MECANISMO DE METÁSTASES

Acadêmicos responsáveis:

Ana Cecília Lopes

Juliano José da Silva

CASCATA METASTÁTICA

CASCATA METASTÁTICA

1) Expansão Clonal,

crescimento,

diversificação e

angiogênese;

2) Subclone metastático;

3) Adesão e invasão da

membrana basal;

4) Passagem através da

matriz extracelular;

5) Intravasão;

6) Interação com células

linfóides do hospedeiro;

7) Êmbolo de célula

tumoral;

8) Adesão à membrana

basal;

9) Extravasão;

10) Depósito metastático;

11) Crescimento tumoral.

1) EXPANSÃO CLONAL, CRESCIMENTO,

DIVERSIFICAÇÃO E ANGIOGÊNESE;

1) EXPANSÃO CLONAL, CRESCIMENTO,

DIVERSIFICAÇÃO E ANGIOGÊNESE;

2) SUBCLONE METASTÁTICO;

3) ADESÃO E INVASÃO DA MEMBRANA BASAL;

4) PASSAGEM ATRAVÉS DA MATRIZ

EXTRACELULAR;

VIAS DE DISSEMINAÇÃO

Via Hematológica

Via Linfática

Via Cavitária

5) Intravasão;

6) Interação com células

linfóides do hospedeiro;

7) Êmbolo de célula

tumoral;

8) Adesão à membrana

basal;

9) Extravasão;

10) Depósito metastático;

11) Crescimento tumoral.

VÍDEO VIAS DE DISSEMINAÇÃO

VÍDEO VIAS DE DISSEMINAÇÃO

FORMAÇÃO DE METÁSTASES

Estudos em camundongos revelam que, apesar

de milhões de células serem liberadas na

circulação a cada dia, a partir de um tumor

primário, só umas poucas metástases são

produzidas.

Função imunológica;

Aporte de nutrientes;

Mutações deletérias.

CARACTERÍSTICAS DA CÉLULA TUMORAL

Auto-suficiência nos sinais de crescimento;

Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento;

Evasão da apoptose;

Defeitos no reparo do DNA;

Potencial infinito de replicação;

Angiogênese mantida;

Capacidade de invadir e metastatizar;

NATURE REVIEWS – JUNHO DE 2004

NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO

TUMORAL

Nos modelos tradicionais as células

metastáticas são raras e surgem tardiamente.

Estudos demonstram que a maioria das células

tumorais apresentam fenótipo metastático.

Avanços no desenvolvimento de

imunocitoquímica e estudos moleculares

possibilitaram a detecção de células tumorais

disseminadas(Isoladas).

NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO

TUMORAL

Para alguns tipos de tumores a correlação

entre metástases linfonodais e metástases a

distância é forte. Ex: Ca de Cabeça e pescoço.

Ca de pescoço – 3 Linfonodos comprometidos

– Risco de metástase a distância 50%

Ca de pescoço – Sem linfonodos

comprometidos – Risco de metastase a

distância 7%.

NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO

TUMORAL

No Ca de Mama – livre de linfonodos

comprometidos – 20 a 30 % de chance de

metastase a distância.

As células do Ca de mama podem pular os

linfonodos e se disseminar diretamente através

do sangue para órgãos distantes.

NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO

TUMORAL

Estudos indicam que todas ou a maioria das células tumorais tem capacidade metastatica, contrapondo o postulado da subpopulação.

As vias de disseminação Linfáticas, estimuladas por alteração do RAS e HIF-1α, parecem não estar envolvidas na disseminação hematogênica.

Expressão genética diferente para vias diferentes.

AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO

Os avanços tecnológicos permitiram identificar

micrometastasis(células tumorais

disseminadas), em linfonodos, no sangue em

orgãos, como a medula osséa(MO).

Imunocitoquimica com anticorpos

monoclonais, estudos de biologia

molecular(PCR).

AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO

Isolamento de células mononucleadas + uso de anticorpo monoclonal

AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO

CÉLULAS TUMORAIS DISSEMINADAS

Estão presentes em 20 a 40% na MO de

pacientes com Carcinoma de vários locais de

tumores primários com N0 e M0.

O significado clínico dessas células não esta

claro.

Também são encontrados no sangue periférico

mais apresentam ciclo vital curto nesse sítio.

CÉLULAS TUMORAIS DISSEMINADAS (DTCS)

As células tumorais circulantes que são

capazes de encontrar um caminho para a MO e

sobreviver parecem aumentar a sua

capacidade de gerar metástases a distância.

Alterações nessas células podem possibilitar

este processo.

uPar and ERB2 podem ser importantes para a

sobrevivência e o crescimento das células

tumorais disseminadas.

MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES

Estudos demonstram Heterogeneidade das DTCs M0, diminui em M1.

Possível que estas células se separaram num estágio muito inicial do tumor primário.

Corroboram a hipótese de que as DTCsevoluem independentemente do tumor primário.

Metástases oriundas das mesmas DTCs mas em orgão diferentes apresentam perfil de expressão genética diferente. Teste em ratos.

MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES

MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES

MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES

Esses perfis de expressão gênica são oriundos

de eventos secundários, após a metástase ou

ocorreram durante a disseminação? Difícil

determinar.

CONCLUSÃO

A disseminação Metastática pode seguir dois

modelos, que são complementares, mas

enfatizam rotas diferentes.

OBRIGADO!!!

BIBLIOGRAFIA

ROBBINS, Stanley. COTRAN, Ramzi. Patologia –

Bases patológicas das doenças. Elsevier, 7ª ed,

4ª Tiragem, 2005.

PANTEL, Klaus. BRAKENHOFF, Ruud H.

Dissecting the metastatic cascade. Nature

Reviews, junho de 2004.