagnóstico: Neuroimagem

lesões múltiplas / única (27-43%)lesões múltiplas / única (27-43%)

impregnação anelar / gânglios da baseimpregnação anelar / gânglios da base

Skiest. Clin Infect Dis 2002.

Diagnóstico: alternativasDiagnóstico: alternativas

PCR no LCRPCR no LCR

Especificidade= 96-100% / Sensibilidade= 50%Especificidade= 96-100% / Sensibilidade= 50%

SorologiaSorologia

Produção intratecal de anticorposProdução intratecal de anticorpos

Skiest. Clin Infect Dis 2002.

PCR no LCRPCR no LCR

S=100%S=100%

E=94,4%E=94,4%

PCR no PCR no sanguesangue

S=80%S=80%

E=98%E=98%

título AC LCR x IgG total soro /título AC LCR x IgG total soro /

IgG total LCR x título AC soro IgG total LCR x título AC soro Índices > 1 = síntese no SNCÍndices > 1 = síntese no SNC

S= 42,8%S= 42,8%

E= 70,8%E= 70,8%

Borges et al. Rev Soc Bras Med Trop 2004.

TratamentoTratamento

Sulfadiazina + pirazinamida + ác. Folínico (A)Sulfadiazina + pirazinamida + ác. Folínico (A)

clindamicina + pirazinamida + ác. Folínico (A)clindamicina + pirazinamida + ác. Folínico (A)

SMX-TMP (B)SMX-TMP (B)

sem alternativa parenteral sem alternativa parenteral

Torre et al. Antimicrob Agents Chemother 1998.

Benson et al. Clin Infect Dis 2005.

Tratamento e seguimentoTratamento e seguimento

Resposta favorável = 70-85%Resposta favorável = 70-85%

86% = melhora clínica em 7 dias86% = melhora clínica em 7 dias

95% = melhora radiológica em 14 dias95% = melhora radiológica em 14 dias

> 14 dias sem resposta: diagnóstico alternativo> 14 dias sem resposta: diagnóstico alternativo

Benson et al. Clin Infect Dis 2005.

Skiest. Clin Infect Dis 2002.

Outras etiologias: Outras etiologias:

pacientes imunocompetentespacientes imunocompetentes

ParacoccidioidomicoseParacoccidioidomicose NeurocisticercoseNeurocisticercose LuesLues BruceloseBrucelose ToxocarioseToxocariose ListerioseListeriose

Doença de LymeDoença de Lyme

Yoshinari et al. Doença de Lyme. Relato de um caso observado no Brasil. Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo 1993.

Yoshinari et al. Perfil da borreliose de Lyme no Brasil. Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo 1997.

Outras etiologias: AIDSOutras etiologias: AIDS

ChagasChagas HistoplasmoseHistoplasmose ListerioseListeriose CMVCMV HSVHSV HZV HZV

TransplantadosTransplantados

Lesão focalLesão focal AspergiloseAspergilose NocardioseNocardiose ToxoplasmoseToxoplasmose

MeningiteMeningite CriptococoseCriptococose ListerioseListeriose TuberculoseTuberculose

McArthur et al. Lancet Neurol 2005.

39 – 70% (pós-HAART?)39 – 70% (pós-HAART?)

HIVHIV Infecção primáriaInfecção primária

Estágios avançadosEstágios avançados

Infecções oportunistasInfecções oportunistas

Toxicidade de drogasToxicidade de drogas

Manifestações neurológicas Manifestações neurológicas relacionadas ao HIVrelacionadas ao HIV

Kramer-Hammerle et al. Virus Res 2006.

