Mecanismos de Ação dos An�bacterianos e Mecanismos de Resistência

Microbiologia I

Profa Cris�na

1‐ An�microbianos

• São substâncias químicas específicas, derivados de organismos vivos ou produzidos por eles, bem como seus análogos estruturais ob�dos por síntese, capazes de inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em pequenas concentrações.

(Korolkovas)

2‐ Classificação

• Quanto a origem:– NATURAIS

• Penicillium – Penicilinas

• Streptomyces – Estreptomicinas

• Cephalosporium – Cefalosporina

– SEMI‐SINTÉTICOS• Penicilinas e Cefalosporinas semi‐sinté�cas

– SINTÉTICOS• Cloranfenicol

• Quanto ao espectro de ação

2‐ Classificação

3‐ Propriedades

• Toxicidade sele�va é uma das caracterís�cas

dos an�microbianos

• Os an�bió�cos com aplicações terapêu�cas devem ter toxicidade sele�va. Devem ser tóxicos para o agente causador da doença – mas não para o ser humano ou animal – por atuarem em etapas do metabolismo do microrganismo e não do indivíduo infectado.

4‐ Alguns grupos de an�microbianos

4.1‐Grupo dos ß‐lactâmicos

• Conceito e classificação

Possuem em comum no seu núcleo estrutural o anel ß‐lactâmico, o qual confere a�vidade bactericida.

Conforme a caracterís�ca da cadeia lateral definem‐se seu espectro de ação e suas propriedades farmacológicas.

ß‐lactâmicos

Pertencem a este

grupo:

• penicilinas

• cefalosporinas

• carbapenens

• monobactans

• Penicilinas– Descobertas em 1928, por Fleming, permanecem até

hoje como uma excelente classe de an�microbianos. São divididas em:

– penicilinas naturais ou benzilpenicilinas;

– aminopenicilinas;

– penicilinas resistentes às penicilinases;

– penicilinas de amplo espectro, as quais foram desenvolvidas na tenta�va de evitar a aquisição de resistência das bactérias.

Exemplo

Cultura de Alexander Fleming (foto original)

Fonte: B‐Lactam An�bio�cs. The background to their use as therapeu�c agents by Prof. M. H. Richmond.Department of Bacteriology ‐ University of Bristol, University Walk. Bristol, England.

• 4.2‐ Quinolonas

• As primeiras quinolonas foram u�lizadas no início dos anos 60, com a introdução do ácido nalidíxico na prá�ca clínica.

• No início dos anos 80, com o acréscimo de um átomo de flúor na posição 6 do anel quinolônico, surgiram as fluorquinolonas (principal representante: ciprofloxacina), com aumento do espectro, para os bacilos gram‐nega�vos e boa a�vidade contra alguns cocos gram‐posi�vos, porém, pouca ou nenhuma ação sobre Streptococcus spp.,Enterococus spp. e anaeróbios.

4.3‐ Aminoglicosídeos

• A estreptomicina foi o primeiro aminoglicosídeo ob�do a par�r do fungo Streptomyces griseus em 1944. As principais drogas u�lizadas atualmente em nosso meio, além da estreptomicina, são: gentamicina, tobramicina, amicacina, ne�lmicina, paramomicina e espec�nomicina.

4.4‐ Tetraciclinas

• An�microbianos primariamente bacteriostá�cos, quando em concentrações terapêu�cas.

• Apresentam amplo espectro de ação, incluindo bactérias gram‐posi�vas, gram‐nega�vas aeróbias e anaeróbias, espiroquetas, riquétsias, micoplasma, clamídias e alguns protozoários.

5‐ Mecanismos de ação de an�bió�cos sobre bactérias

5‐ Mecanismos de ação de an�bió�cos sobre bactérias

A‐

Inibição da duplicação do cromossomo bacteriano (o impede a reprodução do microrganismo) ou da transcrição do DNA em RNA mensageiro (fonte de informação para a síntese protéica). Ex.: quinolonas (norfloxacino, ciprofloxacino).

• B

• Há an�bió�cos que imitam substâncias usadas pela célula bacteriana (metabólitos) e se ligam a enzimas, inibindo‐as.

• Ex.: trimetoprina e sulfas (inibem a produção de ácido fólico, essencial ao crescimento bacteriano; o ser humano não produz ácido fólico, o obtém da alimentação).

• C

• Há an�bió�cos que modificam a permeabilidade da membrana plasmá�ca da bactéria, fazendo com que metabólitos importantes sejam perdidos através dela. Ex.: polimixina B, daptomicina.

• D

• Há an�bió�cos que atuam inibindo a síntese de proteínas bacterianas. Como existe uma diferença estrutural entre os ribossomos de bactérias e os de humanos/animais, esses medicamentos não afetam a produção protéica humana/animal. Ex.: cloranfenicol, eritromicina, azitromicina, neomicina, tetraciclinas, gentamicina.

• E

• Há an�bió�cos que impedem a formação completa do pep�doglicano.

