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LA BIOLOGIA DE SISTEMASDr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
CLASE: Viernes 23 Agosto 2002, Auditorio M1, 13:30-16:00 A:CURSO ÉINGENIERIA BIOMEDICA,, DEPARTAMENTO DE INGENIERIA ELECTRICA PUC: IEE
3802, an o 2002 Ph.D. (Postgrado) EN CIENCIAS MEDICAS Y EN CIENCIAS BIOLO GICAS
(*)Fisiopatologıa e Ingenierıa Biome dica Interactuando en el contexto del ciclo: GenomioàComputacionàAnalisisà
Tecnologıa
(*)El Problema del Sensor de Glucosa - en el desarrollo del Pancreas Artificial
- Otros sensores
LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: INTRODUCCIO NDr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– BIOLOGIA DE SISTEMAS: INVESTIGACIO N BASADA EN HIPO TESIS– SEGU N HIROAKI KITANO. SYSTEMS BIOLOGY-A BRIEF OVERVIEW.
MODIFICADO DE : Science 1 March 2002; Vol 295: 1662-1664
LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA
Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– BIOLOGIA DE SISTEMAS» CONOCER GENES Y PROTEINAS: INSUFICIENTE» DIAGRAMAS-INTERCONEXIONES: INSUFICIENTE
– COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA
– CONOCER 4 PROPIEDADES BIOLO GICAS:» ESTRUCTURA (RED DE GENES Y BIOQUIMICA)» DINA MICA DEL SISTEMA (TIEMPO, AMBIENTE)» METODO DE CONTROL (MODULABLE)» METODO DE DISEN O (SIMULACIO N PREVIA)
Science 1 March 2002; Vol 295: 1662-1664
LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA
Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– EJEMPLO DE COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA - A NIVEL DE EMBRIO N (CENTENARES DE CELULAS):
» GENE GATAE» FORMACIO N DEL ENDO-
MESODERMO» SIMBOLOS PARA:
– REPRESOR (PLANCHA)– CIS-REGULADORES (à CODO)– FACTOR TRANSCRIPCIO N (à)– NUCLEARIZADOR (x)– PERTURBACIO N (o)– INTERACCIO N CITOPLASMA (O)
Science 1 March 2002; Vol 295: 1662-1664
LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA
Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– EJEMPLO DE COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA - A NIVEL DE SISTEMA (10^2 O RGANOS, 10^10 CELULAS):
» SISTEMA ENDOCRINO» SUBSISTEMA PA NCREAS-CELULA BETA
– SENSOR– PROPORCIONAL, DERIVATIVO– EFECTORES CONSUMIDORES:
» INSULINO SENSIBLES (MUSCULO, GRASA)� RECEPTOR INSULINICO� PROTEINAS POST-RECEPTOR� TRANSPORTADOR GLUT-4
» INSULINO-INDEPENDIENTES� CEREBRO� RIN O N� OTROS TEJIDOS
– EFECTORES PRODUCTORES:� HIGADO (RETARDO: FILTRO LINEAL)
LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA: GLICEMIA
Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– F1(z)= produccion de insulina
– F2(z)= utilizacion de glucosa insulino-independiente
– F3(z)= transporte lineal de glucosa
– F4(y)= utilizacion de glucosa insulino-dependiente
– F5(h3)= produccion hepatica de glucosa
– H3= retardo (filtro lineal de 3 etapas)
– Y= INSULINA (mU)– Z= GLUCOSA (mg)
LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA: GLICEMIA y f1
Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
f1(z)= secrecion de insulina por el pancreas estimulada por glucosa
V3= volumen de distribucion de la glucosa. Aproximadamente 10 litros.
z= glucosa en el plasma y lıquido extracelular (mg, o bien mg/dL).
(modificado de © Pulsatile Insulin Secretion. In: J.Keener & J. Sneyd, Mathematical Phisiology ú 1998, Springer-Verlag, NY, USA. Pp. 593-607)
+
−
+
=6.6
300
1
31
209)(Vz
e
zf
LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA: GLICEMIA y f2
Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– Funcion f2(z)= utilizacion de glucosa [mg / minuto] independientemente de insulina (z, mg, o bien mg/dL)
– V3= volumen de distribucion de la glucosa. Aproximadamente 10 litros.