HIV e HIV e SNCSNC

MicrógliaMicróglia

neurônios / astrócitos / oligodendrócitosneurônios / astrócitos / oligodendrócitos

LCRLCR linfócitoslinfócitos

proteínasproteínas

imunoglobulinasimunoglobulinas

bandas oligoclonaisbandas oligoclonais

HIV e SNCHIV e SNC

meningitemeningite

meningoencefalitemeningoencefalite

Sínd. Guillain-BarréSínd. Guillain-Barré

neuropatia atáxicaneuropatia atáxica

rabdomiólise agudarabdomiólise aguda

mielopatia agudamielopatia aguda

doença semelhante à esclerose múltipladoença semelhante à esclerose múltipla

neurite braquial agudaneurite braquial aguda

paralisia de Bellparalisia de Bell

radiculomielite agudaradiculomielite aguda

Síndrome retroviral agudaSíndrome retroviral aguda

cefaléiacefaléia

distúrbios psiquiátricosdistúrbios psiquiátricos depressãodepressão

ansiedadeansiedade

síndromes dolorosassíndromes dolorosas

Fase assintomáticaFase assintomática

Neuropatia periféricaNeuropatia periférica sensorial, distal, MsIssensorial, distal, MsIs

disestesia, dor, diminuição da sensibilidadedisestesia, dor, diminuição da sensibilidade

progressiva / mesesprogressiva / meses

piora à noitepiora à noite

infiltrado mononuclear (macrófagos)infiltrado mononuclear (macrófagos)

efeito tóxico de proteínas virais e citocinas efeito tóxico de proteínas virais e citocinas

Fase avançada / AIDSFase avançada / AIDS

Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial drogas drogas

início abruptoinício abrupto

melhora com suspensão (2-3 semanas)melhora com suspensão (2-3 semanas)

TratamentoTratamento ARVARV

manejo de dor neuropáticamanejo de dor neuropática

Fase avançada / AIDSFase avançada / AIDS

Mielopatia vacuolarMielopatia vacuolar paraparesia espástica, não-dolorosaparaparesia espástica, não-dolorosa

vacúolos tratos ascen./descendentes; torácicavacúolos tratos ascen./descendentes; torácica

50% autópsia / sintomática 5-10% 50% autópsia / sintomática 5-10%

associação com demênciaassociação com demência

RNM: normal / hiperintensidadesRNM: normal / hiperintensidades

metionina / imunoglobulina (trial) / tto metionina / imunoglobulina (trial) / tto

espasticidade e bexiga neurogênicaespasticidade e bexiga neurogênica

Fase avançada / AIDSFase avançada / AIDS

Desordem cognitivo-motora maiorDesordem cognitivo-motora maior

Desordem cognitivo-motora menorDesordem cognitivo-motora menor

Fase avançada / AIDSFase avançada / AIDS

Demência associada ao HIVDemência associada ao HIV Encefalopatia do HIVEncefalopatia do HIV

Fatores de risco: CV inicial alta, baixo CD4, idade, Fatores de risco: CV inicial alta, baixo CD4, idade,

baixo índice massa corporal, sexo fem., UDI.baixo índice massa corporal, sexo fem., UDI.

Disfunções cognitivo-comportamentais e motorasDisfunções cognitivo-comportamentais e motoras

mesesmeses

LCRLCR

DCM MaiorDCM Maior

ATROFIA CORTICAL/SUBCORTICALATROFIA CORTICAL/SUBCORTICAL

ALTERAÇÕES DE SUBSTÂNCIA BRANCA PROFUNDAALTERAÇÕES DE SUBSTÂNCIA BRANCA PROFUNDA

Proteínas virais, citocinas pró-inflamatórias, apoptose astrócitosProteínas virais, citocinas pró-inflamatórias, apoptose astrócitos

McArthur et al. Lancet Neurol 2005.

HAARTHAART

Meningoencefalites CrônicasMeningoencefalites Crônicasee

Neuro-AIDSNeuro-AIDS

Alexandre Prehn Zavascki, Alexandre Prehn Zavascki, MD, PhDMD, PhD

Serviço de Infectologia HSL-PUCRSServiço de Infectologia HSL-PUCRS

Programa de Educação Continuada do Serviço de Programa de Educação Continuada do Serviço de

Neurologia do HSL – PUC/RSNeurologia do HSL – PUC/RS