• A parede celular é uma estrutura rela�vamente rígida, formada pela substância pep�doglicano, que envolve a membrana plasmá�ca de bactérias

• Isso acarreta a lise da célula bacteriana. Ex.: penicilina, amoxicilina, ampicilina, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina.

Resumindo

5.1‐Mecanismo de ação dos ß‐lactâmicos

Interferem com a síntese do pep�deoglicano (responsável pela integridade da parede bacteriana).

• Para que isto ocorra:

• 1. devem penetrar na bactéria através das porinas presentes na membrana externa da parede celular bacteriana;

2. não devem ser destruídos pelas ß‐lactamases produzidas pelas bactérias;

3. devem ligar‐se e inibir as proteínas ligadoras de penicilina (PLP) responsáveis pelo passo final da síntese da parede bacteriana.

• 2.2. Mecanismo de ação

• Inibem a a�vidade da DNA girase ou topoisomerase II, enzima essencial à sobrevivência bacteriana.

• Resultado:

• A DNA girase torna a molécula de DNA compacta e biologicamente a�va.

• Ao inibir essa enzima, a molécula de DNA passa a ocupar grande espaço no interior da bactéria e suas extremidades livres determinam síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas, determinando a morte das bactérias.

• Também inibem,in vitro, a topoisomerase IV, porém não é conhecido se este fato contribui para a ação an�bacteriana.

5.2‐Mecanismo de ação das Quinolonas

• Ligam‐se à fração 30S dos ribossomos inibindo a síntese protéica ou produzindo proteínas defeituosas.

• Para atuar, o aminoglicosídeo deve primeiramente ligar‐se à superScie da célula bacteriana e posteriormente deve ser transportado através da parede por um processo dependente de energia oxida�va.

5.3‐Mecanismo de ação dos

Aminoglicosídeos

• As tetraciclinas entram na célula por difusão, em um processo dependente de gasto de energia. Ligam‐se, de maneira reversível, à porção 30S do ribossoma, bloqueando a ligação do RNA transportador, impedindo a síntese protéica.

5.4‐Mecanismo de ação dos Tetraciclinas

• O cloranfenicol se liga à subunidade 50S do ribossomo, inibindo a síntese protéica da bactéria, tendo, assim, ação bacteriostá�ca. Porém, pode ser bactericida contra algumas espécies como S. pneumoniae, H.

influenzae e N. meningi�dis, através de mecanismo não bem elucidado.

5.5‐Mecanismo de ação do Cloranfenicol

6‐ Mecanismos de Resistência

6.1‐ Mecanismos de Resistência aos ß‐

lactâmicos

São descritas três formas principais :

• A. Produção de ß–lactamases: é o meio mais eficiente e comum das bactérias se tornarem resistentes aos an�microbianos ß–lactâmicos;

B. Modificações estruturais das proteínas ligadoras de penicilina (PLP) codificadas pelo gene mecA;

C. Diminuição da permeabilidade bacteriana ao an�microbiano através de mutações e modificações nas porinas, proteínas que permitem a entrada de nutrientes e outros elementos para o interior da célula.

Mecanismo de

• Alteração na enzima DNA girase, que passa a não sofrer ação do an�microbiano.

• Pode ocorrer por mutação cromossômica nos genes que são responsáveis pelas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV) ou por alteração da permeabilidade à droga pela membrana celular bacteriana (porinas).

• É possível a existência de um mecanismo que aumente a re�rada da droga do interior da célula (bomba de efluxo).

6.2‐ Mecanismos de Resistência a Quinolonas

• São:– alteração dos sí�os de ligação no ribossomo;

– alteração na permeabilidade;

– modificação enzimá�ca da droga.

• Os genes que conferem resistência podem estar associados a plasmídeos conjuga�vos e não conjuga�vos e em transposons, e parecem ser cons�tu�vos, não sendo induzidos pela presença do an�microbiano.

6.3‐ Mecanismos de Resistência a Aminoglicosídeos

• O principal mecanismo de resistência microbiana é por diminuição do acúmulo da droga no interior da célula.

• A resistência pode ser cromossômica ou, mais frequentemente, mediada por plasmídeos ou transposons.

6.4‐ Mecanismos de Resistência a Tetraciclinas

• A resistência pode ser adquirida através de plamídeos ou alterações de permeabilidade à droga.

• Mais frequentemente, a resistência é determinada pela produção de uma enzima, ace�ltransferase ou nitrorredutase, que ina�va o composto.

6.5‐ Mecanismos de Resistência ao Cloranfenicol

Como a resistência se espalha?

Fontes

• Trabulsi, L R., Alterthum, F. Microbiologia 4 ed.Atheneu, 2005

• Imagens:

• hUp://resistenciabacteriana.webnode.com.pt/news/resist%C3%AAncia%20bacteriana/

• hUp://www.slideshare.net/Love_Pharmacy/an�bi�cos‐mecanismo‐de‐ao

• hUp://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/m