– Mientas mas alta la glicemia, mas se eleva f2(z), saturandose en 72 mg/minuto = 4.32 gramos / hora
−=
−
31442 172)( V
z
ezf
LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA: GLICEMIA y f3
Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– Funcion f3(z)= utilizacion de glucosa [mg/minuto]» dependiente de insulina (que transloco y dejo disponible el
transportador GLUT-4), » y dependiente tambie n de la glicemia (mg, o bien mg/dL)» Es una funcion lineal
– V3= volumen de distribucion de la glucosa (aproximadamente 10 Litros)
33
01.0)(V
zzf =
LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA: GLICEMIA y f4
Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– f4(y)= utilizacion de glucosa dependiente de insulina [adimensional]» Es adimensional, varıa entre 0 y 100» Es una funcion sigmoidea» F4 multiplica a f3 (ver ecuacion diferencial dz / dt mas adelante)
– y = Insulina en el lıquido intersticial (mUI, o bien mUI / ml)– V2= volumen intersticial (aproximadamente 11 Litros)– V1=volumen del plasma (aproximadamente 3 Litros)– E= Constante de intercambio entre V1 y V2 (0.2 Litros/minuto)– 1 / t2= constante de tiempo de degradacion de insulina [ 0.01 min^(-1) ]
4
1
90)(76.711log772.1
4
22
+
+
=
+
+−
tEVy
e
yf
LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA: GLICEMIA y f5
Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– f5(h3)= sıntesis hepatica de glucosa [mg/minuto, o bien mg/(dL*minuto)
– h3= resultado de un filtro lineal de tres etapas [ mUI ]– t3= retardo de cambio en produccion hepatica de glucosa
(aproximadamente 12 minutos)– x= concentracion de insulina en V1 (plasma) [mUI / ml]– V1= volumen plasmatico (aproximadamente 3 Litros)
−
+
=5.729.0
35
1
3
1
180)(Vh
e
hf
)(
)(
)(
323
3
212
3
11
3
hhdt
dht
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hxdtdht
−=
−=
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LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA:
GLICEMIA y GRAFICOS DE LAS FUNCIONESDr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– f1 , secrecion de insulina estimulada por infusion continua de glucosa, es sigmoidea
– f2 , utulizacion independiente, se satura a los 72 mg/min.
– f3, transporte por GLUT4, es lineal, no saturable
– f4 , que multiplica a f3, aumenta con la insulina, limitada poir numero de receptores
– Cuando h3 [mUI], con su retardo, supera 100 mUI, la sıntesis hepatica f5, cesa.
LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA:
GLICEMIA E INSULINEMIA SIMULADASDr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– PARA METROS: I= 108 mg/min. (A), I=216 mg/min.(B); V1=3 Litros; V2=11Litros; V3=10 Litros; t1=6 min., t2=100 min.; t3= 12 min.; E= 0.2 Litros/min.
– OSCILACIONES de glicemia e insulinemia con perıodo de aproximadamente 120 minutos.
– RECUERDE: Esto es la simulacion de Infusion continua de glucosa
)()()()( 43235 yfzfzfIhfdtdz
−−+=
LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA:
VOLVIENDO AL TEMA: PA NCREAS ARTIFICIALDr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– DE ACUERDO: acabamos de aprender la modelacionà simulacion del comportamiento de la glicemia y la insulina en un caso de infusion continua (steady-state) de glucosa,
– PERO TAMBIEN: recordamos la clase anterior, donde vimos que un cambio brusco de glicemia (funcion escalon) produce una respuesta no proporcional de insulina.
– YA VEREMOS mas sobre la respuesta de insulina no proporcional
– SI QUEREMOS CONSTRUIR un pancreas artificial, en todo caso necesitamos un sensorde glucosa
APLICANDO BIOLOGIA DE SISTEMAS:PA NCREAS ARTIFICIAL: SENSORES
Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– PRINCIPIOS BA SICOS:» DESPLAZAMIENTO» RESISTIVOS» PUENTES» INDUCTIVOS» CAPACITIVOS» PIEZOELECTRICOS
– SENSORES DE TEMPERATURA» TERMISTORES» TERMOCUPLAS» RADIACION» FIBRA O PTICA
– ELECTRODOS DE BIOPOTENCIALES– SENSORES QUIMICOS:
» OXIGENO» GLUCOSA
APLICANDO BIOLOGIA DE SISTEMAS:PA NCREAS ARTIFICIAL:
TRATAMIENTO DE LA DIABETESDr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– 1922-1936: TRES INYECCIONES DE INSULINA SIN AUTOCONTROL
– 1936-1980: DOS INYECCIONES DE INSULINA LENTA SIN AUTOCONTROL
– 1980-1993: AUTOCONTROL
– 1993à2001: INSULINOTERAPIA INTENSIFICADA
APLICANDO BIOLOGIA DE SISTEMAS:PA NCREAS ARTIFICIAL:
TRATAMIENTO DE LA DIABETES: BU SQUEDADr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– TRANSPLANTE DE PA NCREAS
– PA NCREAS HIBRIDO ºBIO-ARTIFICIAL
– LIBERACIO N DE INSULINA CONTROLADA POR GLUCOSA: PELLET
– PELLETS DE INSULINA CON MEMBRANA SENSIBLE A GLUCOSA
– CELULA BETA ARTIFICIAL:» IMPLANTABLE» INTRAHOSPITALARIA
APLICANDO BIOLOGIA DE SISTEMAS:PA NCREAS ARTIFICIAL: SENSOR DE GLUCOSA
Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– REQUERIMIENTOS FDA:» Funcion de calibracion monotona» Selectividad (interferencia <10%)» Rango lineal >28 mMol/Litro» Accuracy: r > 0.98; Precision: VK < 4%» Sensibilidad: E =<0.3 mMol/Litro por division de
escala» Duracion : >= 1 an o sin cambios en calibracion ni
sensibilidad» Sin influencia del medio:
– pH: =<0.2% / 0.1 pH– Temperatura: 2-4% / �K
» Biocompatibilidad» Dimensiones mınimas» Transmision de informacion segura» Seguridad para el paciente
– EL SENSOR DE AGUJA SUBCUTA NEA: INVASIVO– EL SENSOR NO INVASIVO
APLICANDO BIOLOGIA DE SISTEMAS:PA NCREAS ARTIFICIAL: SENSOR DE GLUCOSA
INVASIVO DE AGUJA SUBCUTA NEA Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– ELECTRODO DE PLATINO
– ENZIMA GLUCOSA-OXIDASA
– DEPENDE DE OXIGENO– FACTOR
ESTOIQUIOMETRICO gamma = 0.5 (1/2 mol de O2 por Mol de glucosa)
– VARIABLE A MEDIR:» H2O2 (Lobel, 1981)» pH (Wingard, 1983)» e- (Lemke, 1990)
APLICANDO BIOLOGIA DE SISTEMAS:PA NCREAS ARTIFICIAL: SENSOR DE GLUCOSA
INVASIVO DE AGUJA SUBCUTA NEADr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– AGUJA EN GRASA SUBCUTA NEA
– pO2 SUBCUTA NEA: Crıtica– MEMBRANA
SEMIPERMEABLE: Dura 48 horas
– IRRIGACIO N SANGUıNEA SUBCUTA NEA: » Crıtica (0.6 Kg/ m3 * segundo)» Disminuye en el Schock
– CONDUCTIVIDAD TERMICA SUBCUTA NEA» Baja: (0.16 W / m * �K)
– RETARDO: 5 minutos (filtro lineal)
APLICANDO BIOLOGIA DE SISTEMAS:PA NCREAS ARTIFICIAL: SENSOR DE GLUCOSA
NO-INVASIVO CERCANO-A-INFRARROJO Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– LA MOLECULA DE GLUCOSA ES C6 H12 O6
– TODA MOLECULA ES FLEXIBLE
– EJEMPLO: EL CO2– LA MOLECULA DE CO2
TIENE 3 GRADOS DE LIBERTAD:» FLEXIO N» ESTIRAMIENTO SIMETRICO» ESTIRAMIENTO
ASIMETRICO– EN CADA GRADO DE
LIBERTAD, EL CO2 ABSORBE UNA LONGITUD DE ONDA
APLICANDO BIOLOGIA DE SISTEMAS:PA NCREAS ARTIFICIAL: SENSOR DE GLUCOSA
NO-INVASIVO CERCANO-A-INFRARROJODr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– EL VACIO NO TIENE ABSORBANCIA DE LUZ
– EL CO2 TIENE TRES PIQUES DE ABSORBANCIA
– LA GLUCOSA TIENE UNA ÉFIRMA, DE ABSORBANCIA DE LUZ CERCANA AL INFRARROJO
PA NCREAS ARTIFICIAL: SENSOR DE GLUCOSANO-INVASIVO CERCANO-A-INFRARROJO
Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– TEO RICAMENTE
– SENSOR NO INVASIVO– TRANSCUTA NEO
– LUZ CERCANA-AL-INFRARROJO
– ABSORBANCIA
– RECONOCIMIENTO DE LA ÉFIRMA,
– TIEMPO REAL
PA NCREAS ARTIFICIAL: SENSOR DE GLUCOSANO-INVASIVO CERCANO-A-INFRARROJO
Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– EL FLUJO ARTERIAL ES PULSA TIL: » Pletismografıa
– EL FLUJO ARTERIAL ES VARIABLE:» Musculo: 1-8 Kg /m3*s» Grasa: 0.6 Kg /m3*s» Dermis: 2.0 Kg /m3*s» Epidermis: 0.0 Kg /m3*s
– OTRAS MOLECULAS » Millones» C/u con su Éfirma, de
absorbancia
PA NCREAS ARTIFICIAL:
CONCLUSIONESDr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,
– PANCREAS ARTIFICIAL:» Uso hospitalario
– MODELACIO N Y SIMULACIO N:» Situacion steady-State:
– Retardo de sıntesis hepatica de glucosa (filtro lineal)
– Volumenes de distribucion
» Situacion de Cambio en escalon:
– Respuesta no proporcional de Insulina
– ANA LISIS DE SISTEMA» Sensor subcutaneo de
aguja– Retardo– Influencia de la
Perfusion